Эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 17.01.2006 стр. 132
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Максимов М.Л., Стародубцев А.К., Светый Л.И. Эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2006. №2. С. 132

Способность блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) расслаблять гладкую мускулатуру стенок артерий мышечного типа и артериол и таким образом уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) послужила основанием для широкого использования этих препаратов при артериальной гипертензии. Кроме того, БМКК обладают рядом эффектов, которые оказываются весьма полезными при артериальной гипертензии [1,7,8,26]:

• БМКК способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма сердца.
• БМКК – производные фенилалкиламина обладают нефропротекторным эффектом и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при артериальной гипертензии.
• БМКК не обладают отрицательными метаболическими эффектами. Кроме того, производные фенилалкиламина снижают атерогенность плазмы крови и улучшают толерантность к глюкозе. Это уменьшает воздействие этих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и тем самым снижается общий риск.
Доказана способность БМКК уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией, которая по современным представлениям является серьезным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Так, Islim и соавт. (2001) показали, что амлодипин через 20 недель терапии в дозе 5-10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки. При этом существенных изменений размеров полостей сердца, фракции выброса левого желудочка не отмечено [22].
По силе гипотензивного действия БМКК не отличаются от других основных групп антигипертензивных препаратов (диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, b-адреноблокаторы). Отличительная особенность гипотензивного эффекта БМКК – его дозозависимость: чем выше доза БМКК, тем сильнее гипотензивный эффект [1,7].
Блокаторы медленных кальциевых каналов при артериальной гипертензии – данные
доказательной медицины
Исследования последних лет показали, что длительно действующие дигидропиридиновые производные (амлодипин, лацидипин, фелодипин и нитрендипин) являются препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно изолированной систолической АГ. Антагонисты кальция показаны при сочетании АГ и стенокардии. Установлено, что у больных после перенесенного инфаркта миокарда без нарушения сократительной функции верапамил и дилтиазем могут оказывать благоприятное влияние на прогноз. Препараты этих же групп БМКК оказывают антиаритмическое действие у больных с предсердной тахикардией и мерцательной аритмией. Значительно расширяет возможности применения БМКК их нейтральное влияние на метаболические показатели (углеводный, липидный и другие виды обменов) [2,18,25].
Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости БМКК в течение двух десятилетий широко использовались при лечении артериальной гипертензии. Но в середине 90-х годов XX века появились сомнения в безопасности длительного применения БМКК. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS и GLANT было обнаружено, что при лечении дигидропиридиновыми БМКК сердечно-сосудистые осложнения развиваются у больных гипертонической болезнью чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [7,25].
Ретроспективные исследования типа «случай-контроль» также показали, что относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или смерти у больных гипертонической болезнью при лечении БМКК (и в особенности нифедипином) значительно выше, чем при лечении диуретиками или b-адреноблокаторами. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. Так, по расчетам Н. Jick и соавт., относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении короткодействующими нифедипинами несколько выше, чем при лечении b-адреноблокаторами. В то же время применение БМКК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании b-адреноблокаторов. M. Alderman и соавт. обнаружили, что лишь БМКК короткого действия достоверно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении b-адреноблокаторов (табл. 1).
Данные ретроспективных исследований о безопасности БМКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНS, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных БМКК длительного действия амлодипином, диуретиком, b-адреноблокатором и ингибитором АПФ (12,2% против 11,0%; 7,6% и 11,1% соответственно) [7].
В многоцентровом клиническом исследовании Systolic hypertension in Europe (1997) была продемонстрирована способность дигидропиридинового БМКК со средней продолжительностью антигипертензивного эффекта нитрендипина предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста (60 лет и старше) с изолированной систолической гипертензией (систолическое АД не менее 160 мм рт. ст.) при диастолическом АД ниже 95 мм рт. ст. [8].
Основные итоги крупномасштабных длительных клинических исследований Vacs (1993, 1996), STOP-2 (1999), NORDIL (2000) и INSIGHT (2000) являются доказательством полной безопасности различных представителей класса БМКК (дилтиазема и нифедипина в новых лекарственных формах) и, по меньшей мере, такой же эффективности прогноза больных АГ, как и при лечении диуретиками («золотой» стандарт) или b-адреноблокаторами при неизменно лучшей переносимости в плане метаболических нарушений [2,8].
В исследовании PREVENT (1999) отмечалось достоверное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в каротидных артериях у больных, получающих лечение амлодипином в течение 3 лет, по сравнению с группой плацебо [2]. По результатам данного исследования частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, внезапная смерть, реваскуляризация миокарда и др.) у больных АГ, которые дополнительно получали амлодипин, была в среднем на 31% ниже, чем в группе сравнения.
В двойном слепом исследовании PRESERVE (1999) показано, что лечение нифедипином SR сопровождается той же степенью регресса левожелудочковой гипертрофии, что и применение эналаприла. В исследованияx STONE (1996) и NORDIL (2000) продемонстрирована способность пролонгированной лекарственной формы нифедипина (в суточной дозе 10-60 мг) и дилтиазема предотвращать развитие инсульта [21].
Kloner и соавт. (1998) провели мета-анализ 198 исследований, в которых принимали участие больные артериальной гипертензией [1,15]. В клинических исследованиях с амлодипином, в которых участвовало 32920 больных, общая смертность и общее количество инфарктов миокарда оказались 3,0 и 3,3 на 1000 больных соответственно. В то же время при применении нифедипина GITS у больных артериальной гипертензией общая смертность и количество инфарктов миокарда были выше и составили 4,1 и 6,5 на 1000 пациентов соответственно. Результаты мета-анализа Kloner и соавт. (1998), по-видимому, могут свидетельствовать о том, что БМКК III поколения (амлодипин и др.) более эффективно предотращают сердечно-сосудистые осложнения, чем пролонгированные формы нифедипина и другие БМКК (верапамил, дилтиазем) [15]. Однако для подтверждения этого факта необходимо больше данных.
Среди БМКК привлекает особое внимание препарат III поколения – амлодипин (Нормодипин). Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими АК. [16,17]. Так, в исследовании Watts et al. [14] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. В исследовании АССТ [15] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат был более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы. В большом исследовании ALLHAT (2002), где среди 33357 больных (средний возраст 67 лет) было 35% лиц черной расы, 19% белой, 36% страдающих сахарным диабетом, в группах больных, где базовым препаратом был амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет после лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы. Впрочем, результаты этого исследования будут еще долго обсуждаться [9].
Блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.
Место блокаторов медленных кальциевых каналов при лечении артериальной гипертензии
По Международным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ВОЗ (1999) БМКК II и III поколения особенно показаны в качестве базисной антигипертензивной терапии в следующих ситуациях [23]:
• при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных – в тех случаях, когда диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают побочные реакции, рекомендуется применять дигидропиридиновые производные II поколения;
• после перенесенного инфаркта миокарда – в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, следует использовать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема;
• у больных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, можно использовать любые БМКК II и III поколения;
• у больных с диабетической нефропатией – в тех случаях, когда ингибиторы AПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные реакции, следует назначить БМКК.
Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по изучению артериальной гипертензии в «Национальных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии» определяют сходные рекомендации по назначению БМКК при артериальной гипертензии [18]:
• установленные показания – стенокардия, изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых (дигидропиридины II и III поколения);
• возможные показания – мигрень (фенилалкиламины), тахиаритмии (фенилалкиламины), сахарный диабет с протеинурией (фенилалкиламины).
БМКК длительного действия (БМКК II и III поколения) могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Если монотерапия не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендуется комбинировать БМКК с ингибиторами АПФ или b-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что b-адреноблокаторы можно комбинировать лишь с дигидропиридиновыми БМКК, тогда как комбинации b-адреноблокатора и верапамила, дилтиазема считаются небезопасными. Данные многоцентрового клинического исследования Syst-Eur свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации – БМКК + ингибитор АПФ + диуретик [8,18,24,19].
Итак, в настоящее время БМКК по-прежнему широко используются при лечении гипертонической болезни, однако лишь БМКК II и III поколения считаются вполне безопасными. БМКК продолжают уверенно удерживать одно из ведущих мест в арсенале врача-кардиолога и терапевта. Их перечень весьма широк, а фармакологические свойства делают лечение этими препаратами удобным для больных. Выбирая БМКК для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией [10]. Что касается короткодействующих БМКК и в особенности производных дигидропиридина (например, нифедипина), то они не рекомендуются для длительной терапии [1,3,18,19,20].
Артериальная гипертония
при метаболическом синдроме
В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности БМКК. В многочисленных многоцентровых исследованиях доказано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (STOP-2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS-EH, HOT, ALLHAT) на фоне терапии этими препаратами. Они обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих их применение у пациентов с метаболическим синдромом (МС):
• снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина;
• отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмены;
• вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);
• нефропротективное действие (доказано для недигидропиридиновых препаратов);
• коррекция эндотелиальной дисфункции: увеличение NO за счет антиоксидантных механизмов, улучшение показателей тромбоцитарно-сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза.
БМКК могут использоваться как препараты первого ряда в лечении АГ у пациентов с МС. Предпочтение необходимо отдавать препаратам длительного действия ввиду возможности короткодействующих антагонистов кальция в больших дозах увеличивать сердечно-сосудистые осложнения [4,7,11,21].
Лечение артериальной гипертензии
у пожилых
Особенности медикаментозного лечения пожилых больных АГ включают в себя следующие положения:
1) только постепенное снижение давления (на 25–30%) – резкая гипотония может усугубить мозговую и почечную недостаточность;
2) предотвращение ортостатических нарушений, контроль за лечением посредством измерения АД, в том числе и в положении стоя, ортостатическая гипотония (развивающаяся чаще после приема пищи) – нежелательное осложнение, следствием ее может быть резкая слабость, возможно падение с переломами костей;
3) низкая начальная доза антигипертензивных средств, осторожность при повышении доз;
4) контроль функции почек, электролитного, липидного, углеводного и пуринового обменов;
5) простая терапевтическая модель;
6) обязательное сочетание с немедикаментозными методами;
7) индивидуальный подбор с учетом полиморбидности.
Необходимость быстрого снижения АД существует лишь в тех случаях, когда наблюдается экстренное состояние при АГ: симптомы сердечной астмы, нестабильная стенокардия, гипертоническая энцефалопатия, ситуации, когда значительно повышенное давление несет риск развития тяжелых поражений органов-мишеней [2,6,13]. Рекомендуемые пожилым суточные дозы БМКК представлены в таблице 2.
Антигипертензивная эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. БМКК улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц антагонисты кальция снижают САД в большей степени, чем диастолическое АД (ДАД) [13,18].
Основные сердечно-сосудистые эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов трех основных групп обусловлены инактивацией потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в мембранах специализированных клеток синусового и АВ-узлов, кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток средней оболочки артерий и артериол. Поэтому все без исключения антагонисты кальция L-типа обладают в той или иной степени отрицательным хроно-, дроно- и инотропным действием, а также снижают системное и легочное АД [1,3,12,18].
Из дополнительных фармакологических свойств антагонистов кальция в последние годы особое внимание привлекают следующие:
1. Обратное развитие ГЛЖ при длительном назначении антагонистов кальция описано во многих клинических и экспериментальных исследованиях у больных с АГ.
2. Нефропротективное действие. В основе такого действия могут лежать несколько потенциально полезных эффектов, в разной мере присущих различным антагонистам кальция: а) снижение системного АД и почечного перфузионного давления у больных АГ; б) расширение почечных артерий и артериол; в) торможение пролиферации мезангиальных клеток; г) повышение скорости клубочковой фильтрации; д) умеренное натрийуретическое действие.
3. Антиатерогенное действие различных антагонистов кальция убедительно продемонстрировано в эспериментальных исследованиях. В клинических исследованиях отмечено благоприятное влияние на возникновение новых атеросклеротических поражений коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).
Общим свойством блокаторов медленных кальциевых каналов является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90–100%) и единственный путь элиминации из организма – метаболизм в печени. Амлодипин, как препарат третьего поколения дигидропиридиновых антагонистов кальция, в меньшей степени вызывает активацию симпатико-адреналовой системы [8,13].
Антагонисты кальция вызывают дилатацию не только периферических и коронарных, но и легочных артерий, что послужило основанием для их использования при лечении больных с различными формами легочной гипертензии. Препаратами выбора для длительной терапии первичной легочной гипертензии в настоящее время считаются дигидропиридиновые антагонисты кальция. Перспективным оказалось применение дигидропиридиновых антагонистов кальция при лечении вторичной легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких). Верапамил и дилтиазем, по-видимому, менее эффективны, чем нифедипин, в снижении давления в легочной артерии, однако они могут быть полезны у больных с наклонностью к тахикардии [6,9,13,18,19].
Способность антагонистов кальция расширять мозговые артерии послужила основанием для попыток их использования при лечении некоторых цереброваскулярных заболеваний.
Побочные эффекты
и противопоказания к назначению
При применении любых БМКК может отмечаться чрезмерное снижение АД с соответствующими клиническими проявлениями: головная боль, шум в ушах, обмороки (иногда в ортостазе). Факторами риска возникновения артериальной гипотензии являются пожилой возраст, большая доза препарата, сублингвальный прием препарата, высокая температура в помещении, прием препарата после физической нагрузки, комбинация с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.
Перечисленные ниже побочные эффекты встречаются при применении всех БМКК, но их частота низка:
• Со стороны ЦНС – депрессия, сонливость, бессонница, повышенная утомляемость, парестезии.
• Со стороны ЖКТ – запор (чаще при применении верапамила), диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.
• Аллергические реакции при повышенной чувствительности к препаратам.
• При длительном применении БМКК возможно развитие толерантности (привыкания).
• Показано, что резкое прекращение приема нифедипина может вызвать синдром отмены: значительное ухудшение состояния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Полагают, что в основе развития синдрома отмены нифедипина лежит активация контррегулирующих систем и гиперчувствительность гладкомышечных клеток коронарных сосудов к кальцию. Поэтому при возникновении необходимости отмены нифедипина следует постепенно уменьшать его дозу в течение 3-5 дней. Данных о наличии синдрома отмены у БМКК длительного действия нет.
Относительные и абсолютные противопоказания к назначению БМКК [1,20] приведены в таблице 3.
Заключение
Таким образом, в настоящее время, по данным выполненных в последние годы многоцентровых рандомизированных, плацебо–контролируемых исследований, имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности БМКК II и III поколения. Выбирая препарат для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией.   
Блокаторы медленных кальциевых каналов являются достаточно эффективными при лечении АГ, при ИБС и выраженном спастическом компоненте. Для длительной терапии больных ИБС и артериальной гипертензией целесообразнее использовать БМКК пролонгированного действия, например, амлодипин (Нормодипин), ретардные формы верапамила, дилтиазема и нифедипина. Амлодипин (Нормодипин), в частности, хорошо переносится, не вызывает рефлекторной тахикардии и может рекомендоваться для широкого применения в кардиологической практике.

Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2004
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. // Кардиология. – 2001. – №4. – С.87-93.
3. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. /В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев и др. 2-е изд. С дополн. – М.: ММА имени И.М. Сеченова, ЗАО «ИАА «Ремедиум», 2003. – 88 с.
4. Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Можно ли считать клинически доказанным антиатерогенное действие антагонистов кальция III поколения у больных гипертонией низкого риска. // Клиническая фармакология и терапия. – 2002.- №4.- С.11-18.
5. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Кардиология. – 1999. – № 9. – С.91-96.
6. Opie L. Drugs for the heart. Philadelphia. -1995.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М.: Медпрактика, 1996. – С.97-123, 59-272, 425-438.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М.: АОЗТ Информатик, 1999. – 176 с.
9. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии. РМЖ 2003;том 11, №9
10. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция. – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
11. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. и др. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии– М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
12. Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№9)
13. Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№12)
14. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7(1):25–30.
15. Kloner R.A.et al. Sex– and age–related antihypertensive effect of amlodipine. Am.J.Card.1996; 77:713–722.
16. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Клиническая фармакология амлодипина Изд. «Универсум Паблишинг», 1998, с.47.
17. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика, 2002, №2, с.27–33.
18. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации(второй пересмотр). ВНОК. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – М. 2004.
19. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005, С.8-17
20. Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств. Выпуск 2 / Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г.Чучалина- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005, С.28-29, 386-389
21. Драпкина О.М. Кальциевые блокаторы в профилактике инсульта. – М.: Consilium Medicum 2005; (№2) С.11-13
22. Islim IF et al. Amlodipine: Effective for treatment of Mild to Moderate Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Cardiology 2001; 96: 10-18.
23. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Пересыпко М.К. Новые подходы к классификации и лечению артериальной гипертензии (рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертензии, 1999). Consilium Medicum. – 2000 – № 3 – С. 95-99.
24. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – №10 (3). – С.59-63.
25. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция – принципы терапии в свете данных доказательных исследований. РМЖ 2003;том 11, №27
26. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension 2003; 21: 1011–1053.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak