string(5) "18961"

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) уже долгое время используются в терапевтической практике и широко известны практическим врачам. БМКК, имея хорошую переносимость, обладают весьма широким спектром фармакологических эффектов – антиангинальным (антиишемическим), антигипертензивным, антиаритмическим, антитромботическим, антиатерогенным и др. Со времени открытия у верапамила свойств антагонизма к ионам кальция (А. Fleckenstein, 1962) и до начала девяностых годов популярность БМКК постоянно росла, расширялись показания к их применению [3,16,18].
БМКК относятся к антиангинальным препаратам, одновременно уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающим доставку кислорода к миокарду (табл. 1) [4,5,6,7].
1. БМКК уменьшают потребность миокарда в кислороде, благодаря следующим механизмам (рис. 1):
• БМКК вызывают периферическую вазодилатацию артерий, что приводит к значительному уменьшению постнагрузки на миокард. Этот эффект характерен для всех БМКК.
• БМКК – производные фенилалкиламина и бензодиазепина («кардиоселективные» БМКК) снижают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), что, в свою очередь сокращает потребность миокарда в кислороде (рис. 1).
2. БМКК увеличивают доставку кислорода к миокарду благодаря следующим механизмам:
• БМКК – производные дигидропиридина («вазоселективные» БМКК) – обладают спазмолитическим действием на коронарные сосуды и таким образом увеличивают коронарный кровоток (рис. 2).
• БМКК – производные фенилалкиламина и бензодиазепина («кардиоселективные» БМКК) – также обладают дилатирующим действием на коронарные сосуды, однако выраженность этого эффекта меньше, чем для дигидропиридиновых БМКК (рис. 1).
При ИБС также благоприятными являются антиатеросклеротический, гиполипидемический, антиагрегантный эффекты БМКК.
Блокаторы медленных
кальциевых каналов при ИБС –
данные доказательной медицины
На протяжении двух последних десятилетий появились многочисленные данные о неблагоприятных эффектах БМКК – производных дигидропиридина I поколения (короткодействующие нифедипины) при длительном применении у больных с ИБС и артериальной гипертензией. Особенно привлекают внимание следующие исследования:
* Короткодействующий нифедипин вызывал ухудшение течения нестабильной стенокардии (HINT Res. Group, 1986), сердечной недостаточности [Elkayam U. и др., 1990].
* Короткодействующий нифедипин повышал риск возникновения инфаркта миокарда [Yusuf S. и др., 1991] и смертности у больных с инфарктом миокарда (SPRINT, 1988).
* Прием нифедипина сопровождался увеличением смертности больных в первые 2 недели после возникновения инфаркта миокарда [Muller J. E. и др., 1984].
* Мета–анализ 16 контролируемых клинических исследований выявил увеличение смертности у больных ИБС при приеме высоких доз нифедипина (более 60 мг в сутки), при этом коэффициент риска для дозы 20 мг в сутки составил 1,01 и для дозы 80 мг в сутки – 2,83 [Furberg C.D. и др., 1995].
Таким образом, последние данные мета–анализа контролируемых рандомизированных клинических исследований позволили сформулировать положения о применении короткодействующих нифедипинов у больных с ИБС. В частности, в Рекомендациях по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца сказано: «В настоящее время у больных ИБС рекомендуют избегать назначений короткодействующих дигидропиридинов (в частности, нифедипин), так как они потенциально способны повысить риск сердечно–сосудистых осложнений» [9,18].
Полагают, что основной причиной ухудшения прогноза у больных, длительно принимающих короткодействующие нифедипины, является, как указывалось выше, их способность рефлекторно активировать САС. Уже имеются данные нескольких больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (PRAISE, STONE, TIBBS, IMAGE, TIBET, CASIS, Vheft III), где применялись пролонгированные лекарственные формы нифедипина и дигидропиридины II и III поколения (амлодипин и др.) у больных ИБС, в которых не было отмечено увеличения смертности [2,10].
Высокая эффективность и безопасность амлодипина у больных ИБС доказана в многоцентровых контролируемых исследованиях. Целью исследования САРЕ являлось изучение влияния амлодипина на возникновение ишемии в течение суток у больных стабильной стенокардией. Это было плацебо–контролируемое исследование, в котором участвовало 315 пациентов. В результате амлодипин в отличие от плацебо достоверно снижал частоту возникновения депрессии ST, частоту приступов стенокардии. При этом переносимость амлодипина не отличалась от плацебо. В исследовании CASIS амлодипин увеличивал толерантность к физической нагрузке и время до появления признаков ишемии, в то время как атенолол не приводил к увеличению времени нагрузки. На основании данных больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований можно сделать вывод, что при ИБС допустимо использовать только дигидропиридины II и III поколения (пролонгированные лекарственные формы нифедипина или новые химические соединения) [9,17,18,19]. Для решения вопроса о безопасности применения производных фенилалкиламина и бензодиазепина I поколения необходимо больше данных.
Место блокаторов медленных кальциевых каналов в терапии ИБС
Международные Рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца четко определяют место БМКК в терапии больных со стабильной стенокардией (табл. 2):
* Лечение больных со стабильной стенокардией начинают с БМКК II и III поколения только в случае наличия противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов [9,18,19]. Это положение отнесено к лечебным вмешательствам I класса – полезность/эффективность вмешательства доказана или не вызывает сомнения у экспертов.
* БМКК II и III поколения добавляют к b–адреноблокаторам, если монотерапия b–адреноблокаторами не дает достаточного эффекта. Это положение также отнесено к лечебным вмешательствам I класса.
* Если b–адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции их заменяют БМКК II и III поколения. Это положение также отнесено к лечебным вмешательствам I класса.
* Назначение производных фенилалкиламина и бензодиазепина II поколения в качестве средств первого ряда больным со стабильной стенокардией является лечебным вмешательством IIа класса – полезность/эффективность вмешательства убедительно не доказаны или мнения экспертов неоднозначны, хотя больше данных в пользу полезности/эффективности.
При вазоспастической стенокардии (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала) для профилактики приступов стенокардии применяются БМКК производные дигидропиридина I, II, III поколений. Дигидропиридины в большей степени чем другие БМКК устраняют спазм коронарных артерий и поэтому являются препарами выбора при вазоспастической стенокардии. Данных о неблагоприятном действии короткодействующих нифедипинов на прогноз больных с вазоспастической стенокардии нет. Однако, скорее всего, в этой ситуации следует отдавать предпочтение дигидропиридинам II и III поколений (амлодипину и др.) [2,3,11,15]
При нестабильной стенокардии дигидропиридины не используется т.к. было показано, что применение этих препаратов у больных с нестабильной стенокардией ухудшают прогноз (увеличивается общая смертность, риск возникновения инфаркта миокарда). В отношении эффективности при нестабильной стенокардии «кардиоселективных» БМКК ситуация иная: верапамил и дилтиазем обладают выраженным антиангинальным эффектом при нестабильной стенокардии, при этом прогноз больных не ухудшается. «Кардиоселективные» БМКК могут быть рекомендованы при нестабильной стенокардии при наличии противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов [6,13,14].
При остром инфаркте миокарда назначение короткодействующих нифедипинов в остром периоде приводило к значительному ухудшению прогноза. Данных по эффективности и безопасности дигидропиридинов II и III поколения при остром инфаркте миокарда нет. В отличие от дигидропиридинов, применение верапамила и дилтиазема при инфаркте миокарда улучшает прогноз больных и поэтому эти препараты могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов [6,11,12].
Лекарственное взаимодействие
Существуют сложные взаимодействия между БМКК и другими ЛС, они могут вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие. (табл. 3).
Заключение
Представленные данные выполненных в последние годы многоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности применения БМКК свидетельствуют о том, что лекарственные препараты II–III поколения этой группы являются высокоэффективными и вместе с тем безопасными при длительном применении для лечения многих сердечно–сосудистых заболеваний. Выбирая препарат для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией.
Для длительной терапии больных ИБС и артериальной гипертензии целесообразно использовать длительно действующие БМКК (нифедипин с замедленным высвобождением (Кордипин ХЛ), амлодипин (Тенокс), фелодипин, ретардные формы верапамила и дилтиазема).

Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – М.: ГЭОТАР– Медиа, 2004.
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. // Кардиология. – 2001. – №4. – С.87–93.
3. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. /В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев и др. 2–е изд. С дополн. – М.: ММА имени И.М. Сеченова, ЗАО «ИАА «Ремедиум», 2003. – 88 с.
4. Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Можно ли считать клинически доказанным антатерогенное действие антагонистов кальция III поколения у больных гипертонией низкого риска. // Клиническая фармакология и терапия. – 2002.– №4.– С.11–18.
5. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. // Кардиология. – 1999. – № 9. – С.91–96.
6. Марцевич С.Ю. Лечение антагонистами кальция больных ишемической болезнью сердца. // Русский медицинский журнал. – 2000. – №2. – С.78–83.
7. Светый Л.И. Фармакокинетичекие и фармакодинамические особенности нового отечественного блокатора медленных кальциевых каналов форидона при монотерапии и комбинации с амиодароном: Автореф. дис. Е канд. мед. наук. – М., 1989. – 21 с.
8. Opie L. Drugs for the heart. Philadelphia. –1995.
9. Рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.). // Клиническая фармакология и фармакотерапия. – 1999. – №6. – С.719–27
10. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. – М.: Медпрактика, 1996. – С.97–123, 59–272, 425–438.
11. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М.: АОЗТ Информатик, 1999. – 176 с.
12. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. РМЖ 2003;11:511–513.
13. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция. – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
14. Д.М.Аронов, В.П.Лупанов. Лечение больных после острых коронарных синдромов – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№11)
15. Д.М.Аронов, В.П.Лупанов. Лечение больных после стабильной стенокардией – М.: Consilium Medicum 2005; т.07 (№5)
16. Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств. Выпуск 2 / Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г.Чучалина– М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005, С.386–389
17. Новое международное исследование ACTION с нифедипином ГИТС предоставило доказательства безопасности применения и улучшения исходов заболевания у больных хронической ишемической болезнью сердца – М.: Consilium Medicum 2004; т.10 (№4)
18. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. ВНОК. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – М. 2004.
19. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005, С.17–50