string(5) "18671"

Остеоартроз занимает первое место по распространенности среди других ревматических болезней и четко коррелирует с возрастом. По данным Perrot S. и Menkes C.J. [1], рентгенологические симптомы этого заболевания встречаются у 50% населения Европы старше 65 лет и клинические – у 12,5%, а у лиц старше 80 лет остеоартроз определяется почти у всех пациентов [2]. При этом заболевании поражаются в первую очередь «нагрузочные суставы», что значительно ухудшает качество жизни больных и представляет серьезную социально–экономическую проблему. Остеоартроз является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца.
Патогенез первичного ОА во–многом расшифрован. В его развитии решающее значение придается недостаточному синтезу хондроцитами протеогликанов, а также количественному и качественному нарушению формирования протеогликановых агрегатов. Важное значение имеет активация коллагеназы, фосфолипазы А2, гиперпродукция интерлейкина–1 (ИЛ–1) и фактора некроза опухоли–a (ФНО–a), которые направлены на активацию катаболических процессов в пораженном хряще. Определенную роль в патогенетическом каскаде ОА принадлежит гиперпродукции простагландина Е2, супероксидным радикалам, уменьшению синтеза гилуроновой кислоты синовиоцитами. Повышенная экспрессия матричных металлопротеиназ (коллагеназы, стромелизина и фосфолипазы А2), активация провоспалительных цитокинов (ИЛ–1, ИЛ–6, ФНО–a), снижение содержания трансформирующего фактора роста–b, а также повышение концентрации оксида азота и циклооксигеназы–2 способствует персистированию воспаления в тканях сустава с развитием хондрита, остеита и синовита.
Основными клиническими проявлениями ОА являются боли в суставах механического типа и боль при их пальпации, утренняя скованность, которая обычно не превышает 30–40 минут, дефигурация суставов за счет экссудативного компонента, их деформация, периартикулярный хруст и ограничение подвижности. В симптоматику остеоартроза входят и такие признаки, как костные разрастания, нарушение конгруэнтности суставных поверхностей и развитие подвывихов. Боль в суставах представляет собой наиболее яркий признак этого заболевания. Причины ее развития чрезвычайно многообразны и обусловлены заинтересованностью в патологическом процессе кости (периостит, субхондральные переломы, повышение внутрикостного давления), синовиальной оболочки (воспаление, раздражение чувствительных нервных окончаний остеофитами) и периартикулярных тканей (мышечный спазм, нестабильность сустава).
Терапия остеоартроза всегда должна быть комплексной и направленной на устранение причин, влияющих на развитие и прогрессирование заболевания, существенное уменьшение интенсивности болей в суставах и подавление других симптомов этого заболевания, нормализацию анаболических и катаболических процессов в пораженном хряще, а также восстановление функции пораженных суставов. Она включает симптом–модифицирующие препараты, направленные на подавление боли и нормализацию функции пораженных суставов, и структурно–модифицирующие, способствующие нормализации или стабилизации структурных изменений в гиалиновом хряще и замедлению темпов прогрессирования заболевания. Симптом–модифицирующая терапия включает простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Первые из них применяются на начальном этапе заболевания или для потенцирования анальгетических свойств НПВП.
Как известно, стандартные НПВП (во всяком случае большинство из них) рассматриваются, как препараты, которые усиливают дегенерацию хряща посредством торможения метаболической активности хондробластов и угнетения синтеза протеогликанов хондроцитами, а также других макромолекул, обеспечивающих нормальное функционирование гиалинового хряща. Поэтому НПВП рекомендуют назначать короткими курсами и, как правило, при наличии вторичного (реактивного) артрита или выраженных болей, не купирующихся простыми анальгетиками. Однако в последнее время пересматривается их значение в комплексной терапии остеоартроза. Теперь доказано, что некоторые НПВП способны сдерживать апоптоз клеток хряща, а также стимулировать продукцию ими протеогликанов [3,4]. К таким препаратам относится ацеклофенак.
Ацеклофенак (Аэртал) был синтезирован в 1982 г. и зарекомендовал себя как препарат, обладающий высокой антивоспалительной активностью и хорошей переносимостью. В Европе он стал широко применяться с 1997 г., а начиная с 2002 г. и в России. Ацеклофенак является производным фенилацетиловой кислоты (2–[2,6 – дихлорфенил) амино] фенилацетоуксусная кислота) и по своей структуре близок к диклофенаку. Он обладает высокой степенью связывания с белком (99%). При пероральном применении быстро и полностью адсорбируется и спустя 1,5–2 часа достигает своей максимальной концентрации в крови. Препарат не обладает кумулятивной активностью, а его фармакокинетика не зависит от возраста пациентов.
Ацеклофенак метаболизируется преимущественно в печени в 4’–гидроксиацеклофенак, а также в другие метаболиты, включая диклофенак. Период полувыведения составляет 4 часа. Он экскретируется из организма преимущественно почками. Ацеклофенак не взаимодействует с такими лекарствами, как метотрексат, циклоспорин, дигоксин, антикоагулянты, диуретики, антибиотики. Препарат выпускается в таблетках, покрытых оболочкой. Каждая таблетка содержит 100 мг ацеклофенака. Лечебная его доза составляет 200 мг/сут, а поддерживающая 100 мг/сут.
Лечебный эффект ацеклофенака, как и других НПВП, связан с подавлением синтеза медиаторов воспаления, и прежде всего простагландина Е2 (табл. 1). Показано, что у больных остеоартрозом с проявлениями вторичного артрита ацеклофенак по сравнению с диклофенаком в большей степени снижает уровень простагландина Е2 в синовиальной жидкости. Терапевтическое его действие также связано с ингибированием ИЛ–1b, ИЛ–6 и ФНО–a, снижением экспрессии молекул адгезии, подавлением продукции оксида азота и его антиоксидантными свойствами [5, 6].
Ацеклофенак и его метаболит – 4’–гидроксиацеклофенак преимущественно подавляют циклооксигеназу–2 (ЦОГ–2) и в меньшей степени – ЦОГ–1 [7]. Другой метаболит ацеклофенака – диклофенак угнетает как ЦОГ–1, так и ЦОГ–2. На фоне приема ацеклофенака соотношение ЦОГ–2 к ЦОГ–1 выше, чем при приеме таких стандартных НПВП, как пироксикам, индометацин, теноксикам и кетопрофен, что и объясняет высокую его безопасность. Интересно, что селективное ингибирование ЦОГ–2 показано в культуре нормальных и пораженных остеоартрозом хондроцитах [8].
Рациональность использования ацеклофенака у больных остеоартрозом находит свое объяснение не только в его антивоспалительном и анальгетическом свойствах, но и в его действии на метаболизм основного вещества гиалинового хряща. Ацеклофенак стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты [9,10]. Он экспрессирует гликозаминогликаны в хрящевой ткани, полученной от больных остеоартрозом, в то время как диклофенак и напроксен не обладают такими свойствами. В эксперименте ацеклофенак демонстрирует хондропротективные свойства, супрессируя интерлейкин–1–опосредованную продукцию металлопротеиназ, что способствовует стимуляции синтеза протеогликанов хондроцитами [11]. Кроме того, один из метаболитов ацеклофенака – 4’ОН–ацеклофенак – тормозит пролиферацию синовиоцитов.
Симптом–модифицирующие свойства ацеклофенака при остеоартрозе были изучены в нескольких двойных–слепых контролированных исследованиях. В результате этих исследований было показано, что эффективность ацеклофенака в плане подавления основных проявлений остеоартроза (уменьшение интенсивности боли в суставах, улучшении функциональной способности пораженных суставов или ее нормализация) существенно выше плацебо и эквивалентна диклофенаку, пироксикаму и напроксену. При сравнительной оценке ацеклофенака и диклофенака у 397 больных с гонартрозом оказалось, что достоверная положительная динамика отмечена в двух группах (как при лечении ацеклофенаком, так и диклофенаком) уже спустя 12 недель от начала лечения. Однонаправленность изменений касалась не только интенсивности болей или функции суставов, но и глобальной активности болезни по оценке врача [12]. Но все же боль в суставе по оценке пациента подверглась более яркой динамике у больных, лечившихся ацеклофенаком, а не диклофенаком (снижение на 71% и на 59% соответственно).
В другом сравнительном исследовании оценивались боль в суставах по ВАШ, индекс тяжести гонартроза по М. Lequesne и функция коленного сустава в двух параллельных группах у 335 больных, лечившихся ацеклофенаком и диклофенаком на протяжении 6 месяцев [13]. Спустя 2 недели от начала терапии индекс Lequesne снизился на 55,3% и 56,6% соответственно, а интенсивность болей на 45,8% и 45,6%. Достоверной положительной динамике подверглась и функция коленного сустава, но только к концу 6 месяца лечения, причем направленность и выраженность изменений этого показателя была также одинаковой в обеих группах.
Симптоматическое действие ацеклофенака при остеоартрозе сравнивали и с другими НПВП. В мультицентровом двойном–слепом рандомизированном исследовании изучали эффективность ацеклофенака (200 мг/сут) и напроксена (1000 мг/сут) у 374 больных [14]. В обеих группах проводимая терапия к концу 12 недели привела к достоверному снижению интенсивности боли в покое, боли при движении или пальпации сустава, а также к разрешению экссудативных явлений в коленных суставах и улучшению их функции. Анализ динамики основных показателей патологического процесса не выявил достоверного различия между группами больных, принимающих ацеклофенак или напроксен. Однако достоверная положительная динамика быстрее развивалась у больных, которые лечились ацеклофенаком.
Эффективность ацеклофенака сравнивали и с пироксикамом. В рандомизированном контролированном исследовании, в котором приняли участие 240 больных с гонартрозом, ацеклофенак назначали по 200 мг/сут. и пироксикам по 20 мг/сут. [15]. Отмечено достоверное снижение интенсивности боли и улучшение функции суставов у преобладающего числа больных. Однако если ацеклофенак приводил к такому улучшению спустя 2 недели от начала терапии, то пироксикам – только к концу первого месяца.
Целесообразность применения того или иного препарата в лечебной практике невозможна без всестороннего изучения его переносимости. Спектр нежелательных явлений при лечении ацеклофенаком во многом близок таковому при лечении другими НПВП, но существенно отличается по частоте их развития. Кроме проявлений желудочно–кишечной токсичности, возможны головокружения, головная боль, депрессия, дерматит, кожный зуд. Однако эти осложнения встречаются редко и в целом переносимость Аэртала примерно такая же, как и при применении плацебо у больных ревматическими заболеваниями [16]. Возможно повышение сывороточных аминотрансфераз, причем это осложнение встречается не чаще, чем при лечении диклофенаком, индометацином, напроксеном, пироксикамом и теноксикамом.
В открытом проспективном исследовании изучалась переносимость ацеклофенака у 519 больных с гонартрозом, которые получали препарат по 100 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев [17]. Тяжелых нежелательных явлений не наблюдалось. У 3,4% больных препарат был отменен в связи с развитием желудочно–кишечных осложнений легкой и среднетяжелой степени тяжести. Эти явления быстро проходили после отмены препарата без каких–либо дополнительных назначений. У 6,4% больных проявления желудочно–кишечной токсичности были слабо выраженными и не требовали отмены препарата, и еще у 1,1% – наблюдались нежелательные явления, которые не были связаны с желудочно–кишечным трактом.
О хорошей переносимости аэртала у больных остеоартрозом свидетельствуют результаты большого 12–месячного проспективного открытого многоцентрового исследования SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором оценивалась безопасность ацеклофенака и диклофенака у больных с ревматическими заболеваниями [18]. В работе приняли участие 1078 врачей общей практики. В это исследование было включено 10142 больных с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и остеоартрозом, причем у преобладающего большинства (91,4%) был остеоартроз. Больные 1 группы (7890 человек) принимали 200 мг/сут. ацеклофенака и 2 группы (2252 человека) – 150 мг/сут. диклофенака. Группы были рандомизированы по возрасту, полу, нозологическим формам, длительности заболевания и гастроэнтерологическому анамнезу, включая язвенную болезнь, желудочную или кишечную диспепсию и боли в эпигастрии. Выборка больных была репрезентативной и соответствовала популяции пациентов в обычной клинической практике. Средняя продолжительность приема лекарств в обеих группах была примерно одинаковая и составила для аэртала 168,1 и для диклофенака – 170 дней.
Общее число нежелательных явлений было достоверно ниже у больных, принимающих ацеклофенак по сравнению с больными, которые лечились диклофенаком (р<0,001), что в равной степени относится и к числу больных, прекративших прием препарата из–за его непереносимости (р<0,001). У больных 1 группы было достоверно меньше желудочно–кишечных реакций (10,6%), чем у больных 2 группы (15,2%). Эти реакции включали диспепсию, боли в животе, диарею, тошноту, головокружение, инфекцию (табл. 2). При приеме диклофенака чаще встречались и такие нежелательные явления, как аллергические реакции, застойная сердечная недостаточность, стоматит, экхимозы и другие, но их частота в обеих группах не превышала 1%.
В этом исследовании существенно меньше было пациентов, прекративших лечение на фоне приема ацеклофенака, чем диклофенака (р<0,001). Самой частой причиной отмены терапии являлся недостаточный терапевтический эффект, побочные реакции (14,9%) и невозможность наблюдения (10,1%). Частота развития тошноты, боли в животе и диареи, приведшие к прекращению лечения, была соответственно на 46%, 65% и 41% меньше в группе ацеклофенака, чем в группе диклофенака.
Преимущества ацеклофенака в плане его переносимости иллюстрируют результаты наблюдения Diaz С. с соавт. [13]. Авторы сравнили переносимость ацеклофенака и диклофенака у 335 больных остеоартрозом коленных суставов. Ацеклофенак вызывал достоверно меньше нежелательных явлений, чем диклофенак, и прежде всего желудочно–кишечных. В группе больных, принимающих диклофенак, их было 5,9%, а при лечении диклофенаком 11,5%, и, кроме того, они были менее выраженными, в связи с чем диклофенак приводил в 2 раза чаще к его отмене, чем ацеклофенак. Что касается гепатотоксичности, то существенное повышение аминотрансфераз, которое приводило к отмене терапии НПВП, наблюдалось у 0,6% больных из группы ацеклофенака и у 3,0% – диклофенака. Ацеклофенак показал более высокую безопасность у больных остеоартрозом и при сравнении его с пироксикамом [15]. В этом 3–месячном испытании было зарегистрировано 14 желудочно–кишечных осложнений у 89 больных на фоне приема пироксикама и только 7 – из такого же числа принимающих ацеклофенак.
Мета–анализ безопасности ацеклофенака, основанного на 13 двойных–слепых рандомизированных исследованиях, в которых приняли участие 3574 больных с остеоартрозом, ревматоидным артритом или с анкилозирующим спондилоартритом, продемонстрировал лучший профиль безопасности этого препарата по сравнению с классическими НПВП, включая диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам и теноксикам [19]. При лечении ацеклофенаком в 1,38 раза реже встречались нежелательные явления по сравнению с группой больных, лечившихся традиционными НПВП (р<0,001). При этом отмена терапии в связи с его токсичностью была также достоверно ниже (p = 0,002), чем у больных группы сравнения.
В недавнем мультицентровом исследовании, в котором приняли участие 18 медицинских центров Испании и Италии, анализировались кровотечения из желудка и 12–ти п.к. у 4309 больных [20]. С лечением НПВП было связано 38% всех случаев кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта, что составило 152 случая на 1000000 населения в год. Наиболее высокий риск кровотечения имел кеторолак (24,7). У рофекоксиба он составил 7,2, мелоксикама 5,7, нимесулида 3,2, целекоксиба 0,3. Ранее авторы этого исследования показали высокий риск таких кровотечений у пациентов, принимающих пироксикам, кеторолак, индометацин и ацетилсалициловую кислоту. Риск кровотечений у ацеклофенака оказался низким [1,4] и занимал среднее положение между нимесулидом и целекоксибом.
Хорошая переносимость, наряду с его высокой антивоспалительной и анальгетической активностью, повышает удовлетворенность пациентов и врачей ацеклофенаком. Эти данные основаны на результатах Европейского обсервационного когортного исследования, в котором проводился анализ лечения этим препаратом 23407 больных с воспалительными и дегенеративными ревматическими заболеваниями в 4 странах [21]. В этом исследовании пациенты оценивали степень выраженности боли на фоне лечения ацеклофенаком, эффективность лечения и общую удовлетворенность проводимой терапией, а также уровень комплаентности. Суммарная оценка проводимого лечения показала, что при втором визите 87% пациентов были удовлетворены терапией ацеклофенаком, а к третьему визиту таких пациентов стало более 90%. Высокая эффективность и безопасность ацеклофенака способствовали хорошей комплаентности (94% пациентов регулярно принимали рекомендуемую дозу ацеклофенака).
Итак, ацеклофенак (Аэртал) является НПВП, который по своей эффективности не уступает стандартным лекарственным средствам этого класса. В то же время он обладает хорошей переносимостью, в частности, желудочно–кишечной. Число нежелательных явлений при длительном его приеме достоверно меньше, чем при лечении другими НПВП, включая и селективные ингибиторы циклооксигеназы–2. Ацеклофенак не оказывает негативного влияния на метаболизм гиалинового хряща у больных остеоартрозом. Напротив, он обладает хондропротективной активностью, так как способствует повышению синтеза протеогликанов хондроцитами гиалинового хряща. Все вышесказанное позволяет рассматривать ацеклофенак как препарат выбора в лечении остеоартроза.

Литература
1. Perrot S., Menkes CJ. Nonpharmacological approaches to pain in osteoarthritis. Available options. Drugs 1996; 52: 21–6.
2. Sangha O. Epidemiology of rheumatic disease. Rheumatology 2000; 39 (Suppl. 2): 3–12.
3. Насонова В. А. Ацеклофенак – безопасность и эффективность. РМЖ 2003; 11 (5): 3–6.
4. Murherjee P, Rachita C, Aisen PS, Pasinetti GM. Non–steroidal anti–inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death. Clin Eхp Rheumatol 2001; 19 (Suppl. 22): S7–S11.
5. Aceclofenac monografph. Almirall Prodespharma S.A. Barcelona, 2003.
6. Dooley M, Spencer CM, Dunn CJ. Aceclofenac. A reppraisal of its use in the management of pain and rheumatic disease. Drugs 2001; 61: 1351–78.
7. Henrotin Y., De Leval Х, Mathy–Hartet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res 2001; 50: 391–9.
8. Blanco FJ, Maneiro E, de Toro FJ et al. Effect of NSAIDs on synthesis of IL–1 receptor by human articular chondrocytes. Lab Invest Rheumatol 2000: THO 17.
9. Dingle JT. The effect of NSAIDs on human articular cartilage glycosaminoglycan synthesis. Eur J Rheumatol 1996; 12: 47–52.
10. Blot L, Marcelis A, Devogelaer JP, Manicourt DH. Effect diclodenac, aceclofenac and meloхicam on the metabolism of proteoglecans and healuronan in osteoarthritic human cartilage. Br J Pharmacol 2000; 13 (17): 1413–21.
11. Akimoto H, Yamazaki R, Hashimoto S et al. A major metabolite of aceclofenac 4’hydroхy aceclofenac supresses the interleukin–1 induced production of promatriх metalloproteinases and release of sulfated–glycosaminoglycans from rabbit articular chondrocytes. Eur J Pharmacol 2000; 401(3): 429–36.
12. Ward DE, Veys EM, Bowdler JM, Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthris. Clin Rheumatol 1995; 14: 656–62.
13. Diaz C, Rodriquez de la Serna A, Geli C, Gras Х. Efficacy and tolerability of aceclofenac versus diclofenac in the treatment of knee osteoarthritis. A multicenter study. Eur J Rheumatol Inflamm 1996; 16: 17–22.
14. Korsanoff D, Frerick H, Bowdler J, Montull E. Aceclofenac is well–tolerated alternative to naproхen in the treatment osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16 (1): 32–8.
15. Perez Busquer M, Calero E, Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with рiroхicam in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16: 154–59.
16. Саlin A, Murrey FE. Aceclofenac: side effects and safety. Eur J Rheumatol Inflamm 1996; 16: 13–6
17. Zabala Gamarra M. Efficacy and tolerability of aceclofenac in a 3–month open trial in the treatment of gonarthrosis. Dolor Inflamacion 1993; 1: 3–7.
18. Huskisson E, Irani M, Murray F. A large prospective open–label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac in patients with rheumatic disease. Eur J Rheumatol Inflamm 2000; 7: 1–7.
19. Peris F., Bird HA, Serni U et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus NSAIDs in patients with common arthritis disorders: a meta–analysis. Eur J Rheumatol Inflamm 1996; 16: 37–45.
20. Laporte J–R, Ibanez L, Vidal Х et al. Upper gastrointestinal bleedng accociated with the use NSAIDs. Newer versus older agents. Drug Safety 2004; 27 (6): 411–20.
21. Lemmel E–M, Leeb B, De Bast J, Aslanidis S. Patient and Physician Satisfaction with Aceclofenac: Results of the European Observational Cohort Study (Eхperience with Aceclofenac for Inflammatory Pain in Daily Practice). Curr Med Research Opin 2002; 18 (3): 146–53.