Эффективность и переносимость препарата Кардиостатин® у пациентов с умеренной гиперлипидемией

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 15.06.2006 стр. 985
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Малышев П.П., Каминная В.И., Кухарчук В.В. Эффективность и переносимость препарата Кардиостатин® у пациентов с умеренной гиперлипидемией // РМЖ. 2006. №13. С. 985

Введение Атеросклероз и ассоциированные с ним сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах и ежегодно отнимают больше жизней, чем все формы рака. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), являющаяся самым распространенным и серьезным последствием атеросклероза, согласно статистическим данным послужила причиной свыше 6% госпитализаций в России в 1999 г. В настоящее время смертность населения от ИБС в наиболее трудоспособных возрастных группах составляет 45,7 на 100 тыс. населения в возрасте 35–39 лет, 95,1 на 100 тыс. в группе 40–44 лет, 171,0 на 100 тыс. в возрасте 45–49 лет, причем в 6 раз выше среди мужчин. Если учесть, что абсолютные показатели общей смертности от ССЗ в России в 6–8 раз превышают таковые в странах Европы, где большое внимание уделяется профилактике заболеваний и их своевременной диагностике, становится ясно, насколько актуальны вопросы профилактики ССЗ в нашей стране.

Атеросклероз и ассоциированные с ним сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах и ежегодно отнимают больше жизней, чем все формы рака. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), являющаяся самым распространенным и серьезным последствием атеросклероза, согласно статистическим данным послужила причиной свыше 6% госпитализаций в России в 1999 г. В настоящее время смертность населения от ИБС в наиболее трудоспособных возрастных группах составляет 45,7 на 100 тыс. населения в возрасте 35–39 лет, 95,1 на 100 тыс. в группе 40–44 лет, 171,0 на 100 тыс. в возрасте 45–49 лет, причем в 6 раз выше среди мужчин. Если учесть, что абсолютные показатели общей смертности от ССЗ в России в 6–8 раз превышают таковые в странах Европы, где большое внимание уделяется профилактике заболеваний и их своевременной диагностике, становится ясно, насколько актуальны вопросы профилактики ССЗ в нашей стране.
Одним из основных факторов риска развития ССЗ является гиперлипопротеинемия (ГЛП), которая выявляется более чем у 27% взрослого населения России, причем на диспансерном учете по поводу нарушений липидного обмена состоит всего лишь 1,3% таких пациентов. Необходимо учитывать, что многие больные с ССЗ имеют ту или иную степень инвалидности, нуждаются в постоянной адекватной терапии, во время обострения заболеваний требуют срочной госпитализации, а нередко и последующей реабилитации. Все это существенно увеличивает нагрузку на Фонды государственного социального и обязательного медицинского страхования. Расходы на лечение ССЗ и их осложнений ложатся тяжелым бременем на системы здравоохранения, социального обеспечения, пациентов и их родственников. Поэтому в обеспечении многих пациентов недорогими и качественными лекарствами может существенно помочь использование генерических препаратов, особенно у малообеспеченных слоев населения.
В настоящее время наиболее эффективными холестеринснижающими препаратами являются ингибиторы ГМГ КоА–редуктазы (статины). В длительных рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях, проведенных на больших группах пациентов, прием статинов сопровождался достоверным снижением смертности от ИБС, частоты внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, потребности в операциях аорто–коронарного шунтирования (АКШ), чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), а также общей смертности [1–3]. Согласно мета–анализам крупных исследований эффективности ингибиторов ГМГ КоА–редуктазы доказана клиническая эффективность статинов (ловастатина и др.) как во вторичной, так и в первичной профилактике ИБС. Эти препараты рекомендуется назначать также лицам без ИБС, но с сочетанием нескольких факторов риска [4]. Экономическая эффективность длительного применения статинов во вторичной профилактике считается неоспоримой. Однако высокая стоимость оригинальных препаратов этой группы (при низких целевых уровнях ХС ЛПНП и, соответственно, необходимости применения статинов в более высокой дозе) затрудняет их использование всеми слоями населения даже в экономически развитых странах. Наиболее привлекательным с точки зрения доступности для пациента в такой ситуации становится препарат, обладающий, при сохранении высокого качества, соответствующего всем международным требованиям, лучшими ценовыми характеристиками. Именно таким требованиям в настоящее время отвечают генерические препараты, в том числе и российского производства, применению которых в последнее время уделяется большое внимание.
Целью настоящего исследования было изучить эффективность и безопасность Кардиостатина® (ловастатина) (фармацевтическое объединение ЗАО «Макиз–Фарма», Россия) у пациентов с первичной ГЛП IIа и IIб типов.
Пациенты и методы
Исследование было организовано как открытое нерандомизированное изучение применения препарата у пациентов с умеренной ГЛП. В исследование было включено 30 пациентов (15 мужчин и 15 женщин) с первичной ГЛП IIа и IIб типов по классификации ВОЗ, которые полностью соответствовали приведенным ниже критериям включения и не имели противопоказаний к назначению статинов.
Критерии включения пациентов в программу: документированная ИБС, в том числе перенесенный инфаркт миокарда, ЧКВ и АКШ (не менее чем за 2 месяца до включения в исследование); отсутствие липидснижающей терапии и соблюдение гиполипидемической диеты в течение 2–х месяцев до включения в исследование; уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови более 3,0 ммоль/л на момент скрининга; подписание пациентами информированного согласия на участие в программе.
Пациенты не включались в Программу, если: уровень общего ХС сыворотки крови составлял более 8 ммоль/л, или уровень триглицеридов (ТГ) – выше 4,5 ммоль/л; ГЛП носила вторичный характер; у пациентов были выявлены заболевания печени в активной стадии или повышение активности печеночных ферментов (более 2 раз от верхней границы нормы), почечная недостаточность, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) (более чем в 5 раз от верхней границы нормы), инфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний, тяжелая травма, хирургические вмешательства в период менее 2 месяцев до начала программы, аллергические или другие побочные реакции при приеме статинов в анамнезе, порфирия. В исследовании также не принимали участия беременные и кормящие женщины, а также пациенты, принимающие следующие препараты: фибраты, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, варфарин, кетоконазол или итраконазол (для исключения возможного взаимодействия этих препаратов с тестируемым лекарственным средством).
Пациентам были даны рекомендации по соблюдению диеты с низким содержанием жира. Доза Кардиостатина® подбиралась индивидуально с интервалом в 6 нед., начиная с 20 мг один раз в сутки. Критерием очередного 2–кратного увеличения суточной дозы препарата являлось недостижение в процессе терапии целевого уровня ХС ЛПНП (в рамках данного исследования <2,6 ммоль/л). Максимальной дозой Кардиостатина® считалась доза 80 мг/сут.
Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 58±13 лет. Среди этих больных ИБС была диагностирована у 17 (57%), включая 14 (47%), перенесших инфаркт миокарда (во всех случаях более, чем за 6 месяцев до начала исследования), и по 1 пациенту с ранее перенесенной операцией АКШ и ЧКВ. У 15 (50%) пациентов, включенных в исследование, отмечалась стенокардия напряжения, у 17 (57%) – артериальная гипертония (гипертоническая болезнь 2 стадии).
Более чем у половины включенных в исследование пациентов отмечался отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС или ГЛП. Пять больных никогда не курили, а 4 продолжали курить во время исследования. Среди включенных в исследование больных у 8 был хронический некалькулезный холецистит, у 4–х – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и у 3–х – хронический гастрит. Мочекаменной болезнью страдали 3 пациента. Аутоимунный тиреоидит с узлообразованием (в состоянии эутиреоза) отмечался у 3–х пациентов, 2 больных страдали бронхиальной астмой, 1 – подагрой. Все вышеперечисленные сопутствующие заболевания в момент назначения Кардиостатина были в стадии ремиссии.
В течение всего периода исследования больные продолжали прием антиангинальных и/или гипотензивных препаратов, а также ацетилсалициловой кислоты, назначенных по поводу ИБС и/или АГ. Дозировки всех этих лекарственных средств на протяжении всего периода исследования не изменялись.
В течение всего периода исследования осуществлялся клинико–лабораторный контроль за состоянием больных, который включал в себя биохимическое исследование сыворотки крови (определение уровня общего ХС, ТГ, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминтрансферазы (АЛТ), КФК, щелочной фосфатазы (ЩФ)); осмотр, включая измерение АД, пульса, веса; регистрацию текущей медикаментозной терапии и опрос о возможных побочных действиях Кардиостатина.
Статистический анализ проводился с использованием пакета компьютерных программ Statistiсa 5,5, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовался парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Различия считались достоверными при р<0,05. Результаты представлены в виде М±SD (M – среднее, SD – стандартное отклонение).
Результаты исследования
Дозировка Кардиостатина®
В течение исследования 5 пациентов выбыло, т.о., завершили протокол 25 больных, из них 10 (40%) на дозе Кардиостатина 20 мг/сут., 9 (36%) – на дозе 40 мг/сут. и 6 (24%) – на дозе 80 мг/сут.
Влияние Кардиостатина®
на уровень липидов
Прием Кардиостатина® в дозах 20–80 мг/сут. сопровождался существенным достоверным снижением уровней общего ХС и ХС ЛПНП сыворотки, а также снижением индекса атерогенности (ИА), рассчитанного как общий ХС/ХС ЛПНП (рис. 1). Подгрупповой анализ показал, что при завершении исследования целевой уровень ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л) был достигнут у 50% (5) больных, принимавших Кардиостатин® в дозе 20 мг/сут., у 78% (7) пациентов на дозе 40 мг/сут. и у 67% (4) больных на дозе 80 мг/сут. Таким образом, во всей группе пациентов, получавших Кардиостатин®, целевого уровня ХС ЛПНП удалось достичь почти у 2/3 больных (64%). При завершении исследования, независимо от конечной дозы Кардиостатина®, средние уровни ХС ЛПНП внутри всех 3–х групп пациентов соответствовали целевому (рис. 2).
При оценке влияния препарата в различных дозах на уровень ТГ и ХС ЛПНП сыворотки наиболее выраженный триглицеридснижающий эффект (21,9%) и наибольшее повышение уровня ХС ЛПНП (на 4,6%) отмечались при приеме препарата в дозе 40 мг/сут., однако эти изменения не достигали статистической значимости.
Переносимость препарата
Переносимость Кардиостатина® на протяжении всего исследования была хорошей. Двое из 5 пациентов прекратили исследование без объяснения причин, у остальных больных [3] отмечались следующие изменения. Один пациент с возможным заболеванием кожи отмечал усиление кожного зуда при приеме Кардиостатина®, у 1 больного возникли повторные приступы желчной колики и еще у 1 пациента с предшествовавшей умеренной гиперферментемией выявлено повышение трансаминаз до уровня, препятствующего продолжению участия в протоколе.
Влияние терапии Кардиостатином
на лабораторные показатели
Из 28 больных, получавших Кардиостатин®, только у 1 пациента отмечалось повышение уровня АСТ и АЛТ (более чем в 2 раза). В среднем активность ферментов печени (АСТ, АЛТ, КФК, ЩФ) оставалась в пределах нормы на протяжении всего периода исследования.
В течение всего периода исследования не было отмечено отклонений от нормальных значений таких биохимических показателей крови, как глюкоза, креатинин, общий билирубин.
Клинические критерии
В течение 18 недель лечения клинически значимых или статистически достоверных изменений ЧСС, показателей артериального давления, массы тела у больных, получавших Кардиостатин® в дозе 20, 40 и 80 мг/сут., не наблюдалось. Не было отмечено также ухудшения субъективного самочувствия и клинического состояния пациентов.
Обсуждение
Комитеты экспертов в Европе и в США определили так называемые «целевые» уровни ХС ЛПНП, достижения которых необходимо добиваться при лечении больных ИБС. В Европе предложена цифра 3,0 ммоль/л (115 мг/дл), причем она одинакова для вторичной и первичной профилактики, в США рекомендован несколько более низкий целевой уровень ХС ЛПНП – 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) [4]. Всероссийское Научное общество кардиологов в качестве оптимальных рекомендует уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л для больных с ССЗ и <3,0 ммоль/л для лиц без ССЗ, но с высоким риском их развития [5]. Этот уровень ХС ЛПНП является главной целью гиполипидемической терапии, при проведении которой в настоящее время наиболее часто используют статины. Одним из наиболее изученных препаратов этого класса является ловастатин.
В данном исследовании была изучена гиполипидемическая эффективность и переносимость Кардиостатина® (генерика ловастатина производства ЗАО «Макиз–Фарма», Россия) у пациентов с умеренной ГЛП (средний уровень общего ХС – 6,5 ммоль/л), у половины которых была также диагностирована ИБС. Таким образом, исследованная группа представляла собой типичных для клинической практики пациентов, нуждающихся в проведении гиполипидемической терапии в рамках первичной или вторичной профилактики атеросклеротических заболеваний.
Терапия Кардиостатином® в течение 12–18 нед. сопровождалась достоверным снижением уровня общего ХС (19,8–32,05%), ХС ЛПНП (30,1–45,4%) и ИА (19,7–38,7%) в зависимости от дозы препарата, что в целом сопоставимо с данными других работ с применением ловастатина [6]. Сравнение групп с разным режимом дозирования указывает на то, что наибольшая доза препарата потребовалась пациентам с исходно более высокими уровнями общего ХС и ХС ЛПНП, что также согласуется с ранее полученными данными по ловастатину. Это объясняется тем, что больные с более выраженной ГЛП имеют больше шансов страдать генетически обусловленным нарушением метаболизма липопротеинов и обычно хуже реагируют на статины.
У пациентов, получавших Кардиостатин®, целевого уровня ХС ЛПНП (< 2,6 ммоль/л), рекомендованного для пациентов с ИБС, удалось достичь почти у 2/3 больных (64%), а уровня <3,0 ммоль/л, оптимального для первичной профилактики атеросклеротических заболеваний, у 76% больных.
Прием ловастатина, как и других гиполипидемических препаратов из группы статинов, большинством пациентов переносится хорошо [7]. Наиболее частым побочным явлением при приеме ловастатина, как и других препаратов этой группы, является повышение уровней печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТ), которое отмечается в 0,5–2% случаев и зависит от дозы препарата. По данным исследования EXCEL [8] трехкратное превышение нормальных уровней этих ферментов на фоне лечения ловастатином отмечено у 0,1% лиц, принимавших 20 мг, у 0,9% принимавших 40 мг и у 1,5% принимавших 80 мг препарата соответственно.
В нашем исследовании в течение всего периода наблюдения мы отметили повышение уровней ферментов печени более, чем в 2 раза только у 1 пациента, у которого исходно до включения в исследование уже отмечалось умеренное повышение трансаминаз.
Оригинальные препараты группы статинов имеют достаточно высокую стоимость, особенно если учитывать необходимость их длительного применения. Кардиостатин®, как генерический препарат ловастатина, имеет более низкую стоимость, чем оригинальный, что делает его значительно более доступным широким слоям населения. А учитывая его соответствие международному стандарту качества GMP, он становится препаратом выбора при проведении первичной и вторичной профилактики осложнений атеросклероза при умеренной ГЛП, не требующей более агрессивной терапии нарушений липидного профиля и, как следствие, более существенных финансовых затрат (табл. 1).
Таким образом, Кардиостатин® обладает наиболее привлекательным фармакоэкономическим профилем не только по сравнению с оригинальным препаратом, но и также среди других генериков ловастатина, представленных на фармацевтическом рынке России.
Заключение
В открытом клиническом исследовании, проведенном на базе лаборатории гемодиализа и плазмафереза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК РФ, продемонстрирована высокая гипохолестеринемическая активность Кардиостатина® в дозах 20, 40 и 80 мг/сут. с умеренной ГЛП. В указанных дозах препарат позволял достичь целевого уровня ХС ЛПНП, рекомендованного для больных с ИБС. Мы не наблюдали серьезных нежелательных явлений при лечении Кардиостатином®.
Принимая во внимание сочетание высокой фармакологической эффективности и благоприятных фармакоэкономических показателей, Кардиостатин® производства ЗАО «Макиз–Фарма» можно рекомендовать как препарат первого выбора у пациентов с умеренной ГЛП для нормализации липидного профиля с целью профилактики развития осложнений атеросклероза.

Литература
1. Simes J, Furberg CD, Braunwald E, et al. Effects of pravastatin on mortality in patients with and without coronary heart disease across a broad range of cholesterol levels. The Prospective Pravastatin Pooling project. Eur Heart J 2002;23:207–215
2. Sever PS, Dahl?f B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Loowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003;361:1149–1158
3. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol–lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high–risk conditions. Lancet 2004;363:757–767
4. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Final Report. US Department of Health and Human Services; Public Health Service; National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. [NIH Publication No.02–5215. September 2002]. Circulation 2002;106:3143–3420
5. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция атеросклероза ВНОК. Москва, 2004. Приложение к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика” 2004(2):3–35
6. Vaughan CJ, Gotto AM. Update on statins: 2003. Circulation 2004;110:886–892
7. Pasternak RC, Smith SC, Bairey–Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the use and safety of statins. Circulation 2002;106:1024–1028
8. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results: two–year efficacy and safety follow–up. Am J Cardiol 1994;74:667–673

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak