Эффективность и переносимость топотекана, вводимого 1 раз в неделю, в лечении пациенток с эпителиальным раком яичников и первичным раком брюшины

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) характеризуется наиболее высокой среди всех гинекологических опухолей смертностью, являясь в США причиной 15 310 смертей ежегодно [1]. После оперативного вмешательства большинство пациенток получают комбинированное лечение препаратами платины и паклитакселом [2,3]. Хотя данный метод химиотерапии часто приводит к лечебному эффекту, частота рецидивов также высока и 5–летняя выживаемость составляет менее 30% [4]. Первичный рак брюшины (ПРБ) похож по своему клиническому течению на ЭРЯ. Лечение пациентов с ЭРЯ и ПРБ является долговременным. В случае рецидива опухоли часто становятся резистентными к применявшимся ранее химиотерапевтическим препаратам, что требует назначения лекарств с разными механизмами действия в форме как моно–, так и комбинированной терапии. Более того, последовательность и характер лечения влияет на эффективность и переносимость применяемых в дальнейшем методов. В настоящее время проводится большое количество исследований новых препаратов, новых комбинаций и схем лечения в целях подбора формы лечения, которая позволяет достигать долгосрочной ремиссии, при этом сохраняя удовлетворительное качество жизни и не вызывая большого числа побочных эффектов.


Топотекан (Гикамтин®/Hycamtin®; GlaxoSmithKline, Philadelphia, Pa) является полусинтетическим водорастворимым аналогом камптотецина, действующим в S–фазе. Топотекан, ингибитор топоизомеразы–1 связывается с комплексом ДНК–топоизомераза–1 и формирует стабильный, нераспадающийся комплекс, блокирующий репликацию ДНК, что приводит к смерти клеток [5,6]. Кроме того, топотекан также может обладать и антиангиогенным действием, угнетая пролиферацию эндотелиальных клеток [7,8]. Доклинические исследования топотекана показали, что его активность зависит от схемы введения [7,8].
Топотекан в дозе 1,5 мг/м2, вводимый в форме внутривенной инфузии в 1–5 дни 21–недельного цикла, является одобренным FDA методом монотерапии рецидивов ЭРЯ после платиносодержащей химиотерапии. Этот метод характеризуется слабой негематологической [9] и умеренной, а в некоторых случаях и тяжелой гематологической токсичностью (в 25% тромбоцитопения и в 79% нейтропения 4–й степени). Пациенты, получавшие перед этим интенсивное лечение, могут быть предрасположены к еще более тяжелой гематологической токсичности, требующей снижения дозы, перерывов в ле­чении и введения гранулоцитарного колониести­му­лирующего фактора (Г–КСФ) [10]. В целях улучшения переносимости и повышения эффективности данного метода лечения в настоящее время ведутся исследования других схем назначения топотекана [11–18].
Целью настоящего исследования являлся анализ опубликованных ранее предварительных данных [16] об эф­фективности и безопасности еженедельного введения топотекана у пациенток с рецидивирующим или персистирующим ЭРЯ и ПРБ.
Пациенты и методы
Данное исследование было проведено в двух медицинских центрах в период с января 2003 по май 2006 года и являлось продолжением предварительного исследования, результаты которого уже были опубликованы [16]. В этом открытом исследовании второй фазы изучали эффективность и переносимость еженедельного введения топотекана в дозах 4,0 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни 28–дневного цикла. В исследовании участвовали больные с рецидивирующим или персистирующим ЭРЯ и ПРБ, которые ранее получали химиотерапию платино–содержащими препаратами. Все пациентки давали письменное информированное согласие, и исследование было одобрено этическим комитетом.
Критерии включения и схема лечения были описаны ранее [16]. Женщины с гистологически подтвержденным ЭРЯ или ПРБ, которые рецидивировали или не поддались исходной химиотерапии, были включены в исследование. Под измеримыми очагами понимали опухоли, размеры которых можно было оценить в двух измерениях с применением компьютерной томографии (КТ) или пальпаторно. Оцениваемыми считали опухоли, размеры которых можно было оценить только в одном измерении, при неопределенных размерах, наличии злокачественного асцита или плеврального экссудата. При наличии повышения уровня СА–125 и отсутствии морфологических признаков заболевания диагноз устанавливали при повышении концентрации данного маркера более чем в два раза по сравнению с нормой (<35 Ед/мл). Пациенток разделяли на отвечающих и не отвечающих на лечение платино–содержащими препаратами [16].
К критериям исключения относились: наличие гематологических нарушений (лейкоциты <3000/мл, тромбоциты <100 000/мл, гранулоциты <1500/мл) или нарушений функции почек (креатинин сыворотки крови >1,5 мг/дл). Топотекан вводили путем внутривенной инфузии в течение 30 минут, после растворения в 250 мл физиологического раствора. Инфузию проводили в амбулаторных условиях. Лечение продолжали при наличии полного или частичного эффекта (ПЭ или ЧЭ), а также при стабилизации заболевания (СЗ) в том случае, если не было признаков прогрессирования, выраженной токсичности или отказа пациентки от лечения. При наличии побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести дозу топотекана снижали на 25% (критерии токсичности National Cancer Institute). Решение о необходимости введения Г–КСФ и эритропоэтина принимали лечащие врачи.
Безопасность лечения оценивали по лабораторным показателям, а также по наличию побочных эффектов. Перед каждым введением выполняли общий анализ крови. Токсичность и лабораторные показатели оценивали по окончании каждого 4–недельного цикла. Токсичность классифицировали в соответствии с рекомендациями National Cancer Institute.
Эффективность лечения оценивали по критериям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), данным общего осмотра и оценки уровней СА–125 [16]. КТ выполняли каждые три цикла лечения или раньше в случае наличия клинических признаков прогрессирования заболевания. У пациентов с ПЭ выполняли КТ с или без позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), как минимум, через 4–8 недель. Результаты всех исследований были описаны двумя независимыми радиологами.
Статистический анализ
Потенциальные прогностические факторы (например, возраст на момент установки диагноза, стадия по классификации International Federation of Gynecology and Obstetrics, уровень СА–125 до лечения, количество циклов химиотерапии, эффективность первой линии лечения (чувствительные или резистентные к платино–содержащей химиотерапии) в зависимости от общей выживаемости и времени до прогрессирования) рассчитывались с применением логарифмического рангового критерия и представлялись в виде кривых Kaplan–Meier. Связь между эффективностью лечения и демографическими (возрастом) и клиническими (ранее полученное лечение, стадия заболевания, уровень СА–125, резистентность к платино–содержащим препаратам) характеристиками была оценена с применением критерия хи–квадрат (chi–square).
Мы применяли программное обеспечение SPSS для Windows (version 13.0). Статистически значимыми считали значения р менее 0,05.
Результаты
В общей сложности в исследовании приняли участие 63 пациентки с ЭРЯ и ПРБ. Данные о 23 пациентах, включенных в данный анализ, были ранее представлены в результатах предварительного исследования [16]. Средний возраст на момент установления диагноза составил 63 года (от 36,9 до 88,7 лет), средняя тяжесть состояния по классификации Eastern Cooperative Oncology Group равнялась 1 (от 0 до 3) и среднее время наблюдения – 13,2 месяца (от 1,5 до 39,0). До­пол­нительные характеристики пациенток представлены в таблице 1. Большинство пациенток (58 из 63, 92,1%) имели заболевание III или IV стадии. Среднее количество полученных ранее курсов химиотерапии составило 1 (от 1 до 4). Среднее значение и медиана длительности периода без лечения после первого курса платино–содержащей химиотерапии составили 10,8 (95%–й доверительный интервал (ДИ) 7,05, 14,7) и 8 месяцев (95%–й ДИ 3,39, 12,0) соответственно. У 28 (44,4%) пациенток этот период составил менее 6 месяцев, и они были расценены, как платино–резистентные, у 35 (55,6%) он был более 6 месяцев, эти пациентки считались платино–чувствительными. Среди этих пациенток у 13 (37,1%) период без лечения составил от 6 до 12 месяцев (промежуточная чувствительность к платино–содержащей химиотерапии), а у оставшихся 22 (62,9%) он был более 12 месяцев. Средняя длительность периода без лечения составила соответственно 8,5 и 14,1 месяцев среди пациентов с измеримыми и оцениваемыми опухолями. Медиана длительности периода без лечения составила 6 и 9,5 месяцев у пациентов с измеримыми и оцениваемыми опухолями, соответственно. У 35 пациенток (55,5%) опухоль была чувствительной к лечению. У 37 (58,7%) заболевание было измеримым. У 26 (41,3%) оно было оценимым, включая 23 (36,5%) пациентки с очагами, которые могли быть измерены только в одной плоскости, опухолями, границы которых не могли быть точно определены, злокачественным асцитом или плевральным экссудатом и 3 (4,7%) пациентки с изолированным повышением уровня СА–125. У пациенток с повышением уровня СА–125 разброс его значений составил от 39 до 13 899 Ед/мл. В целом были проведены 282 недельных цикла лечения топотеканом; среднее количество циклов в расчете на пациента было равно 5 (от 1 до 16 циклов). Интен­сивность дозы данного вида терапии составила 3 мг/м2 в неделю.
Эффект от лечения отмечен у 23,8% (15 из 63; 95%–й ДИ 17,9, 29,2) больных. Эффективность у пациенток с заболеванием, чувствительным и резистентным к химиотерапии с применением платино–со­дер­жащих препаратов, была сходной (20,0% (95%–й ДИ 0,1, 0,36) и 28,6% (95%–й ДИ 0,1507, 0,4724) соответственно, р=0,427). У 6 (16,2%) и 3 (8,1%) пациенток с измеримым заболеванием были отмечены ПЭ и ЧЭ соответственно (табл. 2). У 5 (19,2%) и 1 (3,9%) пациентки с оцениваемыми опухолями имели место ПЭ и ЧЭ, со­ответственно. Характеристики пациентов с ПЭ представлены в таблице 3.
В целом среднее время до прогрессирования (ВДП) составило 6,2 месяца (95%–й ДИ 4,43, 7,97; рис.?1). Среднее ВДП равнялось 6,4 месяца (95%–й ДИ 6,08, 6,78) у пациентов с измеримым заболеванием и 4,7 месяца (95%–й ДИ 2,95, 6,52) у пациентов с оцениваемым заболеванием (р=0,643, табл. 4). Среди пациенток с чувствительным к лечению препаратами платины заболеванием среднее ВДП составило 6,5 месяцев (95%–й ДИ 4,11, 8.95), среди больных с резистентным к платино–содержащим препаратам заболеванием – 4,9 месяцев (95%–й ДИ 1,91, 7,88, р=0,294, рис. 2). Возраст пациенток и количество полученных ранее курсов химиотерапии не коррелировали с ВДП или эффективностью лечения.
Средняя выживаемость составила 22,3 месяца (95%–й ДИ 14,55, 30,04) для всей группы в целом. Средняя длительность общей выживаемости составила 25,5 месяцев (95%–й ДИ 16,73, 34,2) и 18,4 месяца (95%–й ДИ 16,82, 19,98) у пациенток с измеримым и оцениваемым заболеванием, соответственно (р=0,064, табл. 4). Средняя выживаемость у пациенток с наличием и отсутствием чувствительности к платино–содер­жа­щим препаратам составила 25,5 (95%–й ДИ 14,40, 36,50) и 22,3 (95%–й ДИ 15,40, 29,19) месяцев соответственно (р=0,567). Среди 49 пациенток, которые оставались живы на момент анализа, 7 (11,1%) по–прежнему получали лечение, 7 (11,1%) жили без признаков заболевания и 35 (55,6%) жили с заболеванием.
У всех пациенток было оценено наличие гематологических и негематологических осложнений терапии (табл. 5). Анемия 3 степени имела место у 3 (4,8%) пациенток. Нейтропения 3–4 степени и тромбоцитопения 3 степени отмечены у 5 (7,9%) и 3 (4,8%) пациенток соответственно. Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами были утомляемость/слабость – 20 (31,7%) пациенток и тошнота/рвота – 10 (15,9%) пациенток. Третья степень тяжести этих побочных явлений на­блюдалась лишь у 1 (1,8%) пациентки (для каждого побочного явления). Снижение дозы, введение Г–КСФ и эритропоетина потребовались 10 (15,9%), 6 (9,5%) и 16 (25,4%) пациенткам соответственно. Эпизодов нейтропенической лихорадки и отказов от продолжения лечения не было. Ни одна из пациенток не отказалась от участия в исследовании по причине побочных эффектов.
Обсуждение
Несмотря на относительно высокую эффективность лечения платино–содержащими препаратами, большинство пациенток с ЭРЯ и ПБР имеют рецидивы и в итоге умирают от этих заболеваний. В то же время появление новых химиотерапевтических препаратов, а также улучшение качества терапии пациентов привели к изменению методов лечения этих заболеваний. В частности, рецидивирующий и персистирующий ЭРЯ все чаще рассматривают в качестве хронического или длительнотекущего заболевания. Таким пациенткам предлагают повторные курсы химиотерапии, требующие тщательного контроля побочных эффектов, с целью достижения длительной ремиссии при сохранении удовлетворительного качества жизни. Количество курсов химиотерапии часто ограничено ее токсичностью, особенно в отношении костного мозга, что также затрудняет применение других методов лечения. Поэтому в настоящее время необходима разработка эффективного, но менее токсичного метода лечения для пациентов с рецидивирующим или сохраняющимся после лечения процессом.
Топотекан был исследован в качестве метода лечения у этой группы пациенток и в настоящее время рекомендован в дозе 1,5 мг/м2 на 1–5–е дни 21–дневного цикла. Хотя подобный метод лечения оказался достаточно эффективным, он сопровождается существенным, хотя и не кумулятивным, подавлением функции костного мозга, что нередко требует прекращения лечения и снижения доз. Результаты исследования, проведенного ten Bokkel Huinink и соавт. [9], показали, что топотекан сопоставим по своей эффективности и превосходит по ВДП паклитаксел [20,5% vs. 13,2% и 23,1 недели vs. 14 недель, соответственно (р=0,0021)]. При длительном наблюдении за этими больными ВДП составило 18,9 недель среди получавших топотекан и 14,7 недель среди получавших паклитаксел (р=0,076) [19]. В то же время тромбоцитопения 4–й степени и нейтропения были отмечены соответственно у 25 и 79% пациенток, получавших топотекан [9]. В сходном исследовании 61% пациентов нуждался в снижении дозы в связи с подавлением функции костного мозга [20]. В связи с тем, что топотекан является специфичным для S–фазы клеточного цикла препаратом и его токсичность зависит от схемы введения, изучаются альтернативные методы его введения, включая назначение в низких дозах, постоянные инфузии или прерывистое введение. Постоянная инфузия топотекана в дозе 0,4 мг/м2/сут. в течение 21 дня у пациентов, до этого получавших интенсивное лечение, приводила к нейтропении 3–4 степени и анемии у 33 и 52% пациенток соответственно [11,12], при этом тромбоцитопения 4–й степени была отмечена лишь у 4% больных, а общая эффективность лечения составила 35%. Два других исследования первой фазы, в которых применяли 14–дневную инфузию топотекана в той же дозе в качестве моно– или комбинированной терапии, также показали снижение токсичности в отношении костного мозга [13,14]. Homesley и соавт. в своем исследовании изучали эффективность и переносимость топотекана, который вводили еженедельно. Макси­мальная доза, которую переносили больные – 4 мг/м2, введение более чем 2 мг/м2 в неделю оказывало влияние на опухоль. Миелосупрессия редко являлась причиной снижения дозы препарата, однако ее увеличение ограничивалось слабостью и, в меньшей степени, тошнотой и рвотой. Выбор дозы для настоящего исследования мы осуществляли, основываясь на этих данных. В 2004 году мы впервые опубликовали первые положительные результаты применения топотекана один раз в неделю в небольшой группе пациенток с рецидивирующим или персистирующим ЭРЯ или ПРБ [16]. Недавно опубликованное ретроспективное исследование [18], включавшее пациенток с рецидивирующим ЭРЯ, также показало, что еженедельное введение топотекана хорошо переносится, обладает менее выраженной гематологической токсичностью по сравнению со стандартным 5–дневным методом введения и оказывает существенное воздействие на опухоль, даже у пациенток, получавших до этого интенсивное лечение.
С момента нашего предварительного сообщения в исследование были включены дополнительные пациентки, и теперь для анализа стало доступно большее количество данных. Результаты настоящего исследования подтверждают полученные ранее сведения о том, что еженедельное введение топотекана в дозе 4 мг/м2 в течение 3 недель в рамках 4–недельного цикла является эффективным и относительно хорошо переносится. Подобное лечение оказалось эффективным в 23,8% случаев, при этом ВДП составило 6,2 месяца, а средняя продолжительность жизни – 22,3 месяца. Нами не было выявлено корреляции между эффективностью лечения и потенциальными прогностическими факторами, такими как возраст на момент установления диагноза, стадия заболевания, уровень СА–125 до лечения и количество полученных ранее курсов химиотерапии. Ежене­дельное введение топотекана было примерно в одинаковой степени эффективным как платиночувствительных, так и у платинорезистентных больных. Статис­ти­чески достоверных различий в ВДП (р=0,64) и по продолжительности жизни после лечения (р=0,06) между пациентками с измеримым и оцениваемым заболеванием не наблюдалось.
Нейтропения 3–4 степени, анемия 3 степени и тромбоцитопения были отмечены лишь у небольшой части пациенток. Только у одной больной имела место слабость 3 степени и еще у одной тошнота. Ни одна из пациенток не отказалась от участия в исследовании из–за побочных эффектов. Сходные данные о побочных эффектах были получены Bhoola et al. [17]. Введение той же еженедельной дозы препарата у 50 пациенток сопровождалось развитием гематологических побочных эффектов 4–й степени (нейтропении) у 4% больных и слабости 3–4 степени также у 4%. O’Malley и соавт. [18] вводили топотекан еженедельно в меньших дозах (средняя начальная доза 2,5 мг/м2) больным ЭРЯ, до этого получавшим интенсивное лечение. Авторами не было отмечено ни одного гематологического или негематологического побочного эффекта 4 степени тяжести. Нейтропения 3 степени и тромбоцитопения были выявлены лишь у 6 и 3% пациентов соответственно.
Эффективность и переносимость различных схем введения топотекана (раз в неделю, постоянное введение, 5– и 3–дневный курс) представлены в таблице 6 [12,19,21]. Сравнение данных, полученных в этих четырех исследованиях, показывает, что при постоянном введении, а также назначении топотекана раз в неделю частота побочных эффектов ниже по сравнению со стандартным 5–дневным курсом и 3–дневным курсом при сопоставимой эффективности. При еженедельной схеме доза препарата несколько выше, чем при других методах введения, а эффективность несколько уступает таковой при постоянном введении, при примерно одинаковом ВДП. В то же время еженедельный режим введения характеризуется значительно меньшей гематологической токсичностью. Таким образом, еженедельное введение топотекана позволяет добиться достаточной эффективности, при сохранной функции костного мозга. Умеренные гематологические и негематологические побочные эффекты позволяли продолжать лечение в течение длительного времени (до 64 недель), что указывает на возможность применения данной схемы в лечении такого длительно текущего заболевания, как ЭРЯ. Кроме того, этот метод лечения обладает сходной эф­фективностью у чувствительных и резистентных к препаратам платины больных, а также при коротком и длительном интервале без лечения. Это указывает на то, что механизм действия препарата не зависит от проводившейся ранее терапии. Результаты настоящего ис­сле­дования согласуются с данными других работ [12,17,20,22] и показывают, что топотекан эффективен у пациенток с резистентностью к платино–содержащим препаратам.
Таким образом, данные, представленные в настоящей работе, демонстрируют существенное позитивное влияние топотекана на выживаемость пациенток с ЭРЯ и ПРБ при его еженедельном применении. Более того, подобный режим введения топотекана может быть более удобным для больных по сравнению со стандартной 5–дневной схемой, по сравнению с постоянной инфузией, а за счет лучшей переносимости он позволяет избежать снижения дозы, применения факторов роста и трансфузий крови и ее компонентов.

Перевод подготовлен к.м.н. В.В. Иремашвили
по материалам статьи Safra T., Menczer J.,
Bernstein R., et al.
«Efficacy and toxicity of weekly topotecan in recurrent
epithelial ovarian and primary peritoneal cancer», Gynecologic Oncology 105 (2007) 205–210

Литература
1. Jemal A, Siegel R,Ward E, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106–30.
2. Armstrong DK. Novel therapies in ovarian cancer management: an update on the role of topotecan. Oncologist 2002;7(suppl 5):1–2.
3. Salzberg M, Thurlimann B, Bonnefois H, et al. Current concepts of treatment strategies in advanced or recurrent ovarian cancer. Oncology 2005;68:293–8.
4. McGuire WP, Ozols RF. Chemotherapy of advanced ovarian cancer [published erratum in Semin Oncol 1998;25:707]. Semin Oncol 1998;25:340–8.
5. Hertzberg RP, Caranfa MJ, Hecht SM. On the mechanism of topoisomerase I inhibition by camptothecin: evidence for binding to an enzyme–DNA complex. Biochemistry 1989;28:4629–38.
6. Hsiang YH, Lihou MG, Liu LF. Arrest of replication forks by drugstabilized topoisomerase I–DNA cleavable complexes as a mechanism of cell killing by camptothecin. Cancer Res 1989;49:5077–82.
7. Clements MK, Jones CB, Cumming M, Daoud SS. Antiangiogenic potential of camptothecin and topotecan. Cancer Chemother Pharmacol 1999;44:411–6.
8. O'Leary JJ, Shapiro RL, Ren CJ, Chuang N, Cohen HW, Potmesil M. Antiangiogenic effects of camptothecin analogues 9–amino–20(S)–camptothecin, topotecan, and CPT–11 studied in the mouse cornea model. Clin Cancer Res 1999;5:181–7.
9. ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997;15:2183–93.
10. ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, Armstrong D, Gordon A, Malfetano J. Efficacy and safety of topotecan in the treatment of advanced ovarian carcinoma. Semin Oncol 1997;24(1 suppl 5):S19–25.
11. Hochster H, Liebes L, Speyer J, et al. Phase I trial of low–dose continuous topotecan infusion in patients with cancer: an active and well–tolerated regimen. J Clin Oncol 1994;12:553–9.
12. Hochster H,Wadler S, Runowicz C, et al. Activity and pharmacodynamics of 21–day topotecan infusion in patients with ovarian cancer previously treated with platinum–based chemotherapy. New York Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1999;17:2553–61.
13. Lu JM, Hochster H, Sorich J, et al. Phase I study of oxaliplatin and topotecan infusion in patients with previously treated ovarian cancer [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:463 (Abstract 1860).
14. Mirchandani D, Hochster H, Hamilton A, et al. Phase I study of combined pegylated liposomal doxorubicin with protracted daily topotecan for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2005;11:5912–9.
15. Homesley HD, Hall DJ, Martin DA, et al. A dose–escalating study of weekly bolus topotecan in previously treated ovarian cancer patients. Gynecol Oncol 2001;83:394–9.
16. Levy T, Inbar M, Menczer J, Grisaru D, Glezerman M, Safra T. Phase II study of weekly topotecan in patients with recurrent or persistent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:686–90.
17. Bhoola SM, Coleman RL, Herzog T, et al. Retrospective analysis of weekly topotecan as salvage therapy in relapsed ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:564–9.
18. O'Malley DM, Azodi M, Makkenchery A, et al. Weekly topotecan in heavily pretreated patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2005;98:242–8.
19. ten Bokkel Huinink W, Lane SR, Ross GA. Long–term survival in a phase III, randomised study of topotecan versus paclitaxel in advanced epithelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2004;15:100–3.
20. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5–day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996;14:1552–7.
21. Herzog TJ, Powell MA, Rader JS, Gibb R, Mutch DG. Phase II evaluation of a 3–day infusion of topotecan in patients with recurrent ovarian or primary peritoneal cancer. Gynecol Oncol 2006;103:637–41.
22. Bookman MA, Malmstrom H, Bolis G, et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open–label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998;16:3345–52.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak