Эффективность инфликсимаба у больных псориазом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 20.08.2005 стр. 1069
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. Эффективность инфликсимаба у больных псориазом // РМЖ. 2005. №16. С. 1069

Псориаз – распространенное кожное заболевание мультифакториальной природы, с различной частотой встречающееся по всему земному шару. В разных странах им страдает, по данным многочисленных исследований, 2–7% населения. При этом частота его встречаемости у пациентов дерматологических стационаров составляет около 15–20%. В последнее время все большее количество исследователей говорят о псориазе не как об изолированном кожном заболевании, но как о системной «псориатической болезни» с доминирующими проявлениями на коже. Это подкрепляется данными о системных иммунных изменениях генетической природы и частом вовлечении в процесс опорно–двигательного аппарата, а иногда и внутренних органов. Нередко распространенные кожные поражения и/или тяжелые артропатии приводят к инвалидизации больного. Псориаз, по сути – это генодерматоз, при котором особенности функционирования организма (и прежде всего его иммунной системы) генетически детерминированы, что создает постоянное состояние предрасположенности к заболеванию псориазом, которая может реализовываться в течение всей жизни индивидуума при возникновении фактора или факторов, реализующих эту предрасположенность.

По исследованиям некоторых авторов [Christophers, 1999], псориаз дебютирует в большинстве случаев (75%) в молодом, работоспособном возрасте (в среднем 16–22 года). При этом он протекает тяжелее, с частыми обострениями и на 25% носит семейный характер. В остальных 25% случаев развитие заболевания приходится в среднем на возраст между 57 и 60 годами, протекает легче, в виде вульгарных форм и со слабо выраженным семейным анамнезом. По данным того же Christophers, артропатия при псориазе наблюдается у 24–36% больных. Сегодня многие ассоциируют псориаз с так называемыми Th1–болезнями. Например, было показано, что при болезни Крона проявления псориаза регистрируются у 8,9% больных, а у 10% пациентов с различными формами псориаза имеются прямые родственники, страдающие болезнью Крона. На IV Международном конгрессе по аутоиммунным заболеваниям, проходившем в Будапеште в 2004 году, псориаз впервые официально был объявлен «новым» аутоиммунным заболеванием наряду с такими болезнями, как эндометриоз, язва 12–перстной кишки, алопеция, шизофрения, эпилепсия и гипертония.
Среди всех клинических разновидностей псориаза отечественными дерматологами принято выделять четыре основные: вульгарный или бляшечный, экссудативный, эритродермический и артропатический. Последняя форма является наиболее тяжелой и самой инвалидизирующей.
У большинства больных артропатическим псориазом поражаются чаще коленные и голеностопные суставы, а также суставы пальцев ног. В процесс могут быть вовлечены также позвоночник, крестцово–подвздошные суставы, суставы пальцев рук. Обычными симптомами являются отек в области суставов, боли при пальпации, ограниченная подвижность, в первую очередь по утрам (так называемая «утренняя скованность»). Как правило, одновременно поражаются лишь несколько суставов, в большинстве случаев асимметрично. В то же время воспаление может начаться в сухожилиях, хрящах и других органах. Болезнь развивается чрезвычайно разнообразно, однако во всех случаях речь идет о хроническом прогрессирующем заболевании, со временем поражающем все большее количество суставов.
Сегодня принято выделять пять форм развития артропатии при псориазе:
• Артропатический псориаз с преимущественным поражением суставов пальцев рук и вовлечением ногтей.
• Тяжелая форма артрита, характеризующаяся анкилозом или скованностью суставов, и ведущая к деформациям суставов (Artrhitis mutilans).
• Симметричный артрит, поражающий несколько суставов (схож с ревматоидным артритом).
• Поражение одного либо нескольких суставов в процессе развития псориаза.
• Артропатический псориаз с поражением позвоночника (спондилит).
• Переходные и смешанные формы артропатического псориаза.
Одной из коварных особенностей артропатического псориаза является еще и то, что у части пациентов заболевание может протекать безболезненно. Изменения в суставах, приводящие в итоге к ограничению движений, вначале могут и не сопровождаться болями, или же боли могут быть незначительными. Это не мотивирует больного к раннему обращению к врачу и способствует необратимому прогрессированию заболевания.
В современной литературе зарубежными авторами для обозначения артропатической разновидности псориаза часто используется термин «псориатический артрит», который, являясь синонимом, скорее, отражает лишь один из симптомов псориаза, нежели имеет самостоятельный диагностический смысл. Как бы там ни было, разнообразие клинических форм и вариантов этого заболевания лишь подчеркивает общий системный характер псориатической болезни, имеющей единый щифр L40 в Международной классификации болезней 10–го пересмотра.
Более четверти века назад уже была признана ведущая роль иммунологических нарушений (и в первую очередь со стороны Т–клеток) в иммунопатогенезе псориаза. Одним из основных патогенетических звеньев при псориазе, как сегодня установлено, являются особенности функционирования иммунной системы больных, а именно – доминирование цитокинового профиля по пути Th1–типа. При этом наряду с повышением уровня IL–1a, IL–2, IL–6, IL–7, IL–8, INFg, ключевую роль играет повышение уровня фактора некроза опухоли–альфа (ФНО–a) [1,2,3,4]. Активация последнего как раз и приводит к каскадному выбросу других провоспалительных цитокинов (рис. 1).
Специальными исследованиями показано, что повышение тех или иных цитокинов впрямую ассоциируется с клиническими характеристиками псориаза. Так, повышение IL–2 чаще наиболее выражено в прогрессирующей стадии болезни, высокие уровни IL–1, IL–6 и INFg характерны для тяжелых, рефрактерных форм псориаза, а большой выброс INFg является признаком остроты процесса. И ключевую роль в этих процессах играет ФНО–a.
Исходя из такого сложного генно–иммунологического патогенеза псориаза становится очевидным, что главный вывод сводится к невозможности прямого терапевтического воздействия на первопричину заболевания – на генетическую предрасположенность, и это оставляет исследователям лишь одинственный путь – разработка и совершенствование патогенетических вариантов терапии, где главной точкой приложения являются основные установленные иммунологические особенности больного псориазом организма.
Именно поэтому эффективное лечение псориаза сегодня опирается на лекарственные средства, подавляющие гиперактивность иммунных реакций – иммуносупрессоры. Последние позволяют с разной степенью специфичности прервать или затормозить развитие каскада цитокинового взаимодействия при псориатическом процессе. Метотрексат, циклоспорин А, системные ретиноиды, системные глюкокортикоиды, фотосенсибилизаторы – каждый из этих, применяемых при псориазе препаратов, при их различной эффективности, не лишен серьезных побочных эффектов. Острая и хроническая почечная недостаточность, интерстициальный фиброз почек, панцитопения, афазия, парезы, интерстициальный пневмонит, алопеция, диспепсические явление, нарушения функций печени, углеводного и жирового обмена, развитие синдрома Кушинга – вот далеко не полный перечень известных осложнений при длительном применении указанных выше противопсориатических средств и методов.
Интерес представляет мнение самих больных псориазом о назначаемых им методах терапии. По данным специальных анкетирований пациентов оказалось, что основным видом терапии псориаза больные считают наружные стероиды, наиболее эффективной и одновременно трудоемкой признается фототерапия, примерно 30% больных не доводят назначенного лечения до конца, более половины больных затрачивают на лечение своего заболевания менее 15 минут в день, лишь у 10% на это уходит более получаса в день, а более 40% больных считают проблемы, связанные с лечением псориаза более значительными, чем само заболевание. Таким образом, в целом общее мнение больных о существующих методах терапии псориаза выглядит весьма пессимистично (рис. 2), что резко снижает общую комплаентность больных к лечению.
С точки зрения уменьшения возможных побочных эффектов от назначаемой терапии весьма оправданным становится стремление к достижению такого улучшения при псориазе, которое будет называться управляемым уровнем. Этого можно добиться как комбинированием различных видов терапии, так и применением современных биологических методов лечения псориаза.
К одной из таких последних терапевтических разработок относится препарат инфликсимаб (Ремикейд, фармацевтическая компания «Шеринг Плау»), представляющий собой моноклональные антитела к ФНО–a.
Первые упоминания об инфликсимабе (ИНФ) начали появляться в зарубежной литературе уже более 10 лет назад. Химерические (человеческие/мышиные) IgG1 моноклональные антитела, химерические А2 (сА2) моноклональные антитела, анти–ФНО–a моноклональные антитела (Anti–TNFg mAb) – под такими названиями начинала развиваться эта новая биотехнология в 1991–92 гг. [5].
Инфликсимаб представляет собой химерические IgG1 моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка, на 25% – из мышиного. По своему химическому строению ИНФ – это 4–3–2–(Трифторметил)–10Н–фенотиазин–10–илпропил–1–пиперазинилэтанол (в виде капроата, деканоата или дигидрохлорида). ИНФ получают из линии рекомбинантных клеток, накапливаемых путем длительного пассажа и перфузии [6].
Сочетание в одной молекуле участков, присущих различным биологическим видам, обусловливает специфичность действия ИНФ. Мышиный фрагмент содержит место связывания, в то время как человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции. Эти антитела, полученные генно–инженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связывают и таким образом нейтрализуют как трансмембранный ФНО–a, так и растворимый ФНО–a. Они не связывают ФНО–a, известный также как лимфотоксин А. Высокая специфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы. Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что ИНФ вызывает лизис ФНО–продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антител–зависимой цитотоксичности (АЗЦТ) [7].
ФНО–a, относящийся к провоспалительным цитокинам, является мощным модификатором воспалительной и иммунной реакций. Он способен тормозить клеточную пролиферацию, дифференцировку и функции клеток почти всех типов, служит медиатором цитотоксичности. ФНО–a путем активации ядерного фактора kB (NFkB), который регулирует экспрессию генов, кодирующих выработку молекул адгезии, цитокинов, включая IL–8, IL–6 и колониестимулирующие факторы, индуцирует синтез иммунных рецепторов. Кроме того, ФНО–a способствует накоплению воспалительных клеток в эпидермисе и дерме путем индукции экспрессии молекул межклеточной адгезии ICAM–1 на эндотелиальных клетках и кератиноцитах. Во всем этом и заключается ведущая роль ФНО–a в иммунопатогенезе псориаза, что и стало основой специфической патогенетической направленности действия ИНФ, который позволяет заблокировать и исключить главный цитокин из каскада иммуннопатологического процесса и прервать развитие клинических проявлений болезни.
Вслед за множеством исследований и большим количеством успешно пролеченных больных с такой тяжелой аутоиммунной патологией, как болезнь Крона и ревматоидный артрит, начались рандомизированные двойные плацебо–контролируемые исследования монотерапии ИНФ больных псориазом как бляшечного, так и артропатического типов. В одном из исследований участвовали 33 взрослых больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, общее состояние которых было удовлетворительным. Критериями включения являлись длительность бляшечного псориаза не менее 6 месяцев и неэффективность местных кортикостероидов в анамнезе [8].
ИНФ представлял собой флаконы, содержащие по 100 мг лиофилизированного концентрата. Плацебо по внешнему виду не отличалось от активного препарата. После разведения препарата изотоническим стерильным раствором из расчета 5 мг/кг проводили в/в инфузию в течение 2–х часов. Повторные вливания пациенты получали по истечении 2–й и 6–й недель от начала терапии, что составило курс лечения из трех вливаний.
На протяжении всего исследования больные не получали какого–либо другого лечения по поводу псориаза, кроме безрецептурных мазей и салицил–содержащих шампуней. Динамику лечения оценивали с помощью индекса PASI. Ответом на лечение считали улучшение PASI, по крайней мере, на 75% по сравнению с исходным показателем.
На лечение ответили (хороший, отличный эффект, либо полное исчезновение высыпаний) 19 из 22 больных из группы ИНФ (86%), что было достоверно выше, чем в группе плацебо (2 из 11 больных – 18%). Снижение индекса PASI в группе ИНФ составило в среднем 80%. Каких–либо нежелательных побочных явлений зарегистрировано не было. Переносимость ИНФ была хорошей.
Затем группой немецких ученых [9] было проведено открытое 54–недельное исследование эффективности и безопасности ИНФ у больных псориатическим артритом (ПсА) – спондилоартропатией, развивающейся примерно у 6–20% больных псориазом.
В исследование были включены 10 больных полисуставной формой ПсА с персистирующей клинической и серологической (повышение СОЭ и СРБ) активностью заболевания. Обязательной являлась рефрактерность к терапии «базисными» антиревматическими препаратами (метотрексат, сульфасалазин, глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные средства). Вливания ИНФ пациентам делали по принятой схеме: в начале лечения, по истечении 2–й и 6–й недель исследования. Доза препарата составляла 5 мг/кг. При этом все участники исследования продолжали принимать «базисные» препараты в неизменных дозировках. Динамика суставных поражений оценивалась по изменениям на МРТ, кожного процесса – с использованием индекса PASI. На основании оценки изменений в суставах определялся ответ на терапию по критериям, разработанным Американским колледжем ревматологов (АКР). Критерии улучшения АКР определялись как уменьшение на 20%, 50%, 70% (АКР20, АКР50 и АКР70 соответственно) числа болезненных суставов с улучшением по дополнительным оценочным показателям.
По истечении 10–й недели исследования показатели МРТ по всей группе улучшились на 82,5%. У 8 пациентов констатировано 70%–ное улучшение по критериям АКР, у 2–х – АКР50. Редукция PASI составила 71,3%. Терапию ИНФ все пациенты переносили хорошо. Инфузионных реакций, инфекционных осложнений и значимых нежелательных явлений зарегистрировано не было [3].
Эти и многие другие исследования убедительно говорят о безопасности и высокой эффективности ИНФ, как при артропатическом, так и при бляшечном псориазе [10,11]. Эффективность ИНФ, кроме того, часто подтверждается данными гистологии: по итогам приведенного выше исследования отмечено уменьшение гиперплазии и воспаления эпидермиса в псориатических очагах; сообщается также об уменьшении акантоза и достоверном снижении средней толщины эпидермиса с 0,41 до 0,14 мм (p=0,01) за 14 недель лечения [12].
В 2004 году в США было проведено исследование эффективности инфликсимаба у больных тяжелым бляшечным псориазом. 249 пациентам внутривенно на 0, 2 и 6 неделях вводился препарат в дозе 3 или 5 мг/кг или плацебо. К 10 неделе 75% редукция индекса PASI была достигнута у 72% пациентов, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг, у 88%, получавших препарат в дозе 5 мг/кг, и у 6%, получавших плацебо.
В исследовании IMPACT изучалась эффективность и переносимость инфликсимаба в лечении суставных и кожных проявлений активного псориатического артрита. Были включены 104 больных, не ответивших на лечение по крайней мере одним базисным противовоспалительным препаратом. Во время первой слепой части исследования больные получали инфузии инфликсимаба (5 мг/кг) или плацебо исходно и через 2, 6 и 14 недель. Через 16 недель частота ACR20 в группе инфликсимаба (65%) была значительно выше, чем в группе плацебо (10%). При этом 46% больных, получавших инфликсимаб, достигли ACR50, а 29% – ACR70. Сходных результатов не удалось добиться ни у одного больного группы плацебо. Среди больных, у которых исходно индекс PASI превышал 2,5, его уменьшение более чем на 75% через 16 недель выявили у 68% больных группы инфликсимаба и ни у одного больного группы плацебо. Продолжение терапии инфликсимабом до 50–й недели привело к устойчивому улучшению суставных и кожных проявлений ПсА. Частота нежелательных явлений была сходной в двух группах. Также полученные результаты были подтверждены более крупным двойным слепым исследованием III фазы IMPACT 2.
Наконец, последнее крупное исследование было проведено в рамках европейского испытания эффективности и безопасности инфликсимаба при псориазе (третья фаза программы EXPRESS), результаты которого были доложены в апреле 2005 года на заседании Немецкого дерматологического общества. В этом многоцентровом исследование участвовало 378 больных средне–тяжелым и тяжелым вульгарным псориазом из 32 клиник Канады и Европы. Инфликсимаб применяли в/в в обычной дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях с последующим поддерживающим его введением через каждые 2 месяца на протяжение года. Уже к 10–ой неделе наблюдения 75–процентная редукция индекса PASI была достигнута у 80,4% больных при 2,6% в группе плацебо. Через 6 месяцев от начала лечения PASI 75 имел место у 82,2% больных. Показатель Дерматологического индекса качества жизни к этому сроку претерпел десятикратное улучшение по сравнению с исходным уровнем. Результаты этого исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность инфликсимаба в дозе 5 мг/кг у больных средне–тяжелым и тяжелым вульгарным псориазом.
Первая российская публикация по эффективности Ремикейда при псориазе появилась в 2003 году [13]. Под наблюдением авторов находился больной К. 31 года, страдавший распространенным псориазом крупно–бляшечного типа с 15–ти летнего возраста. Последние 10 лет псориатический процесс характеризовался упорным течением без ремиссий и заметных улучшений. Неоднократные малоэффективные попытки применения ПУВА–терапии, метотрексата, плазмафереза и циклоспорина А лишили больного всяческой мотивации к лечению. Такая рефрактерность заболевания сформировала у больного выраженный психосоматический компонент.
Больному был применен Ремикейд (инфликсимаб) в виде однократного внутривенного вливания из расчета 5 мг/кг массы тела. Динамику кожного процесса оценивали с помощью индекса PASI, который до начала терапии составил 43,2 ед. Уже через 10 дней после вливания было отмечено значительное разрешение псориатических бляшек (PASI – 16,3), которое устойчиво продолжалось, составив к 20–му дню наблюдения PASI – 4,8 ед., а спустя месяц от момента вливания индекс PASI был равен 1,1 (рис. 3), что составляет общую редукцию PASI на 97,5% и соответствует понятию полной клинической ремиссии. Весь период наблюдения какая–либо системная или наружная поддерживающая терапия не проводилась. Побочных явлений ни в момент вливания, ни в ходе наблюдения за больным отмечено не было. Такая полная ремиссия сохранялась на протяжении шести месяцев.
Сегодня под нашим наблюдением находится 25 больных псориазом в возрасте от 23 до 45 лет (мужчин – 20, женщин – 5). Распространенный вульгарный и экссудативный псориаз диагностирован у 10 больных и с артропатией разной степени выраженности – у 15. Давность заболевания составила от 10 до 23 лет. По данным анамнеза у большинства больных процесс отличался особым упорством к ранее назначаемым ПУВА–терапии, метотрексату, циклоспорину А, плазмаферезу и наружным стероидам, проводимых последовательно, а иногда и в виде комбинированных курсов. Большинство больных артропатическим псориазом постоянно получали нестероидные противовоспалительные препараты типа диклофенака.
Перед назначением Ремикейда все больные проходили тщательное клинико–лабораторное обследование, в ходе которого у некоторой части больных выявлялись небольшие отклонения в биохимических показателях, повышение артериального давления или распространенная патология желудочно–кишечного тракта. Все это, однако, не стало препятствием для назначения инфликсимаба. Перед первым вливанием у всех больных оценивался индекс PASI с применением специального электронного калькулятора. Наконец, все пациенты дали информированное согласие для проведения лечения.
Ремикейд вводили в/в капельно в дозе 5 мг/кг в количестве трех вливаний с интервалами в 2 и 4 недели соответственно. Каждое вливание по продолжительности составляло два часа и проходило при постоянном присутствии и под контролем врачебного персонала. Повторные вливания проходили в амбулаторных условиях. Каких–либо побочных явлений во время вливаний и в период всего наблюдения за больными зарегистрировано не было. Одно вливание получили 13 больных, два вливания – 6 и три вливания – 6 больных. Динамику кожного процесса и суставного компонента оценивали как клинически, так и по индексу PASI спустя 6 недель от начала терапии.
Уже через сутки–двое после первого вливания у подавляющего большинства больных артропатическим псориазом прекращались боли в суставах и увеличивался объем движений, что становилось поводом для прекращения до того постоянного приема диклофенака. Заметная клиническая динамика кожных проявлений констатировалась уже к концу первой неделе наблюдения и выражалась в значительном уменьшении инфильтрации псориатических бляшек и почти полном прекращении шелушения. У основной массы больных через 4–6 после первого вливания была констатирована клиническая ремиссия кожных проявлений. Общая редукция среднегруппового показателя индекса PASI за 6 недель составила 87% (рис. 4). Достигнутая ремиссия продолжительностью 6 месяцев и более имела место у 10 больных, менее 3 месяцев у 2–х. Лишь у одного больного эффект от лечения был оценен, как незначительное улучшение, что нашло объяснение в отягощенности больного злоупотреблением алкоголем и выраженной печеночной патологии.
Таким образом, в целом результаты наших наблюдений показывают, что Ремикейд является надежным высокоэффективным антипсориатическим средством, он показан при тяжелых, рефрактерных и инвалидизирующих формах псориаза, обеспечивая стойкую продолжительную клиническую ремиссию. Ремикейд обладает отличной переносимостью, высокой комплаентностью и весьма удобен в амбулаторной практике лечения больных псориазом.

Литература
1. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. /Под. Ред. Соколова Е. И. – М. 1998.
2. Насонов Е.Л. / РМЖ . – 2000; т.8 (17) – с. 718–722
3. Antoni C., Dechant C., Hanns–Martin Lorenz P., et al / Arthritis Rheum. – 2002; 47; 5; p. 506–512.
4. Gottlieb A., Romano P., Chaudhari U. et al / Ann.Dermavenerol. 2002, V.129, Cah.2, P.1S757.
5. Knight D., et al./ Mol. Immunol. 1993; 30(16): p.1443–53
6. Remicade (infliximab) product information. Malvern, PA: Centocor; 1998.
7. Kalm J.L./ Clinical Perspectives in Gastroenterology. – 1998; 1: p. 67–72
8. Chaudhari U., Romano P., Mulcahy L., Doodley L., Baker D., Gottlieb A. /Lancet – 2001; 357; p. 1842–47.
9. Smiley J. D. / Bull. Rheum. Dis. – 1995; 44; p. 1–2
10. Bianchi L., Paro Vidolin A., Neto I., Esposito M., Giunta A., Chimenti S. / Ann.Dermavenerol. 2002, V.129, Cah.2, P.1S751.
11. Chan J. J., Gebauer K. / Australasian Journal of Dermatology. 2003,V. 44, Issue 2, P. 116.
12. Schopf R., Aust H., Knop J. / Ann.Dermavenerol. 2002, V.129, Cah.2, P.1S767.
13. Кочергин Н.Г., Кондрашов Г.В., Румянцева Е.Е./ Клиническая дерматология и венерология, 2003, №3, С.65–68

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak