Экселон в терапии когнитивных расстройств

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Нарушения памяти и другие когнитивные нарушения приводят к снижению профессиональной, социальной и бытовой адаптации людей. В зависимости от степени снижения социальной адаптации когнитивные нарушения подразделяются на умеренные когнитивные расстройства (снижение познавательной способности отмечается пациентом и выявляется при осмотре, вызывает снижение бытовой и социальной адаптации, но пациент в состоянии работать и обслуживать себя) и деменцию (нарушение когнитивных функций таково, что пациент не в состоянии работать и адекватно обслуживать себя). Эпидемиологические исследования показывают, что бо­лезнь Альцгеймера (БА), являющаяся самой частой причиной деменции, развивается у 4% пожилых людей в возрасте старше 65 лет и у 32% людей в возрасте старше 80 лет. БА составляет около 40% всех случаев деменций. Таким образом, распространенность деменции в среде пожилых людей весьма высока и составляет 5% и более в зависимости от возрастной группы.

Нарушения памяти и другие когнитивные нарушения приводят к снижению профессиональной, социальной и бытовой адаптации людей. В зависимости от степени снижения социальной адаптации когнитивные нарушения подразделяются на умеренные когнитивные расстройства (снижение познавательной способности отмечается пациентом и выявляется при осмотре, вызывает снижение бытовой и социальной адаптации, но пациент в состоянии работать и обслуживать себя) и деменцию (нарушение когнитивных функций таково, что пациент не в состоянии работать и адекватно обслуживать себя). Эпидемиологические исследования показывают, что бо­лезнь Альцгеймера (БА), являющаяся самой частой причиной деменции, развивается у 4% пожилых людей в возрасте старше 65 лет и у 32% людей в возрасте старше 80 лет. БА составляет около 40% всех случаев деменций. Таким образом, распространенность деменции в среде пожилых людей весьма высока и составляет 5% и более в зависимости от возрастной группы.
Еще больше распространенность умеренных когнитивных нарушений. Так, распространенность умеренных когнитивных расстройств у людей 50–59 лет составляет 39%, в возрасте 60–69 лет – 50%, в возрасте 70–79 лет – 63%, у людей старше 80 лет – 82%. Объективных данных распространенности когнитивных нарушений разной степени выраженности в РФ не существует.
В настоящее время из 142,0 миллионов человек (данные Государственного Комитета по статистике Российской Федерации за первое полугодие 2007 года), проживающих в РФ, 44 079 000 человек – это пожилые люди. Исходя из приведенных выше данных, деменцией в РФ страдает около 3 миллионов человек, а вероятная распространенность умеренных когнитивных расстройств – более 18 миллионов человек.
Продемонстрированные данные диктуют необходимость разработки методов максимально раннего выявления и лечения когнитивных расстройств. Очевидно, что при адекватной и своевременно начатой терапии можно отдалить время инвалидизации пациента и продлить для него возможность жить привычной для него социально активной жизнью. В этой связи одно из основных направлений изучения когнитивных расстройств – это разработка наиболее эффективных методов лечения.
Наибольший интерес ученых вызывает разработка патогенетических методов лечения когнитивных расстройств. Эти методы могут позволить не только уменьшить выраженность когнитивных нарушений, но и замедлить прогрессирование заболевания. Патоге­не­тические подходы чрезвычайно широки и зависят от процессов, лежащих в основе деменции. Наиболее часто это сосудистые расстройства, церебральная нейродегенерация, в случае БА в основе церебральной дегенерации лежит интрацеребральное накопление нерастворимого амилоидного протеина. Многочис­лен­ные исследования, посвященные новым, патогенетическим методам терапии когнитивных расстройств (в большей степени деменции), показали эффективность этих терапевтических подходов. Однако патогенетическая терапия все еще находится на стадии экспериментальных исследований, и основным методом лечения остается симптоматическое лечение когнитивных расстройств.
Традиционно в лечении когнитивных нарушений используются антагонисты NMDA–рецепторов и ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭС–И). Применение последних основано на исследованиях, проведенных при БА и показавших значительное страдание ацетилхолинергических церебральных путей при данном заболевании. Дальнейшие исследования показали, что дефицит ацетилхолина лежит в основе когнитивных расстройств не только при БА. Показано, что сходные изменения развиваются при деменции с тельцами Леви, в ряде случаев – при сосудистой деменции. Деменция при болезни Паркинсона также может быть отчасти обусловлена ацетилхолинергическим дефицитом.
АХЭС–И применяются уже более 20 лет. Условно в рамках терапевтических стратегий их можно назвать «стабилизаторами». Проведенные исследования показали их эффективность при ряде деменций, что прояв­ляется как уменьшением выраженности когнитивных расстройств, так и замедлением прогрессирования бо­лезни. Основной проблемой использования АХЭС–И является их недостаточно хорошая переносимость, значительное число пациентов, не отвечающих на лечение данными препаратами (нон–респондеры), и относительно высокая стоимость.
Основными проблемами, связанными с переносимостью препаратов этой фармакотерапевтической группы, являются периферические ацетилхолинергические эффекты: тошнота, рвота, диарея. Учитывая прямую взаимосвязь принимаемой дозы АХЭС–И и эффекта терапии, данные препараты всегда назначаются с постепенным подъемом дозы до максимально переносимого (а не до максимально эффективного уровня), что диктуется значительным числом побочных эффектов при повышении их дозы.
Значительные трудности создает наличие нон–рес­пон­деров. Их число существенно и варьирует от 40% до 60%. Таким образом, более половины пациентов с деменцией не отвечают на лечение АХЭС–И. Выявление причины нон–респондеров представляется в этой связи исключительно важным.
Частично проблему нон–респондеров решают проведенные к настоящему времени генетические исследования. Так, ответ на лечение может быть различным в зависимости от наличия той или иной генетической мутации.
Касательно БА, примером может служить мутация CYP2D6. 30% препаратов, влияющих на ЦНС (среди них и АХЭС–И), метаболизируются ферментами семейства CYP (цитохром Р–450), особенно монооксигеназами, кодируемыми генами CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2. Име­ет­ся много генетических модификаций гена данного фермента, зависящих в том числе от расы больных. От наличия у пациента того или иного генетического варианта за­висит клиренс ряда применяющихся при БА лекарственных средств. Это обусловлено связью определенных мутаций с клиническим фенотипом и рядом факторов риска (уровень холестерина, активность ферментов пе­че­ни, проницаемость гемато–энцефалического барь­ера).
Другой разновидностью генов, влияющих на метаболизм препаратов, применяемых при БА, являются плейотропные гены, взаимодействующие так или иначе с амилоидным белком и оказывающие влияние на амилоидогенез. Типичный представитель данной группы – ген аполипопротеина Е (АПОЕ). Так что при гомозиготном носительстве АПОЕ 3/3 отмечается снижение активности статинов. При гомозиготном носительстве АПОЕ 4/4, напротив, активность статинов не ограничена, зато снижается активность нейронов коры. При этом варианте отмечается высокий процент нон–рес­пон­де­ров при лечении АХЭС–И. Сочетанное носительство АПОЕ 4/4 и мутации CYP2D6 дает значительное изменение метаболизма лекарственных препаратов. Эти пациенты в большинстве своем являются нон–респон­де­ра­ми при применении симптоматической терапии. Таким образом, генетическое исследование во многом позволяет оценить возможный ответ пациента на лечение. Возможными перспективами являются первичная оценка генома и, соответственно, последующее решение о целесообразности применения того или иного класса лекарственных препаратов.
Многократно обсуждалась и продолжает обсуждаться экономическая целесообразность применения АХЭС–И при деменциях. По данным Всемирной орга­ни­за­ции здравоохранения, БА признана одной из четырех главных медико–социальных проблем со­вре­мен­ного об­щества. Деменции, и в частности БА, являются треть­им наиболее дорогостоящим для общества заболеванием (после сердечно–сосудистых заболеваний и опухолей). По данным Департамента здравоохранения Вели­ко­британии, затраты на пациента с легкой деменцией составляют 2344 фунта стерлингов в год, затраты на пациента с тяжелой деменцией – более 8976 фунтов стерлингов в год. Сходные данные приводят и департаменты здравоохранения других европейских стран и Соединенных Штатов Америки. Следует отметить, что столь высокая цена лечения дементных па­циентов складывается в основном не из цены ле­карственных препаратов, а из следствия потери пациентом трудоспособности, ограничения работоспособности его родственников, вынужденных осуществлять уход, стоимости сиделки, госпитализации пациентов в кли­ники вследствие случайных бытовых травм и фи­нально – нахождения пациента в специфическом ин­тер­нате с предоставлением круглосуточного наблюдения и ухода. Тем не менее стоимость АХЭС–И и необходимость их долго­срочного применения диктуют необходимость проведения фармакоэкономической оценки этого метода лечения.
Фармакоэкономические исследования оценивают не эффективность, а целесообразность применения противодементных препаратов. Так, при клиническом подходе очевидно и показано, что препаратами «первого ряда» при БА легкой и умеренной степени являются АХЭС–И. С фармакоэкономической позиции этот во­прос не столь очевиден, в частности в тех случаях, когда пациент, несмотря на лечение, остается дементным, или тогда, когда выраженность нежелательных явлений слишком велика. Единственный вариант, когда совпадает фармакологический и фармакоэкономический подход к пациенту, – это трансформация деменции в умеренные когнитивные расстройства на фоне лечения. В этом случае как терапевтическая, так и экономическая эффективность очевидны.
Типы фармакоэкономических исследований отличаются от исследований эффективности. Различия обусловлены тем, что клинические исследования, как правило, имеют изначально заданные переменные (наличие ухаживающего лица, выраженность деменции и так далее). Поэтому делать оценку фармакоэкономики на кли­нических данных часто невозможно. Как правило, фармакоэкономические исследования – это либо другая фаза одного исследования, где первой фазой служит традиционная оценка эффективности и переносимости, либо отдельное, отличное от клинического, ис­сле­дование. Точками анализа служат степень деменции, адаптация, поведение, качество жизни, нагрузка уха­живающего лица, расходы на стационар и оценка смертности. При оценке качества жизни следует учитывать качество жизни ухаживающего лица.
Основными принципами фармакоэкономических исследований являются большое число пациентов (не­сколько тысяч) и большая длительность лечения (не­сколь­ко лет). Чем меньше эффективность лекарственного средства (чем больше нон–респондеров), тем боль­ше людей должно быть в данном фармакоэкономическом исследовании.
Фармакоэкономические исследования, выполненные на больших выборках пациентов с БА, показали фармакоэкономическую целесообразность применения АХЭС–И при данном заболевании. Фармако­эконо­ми­ческая эффективность в этом случае определяется снижением прямых и непрямых расходов. Таким образом, применение АХЭС–И целесообразно как с терапевтической, так и с экономической точки зрения.
Ниже на примере одного из холинергических препаратов – ривастигмина (Экселона) – будут обсуждены различные аспекты применения АХЭС–И в лечении ряда деменций и умеренных когнитивных расстройств.
Болезнь Альцгеймера
Эффективность АХЭС–И при БА обусловлена патогенезом данного заболевания. Как было указано выше, ранние изменения, развивающиеся еще до формирования деменции, затрагивают гибель холинергических нейронов медиабазальной лобной коры. Следствием этих процессов является снижение уровня церебрального ацетилхолина, наиболее отчетливо – в коре височных, затылочных и теменных долей [6,8,10,12]. В дальнейшем характерные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей.
До сих пор непонятно, почему ацетилхолинергическая система страдает при БА первой. Однако проведенные исследования показали, что большая плотность амилоидных отложений отмечается именно в медиабазальной лобной коре и по ходу ацетилхолинергических проекций. Выявлены многочисленные взаимосвязи между отложением амилоида и ацетилхолинергической функцией мозга. Так, с одной стороны, АХЭС оказывает влияние на отложение амилоида, с другой стороны – амилоид оказывает влияние на гены АХЭС, и может, модифицируя их, дополнительно усиливать ацетилхолинергический дефицит.
Некоторую роль в генетической модификации АХЭС может играть стресс. Экспериментально выделен так называемый «белок стресса» – введение его в эксперименте вызывает у животных чувство тревоги и страха. При введении этого белка возрастает число левовращающих изомеров АХЭС (L–форм). Для деменции, напротив, типично преобладание правовращающих (R–форм) изоформ фермента. L–формы АХЭС, в свою очередь, связаны с отложением амилоида, в то время как R–формы тормозят отложение амилоида. Таким образом, снижение при деменции левовращающих изомеров АХЭС может быть следствием активного амилоидогенеза.
Потенцирование амилоидогенеза типично только для АХЭС. Бутирилхолинэстераза (БХЭС) тормозит отложение нерастворимого амилоида. В норме БХЭС работает постоянно, защищая мозг от нейродегенерации. В связи с неселективным действием большинство ингибиторов АХЭС увеличивают секрецию предшественника амилоидного белка в мозге.
До сих пор неизвестно, что же более целесообразно ингибировать – АХЭС или БХЭС? Было показано, что трансгенные мыши без АХЭС живут полностью скомпенсированными за счет сохранной функции БХЭС. Недавние исследования показывают, что БХЭС–ингиби­торы могут быть более эффективными, чем АХЭС–И. В этой связи ривастигмин представляется препаратом, который может оказывать влияние на патогенез БА, поскольку он, в отличие от других АХЭС–И, угнетает активность как АХЭС, так и БХЭС [1,8,10,12,18]. Это подтверждается проведенными исследованиями, которые продемонстрировали некоторое снижение плотности церебральных амилоидных отложений на фоне терапии данным препаратом.
Прогрессирующая ацетилхолинергическая недостаточность и накопление интрацеребрального амилоида при БА приводят к гибели нейронов ассоциативных зон коры височно–теменно–затылочных отделов головного мозга. Клинически это проявляется развернутой и прогрессирующей деменцией. Учитывая тот факт, что для этой стадии болезни также типичен выраженный ацетилхолинергический дефицит, применение АХЭС–И также представляется оправданным.
Экспериментальные исследования показали, что со снижением активности как АХЭС, так и БХЭС, коррелирует уменьшение выраженности когнитивных расстройств [21]. Учитывая особенности развития и прогрессии БА, очевидно, что АХЭС–И могут оказывать позитивный симптоматический эффект, особенно на стадии легкой и умеренной деменции, поскольку именно на этом этапе ацетилхолинергическая недостаточность выражена больше по сравнению со степенью дегенерации корковых ассоциативных зон. Проведен­ные клинические исследования подтвердили это предположение. Так, исследование эффективности Эксело­на в терапии пациентов с легкой и умеренной БА [22] показало, что терапия Экселоном в течение 26 недель достоверно уменьшает выраженность когнитивных расстройств, если Экселон назначается в терапевтической дозе (6–12 мг в сутки). При условии приема Экселона в дозе, не достигающей терапевтических значений (менее 6 мг в сутки), отмечается достоверное замедление прогрессии когнитивных расстройств по сравнению с группой, получавшей плацебо. Сходные результаты были получены и дру­гими исследователями [6,11,12]. Мно­гочисленные ис­следования эффективности Экселона подтверждают, что уменьшение выраженности когнитивных нарушений при БА на фоне его приема сохраняется длительное время.
Назначение Экселона при умеренной и тяжелой БА менее эффективно, поскольку на этих этапах болезни нейродегенеративный процесс приводит к гибели значительного числа нейронов, в том числе и коры полушарий головного мозга. Вследствие уже имеющихся необратимых нейродегенеративных изменений существующий дефицит ацетилхолина, даже при его адекватном восполнении путем назначения соответствующих медикаментозных средств, не оказывает значительного влияния на когнитивные функции больных. Тем не менее результаты проведенных исследований свидетельствуют, что Экселон может быть эффективен у пациентов с умеренной и тяжелой БА. Так, Doariswamy и со­авт. [23] в проведенном клиническом исследовании показали эффективность Экселона по сравнению с плацебо у пациентов с выраженной БА. Исследование, проведенное J. Cummings и соавт., показало эффективность Экселона у пациентов с тяжелой БА, находящихся в специализированных интернатах [11].
Существенным аспектом терапии деменций является влияние применяемого лекарственного препарата на выраженность поведенческих и эмоциональных расстройств. Известно, что эмоциональные расстройства, и в частности депрессия, – постоянный спутник ранних стадий БА. Механизмы формирования депрессии при БА обсуждаются. Предполагается, что депрессия при БА может быть как следствием осознания пациентом факта потери памяти, так и непосредственно обусловленной текущим нейродегенеративным процессом. На развернутых стадиях депрессия не столь выражена и может угаснуть вовсе. Значительные трудности как для пациента, так и для его родственников на этом этапе развития болезни могут представлять поведенческие на­рушения и бредовые расстройства. Часто именно по­ве­денческие, а не когнитивные нарушения делают наиболее сложным осуществление ухода за дементными па­циентами. Поэтому оценка влияния АХЭС–И на поведенческие нарушения представляется исключительно важ­ной. Про­ве­денные исследования показали, что ряд симп­томов, та­кие как апатия, раздражительность, рас­тор­мо­жен­ность, тревожные расстройства, имеют в сво­ей основе дефицит ацетилхолина. В ряде случаев психотические нарушения и делирий также могут развиваться вследствие снижения уровня церебрального аце­тил­хо­лина. Таким образом, на фоне применения пре­паратов этой фармакотерапевтической группы мож­но ожидать уменьшения выраженности не только когнитивных, но и поведенческих и эмоциональных расстройств.
Проведенные к настоящему времени исследования показали эффективность ривастигмина в отношении поведенческих и эмоциональных расстройств при БА. Так, применение ривастигмина у пациентов с тяжелой БА позволило достоверно уменьшить количество и дозы препаратов, оказывающих влияние на поведенческие и психические нарушения [24]. На фоне терапии ривастигмином у пациентов с БА уменьшалась выраженность таких симптомов, как раздражительность, тревожность, апатия; снизилась степень расторможенности и аберрантного моторного поведения. Проведенные исследования показывают, что выраженность депрессии также достоверно уменьшается на фоне лечения препаратами этой фармакотерапевтической группы, что заставляет исследователей предположить, что депрессия при БА может иметь органическую природу и развиваться в том числе вследствие дефицита церебрального ацетилхолина.
Важным моментом в оценке эффективности терапии деменции является сохранение или улучшение повседневной активности пациента, а также длительность терапевтического эффекта. Проведенные исследования показали, что ривастигмин оказывает позитивное влияние на уровень повседневной активности как у пациентов с легкой БА, так и при БА средней и высокой степени тяжести.
Из максимально продолжительных исследований следует отметить исследование Small et al., 2004 [28], в котором оценивалась эффективность применения ривастигмина у пациентов с БА в течение 5 лет. Было показано постепенное снижение эффективности получаемой терапии. Однако даже через 5 лет пациенты, получавшие ривастигмин, были достоверно более когнитивно сохранны, чем пациенты, не получавшие терапии АХЭС–И на протяжении всего периода наблюдения.
Деменция с тельцами Леви
В клинической картине деменции с тельцами Леви (ДТЛ) сочетаются деменция, паркинсонизм и психотические нарушения, наиболее часто представленные зрительными галлюцинациями и бредовыми расстройствами [2,3,5,14,15]. В настоящее время считается, что ДТЛ является второй после БА причиной деменции и составляет 15–30% всех случаев слабоумия.
Патоморфологические отличия ДТЛ от БА существенны и принципиальны. ДТЛ относится к группе синуклеинопатий. Основным морфологическим признаком ДТЛ являются тельца Леви (ТЛ). ТЛ представляют собой цитоплазматические включения, состоящие из частично разрушенных белков цитоскелета нейронов; в основном это альфа–синуклеин и убиквитин [5,15]. Несколько отличается и распространение патоморфологического процесса. Так, при ДТЛ отмечается поражение стволовых и подкорковых структур, что не характерно для БА. Обширное поражение стволовых, подкорковых и корковых зон приводит к полимедиаторному церебральному дефициту. Внутрицеребральное отложение нерастворимого амилоидного протеина для ДТЛ не характерно.
Несмотря на специфические клинические, патоморфологические и нейрохимические проявления данного заболевания, ДТЛ и БА сближает наличие ацетилхолинергического церебрального дефицита. В основе указанных изменений также лежит нейродегенерация клеток медиабазальной лобной коры в сочетании со снижением ацетилхолинергических влияний на кору задних отделов головного мозга. Проведенные исследования показали, что ацетилхолинергический дефицит при ДТЛ выражен даже в большей степени, чем таковой при БА [5,10]. Наряду со снижением уровня церебрального ацетилхолина, при ДТЛ отмечается изменение плотности и гиперчувствительность мускариновых рецепторов, особенно в коре и глубинных отделах височных долей [25]. Возможно, эти изменения объясняют более выраженный, чем при БА, эффект АХЭС–И.
Ацетилхолинергический церебральный дефицит представляется весьма существенным в формировании типичных для ДТЛ клинических симптомов. Предпо­ла­гается, что наряду со снижением памяти, ацетилхолинергически зависимыми симптомами могут быть дефицит внимания и уровня направленной активации, что отчасти может лежать в основе развития флюктуаций когнитивной деятельности, типичных для этого заболевания. Флюктуации когнитивной деятельности прояв­ляются при ДТЛ спонтанным и нередко лавинообразным нарастанием выраженности когнитивных расстройств, с последующим спонтанным восстановлением. Длительность флюктуаций может быть различной и варьировать от нескольких минут до нескольких недель. Проведенные исследования показали, что при выходе из длительных флюктуаций когнитивные функции не вос­станавливаются у пациентов в полной мере [5,29]. Таким образом, флюктуация может теоретически оказывать некоторое влияние на прогрессию заболевания, и оценка эффективности симптоматической терапии в отношении флюктуаций представляется в этой связи весьма существенной.
Проведенные исследования показали, что зрительные галлюцинации также могут быть частично обусловлены дефицитом ацетилхолина. Предполагается, что в основе развития зрительных галлюцинаций при данном заболевании может лежать выраженный дефект зрительно–пространственных функций, в сочетании со снижением уровня внимания и уровня направленной активации, которые, в свою очередь, являются частично ацетилхолинзависимыми симптомами.
К настоящему времени проведено более 10 клинических исследований эффективности АХЭС–И в отношении когнитивных симптомов при ДТЛ. Наиболее полным остается исследование Mc Keith и соавт. [26]. Авторы анализировали динамику когнитивных функций у пациентов с вероятной ДТЛ на фоне применения ривастигмина в максимально переносимых дозах (6–12 мг в сутки) в течение 20 недель. Группой сравнения служили пациенты с ДТЛ, не получавшие ривастигмина (группа плацебо). Анализировались такие показатели, как выраженность и динамика когнитивных расстройств, общая оценка тяжести деменции, степень повседневной ак­тив­ности на фоне лечения, а также выраженность психических расстройств (анализ по нейропсихиатрическому опроснику (neuropsychiatry inventory, NPI)). Про­ве­ден­ное исследование показало, что на фоне лечения ривастигмином у пациентов с ДТЛ уже на 12–й не­де­ле терапии отмечается достоверное улучшение когнитивных функций, уменьшение тяжести деменции и нарастание повседневной и социальной активности. Положи­тельная динамика была стабильной и даже не­сколько нарастала в течение последующих недель.
Оценка динамики психических расстройств с по­мощью опросника NPI показала, что на фоне лечения ривастигмином отмечается достоверная и выраженная позитивная динамика психического статуса в целом. Уменьшается выраженность таких симптомов, как тревога, депрессия, раздражительность, апатия, нарушения сна. Также отмечается достоверное уменьшение выраженности и частоты встречаемости зрительных галлюцинаций.
В связи с тем что в клинической картине ДТЛ де­мен­ция сочетается с паркинсонизмом, представляется существенным вопрос влияния АХЭС–И на двигательные симптомы. Теоретически назначение АХЭС–И мо­жет усугубить выраженность паркинсонизма. Однако проведенные исследования [26] убедительно показали, что отрицательной динамики двигательных расстройств на фоне лечения ривастигмином не отмечается.
Нами также была проведена оценка сравнительной эффективности ривастигмина у пациентов с ДТЛ. В исследование были включены 30 пациентов, из них 15 пациентов с вероятной БА (7 мужчин и 8 женщин) и 15 пациентов с вероятной ДТЛ (8 мужчин и 7 женщин). Средний возраст составил 71,2±5,6 лет в группе БА, 72,1±4,9 лет в группе ДТЛ. Пациенты не различались по длительности заболевания и тяжести деменции. Экселон назначался в дозе 1,5 мг дважды в сутки. В дальнейшем осуществлялся постепенный подъем дозы на 3 мг в сутки через 2 недели до максимально переносимой дозы (мак­си­мальная доза составила 12 мг в сутки). Пациентам проводилось нейропсихологическое тестирование с использованием количественных шкал до начала приема Экселона и через 2, 4, 6 месяцев от начала лечения. Ис­поль­зовались следующие шкалы: краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС, Mini–mental state examination), шкала деменции Маттиса (ШДМ), батарея тестов лобной дисфункции (БТЛД), проба Шульте. Длительность лечения составила 6 месяцев.
Средняя доза Экселона составила 3,6±1,2 мг у пациентов с БА и 3,3±1,3 мг у пациентов с ДТЛ. Стати­сти­че­ски достоверных различий дозы Экселона у пациентов исследуемых групп получено не было.
Анализ когнитивных нарушений у пациентов с БА на фоне лечения Экселоном показал достоверное уменьшение выраженности деменции (p<0,05). Достоверно уменьшилась выраженность дезориентации, улучшилась способность к выполнению счетных операций, уменьшилась выраженность амнестической и сенсорной афазии (p<0,05). Анализ данных ШДМ на фоне лечения Экселоном у пациентов с БА показал достоверное увеличение уровня внимания, беглости речи, уменьшение выраженности нарушений конструктивного праксиса, улучшение способности к обобщению предлагаемого материала (p<0,05). Отмечалось достоверное уменьшение выраженности мнестических расстройств (p<0,05). Анализ данных БТЛД на фоне лечения Эксело­ном показал достоверное уменьшение выраженности таких нарушений, как концептуализация, беглость речи, нарушения динамического праксиса, реакция выбора (p<0,05). На фоне лечения Экселоном у пациентов с БА отмечалось также достоверное улучшение нейродинамических функций (оценка по ПШ, p<0,05).
Сравнительный анализ эффективности терапии Экселоном у пациентов с БА на 2, 4 и 6–й месяц лечения показал, что максимальный эффект терапии достигается на 2–й месяц систематического приема препарата. В дальнейшем отмечается стабилизация процесса с тенденцией к некоторому нарастанию выраженности когнитивных нарушений. Достоверное ухудшение при срав­нении показателей когнитивных функций на 2–м и 6–м месяце терапии было зафиксировано в отношении некоторого нарастания выраженности лобной дисфунк­ции, снижения беглости речи, нарастания динамической диспраксии и дезориентации (p<0,05).
Сравнительный анализ выраженности когнитивных нарушений у пациентов с ДТЛ на фоне терапии Эксело­ном показал достоверное уменьшение выраженности де­менции (p<0,05). На фоне лечения уменьшались трудности при проведении счетных операций, нарастал уровень внимания, инициации психической деятельности, способности к обобщению предлагаемого материала, уменьшалась выраженность мнестических расстройств (p<0,05).
Анализ данных БТЛД у пациентов с ДТЛ показал достоверное уменьшение выраженности лобной дисфункции на фоне терапии Экселоном (p<0,05). Сравни­тель­ный анализ отдельных составляющих БТЛД на фоне лечения показал достоверное нарастание таких параметров, как концептуализация, беглость речи, ре­ак­ция выбора. Отмечалось некоторое уменьшение вы­ра­женности нейродинамических нарушений (оценка по ПШ, p<0,05).
Сравнительный анализ эффективности терапии Экселоном у пациентов с ДТЛ на 2, 4, 6–й месяц лечения показал, что максимальный эффект терапии достигается на 2–й месяц лечения. В дальнейшем выраженность как когнитивных нарушений в целом, так и отдельных симптомов у исследуемых пациентов была стабильной.
Сравнительный анализ эффективности терапии Экселоном у пациентов с БА и пациентов с ДТЛ показал, что у пациентов с БА на фоне лечения отмечается достоверно большая динамика таких когнитивных нарушений, как дезориентация, мнестические нарушения, выраженность сенсорной и амнестической афазии, нарушений ди­намического праксиса (p<0,05). У пациентов с ДТЛ от­мечалось достоверно большее нарастание уровня вни­мания, способности к выполнению счетных операций, способности к обобщению предлагаемого материала (p<0,05).
Представляется исключительно важным анализ возможного влияния АХЭС–И терапии на частоту развития, выраженность и длительность флюктуаций. В проведенных исследованиях данные изменения, как правило, не оценивались. Нами была предпринята попытка анализа влияния терапии ривастигмином на степень и частоту возникновения флюктуаций. Анализировалась частота развития и выраженность долгосрочных флюктуаций (длительностью не менее одной недели). Сравнение проводилось между пациентами, получавшими ривастигмин, и пациентами, не получавшими данного препарата. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Полученные результаты показали, что у пациентов, получавших ривастигмин, флюктуации развивались статистически достоверно реже (р<0,001) и были достоверно менее выраженными (р<0,001). Сходные результаты были получены в отношении частоты возникновения и выраженности отдельных психических расстройств, в частности зрительных галлюцинаций.
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют об эффективности терапии АХЭС–И при ДТЛ. На лечение позитивно реагируют не только когнитивные нарушения, но и психические расстройства, а также уменьшается выраженность и тя­жесть флюктуаций когнитивной деятельности [5,10,15]. На втором Всемирном конгрессе по ДТЛ и деменции при болезни Паркинсона (БПД) (2003 г.) АХЭС–И были рекомендованы для лечения ДТЛ как препараты первого ряда.
Деменция при болезни Паркинсона
Данных о состоянии ацетилхолинергической церебральной системы при БПД практически нет. Тем не менее предполагается, что сходство как выраженности, так и распространенности патологического процесса при этом заболевании с таковым при ДТЛ может косвенно указывать на некоторую заинтересованность холинергических систем мозга в развитии когнитивных нарушений при БПД. Ряд проведенных к настоящему времени морфологических и нейрохимических исследований показал, что при БПД отмечается ацетилхолинергический дефицит со снижением содержания ацетилхолина преимущественно в гиппокампе и коре височных отделов головного мозга [7,13]. В этой связи представляется интересным возможное влияние АХТ на выраженность деменции при БПД.
Недавно было закончено клиническое исследование эффективности ривастигмина при БПД (исследование EXPRESS), являющееся на настоящий момент самым крупным исследованием АХЭС–И при этой патологии [27]. В исследование был включен 541 пациент с БПД. 362 пациента получали ривастигмин, и 179 – плацебо. Длительность исследования составила 24 недели. Исследование закончили 263 (72,7%) пациента из группы ривастигмина и 147 (82,1%) пациентов из группы плацебо. В дальнейшем все закончившие исследование пациенты были включены в открытую фазу и получали ривастигмин в течение дополнительных 24 недель.
Проведенное исследование показало выраженную позитивную динамику когнитивных функций у пациентов с БПД на фоне лечения ривастигмином. Положительная динамика была отмечена в группе ривастигмина на 16–й неделе терапии и продолжала сохраняться до конца открытой фазы исследования (48–я неделя). У пациентов, включенных в группу плацебо и начавших получать ривастигмин с 24–й недели исследования, к концу исследования также было зарегистрировано достоверное уменьшение выраженности деменции. Анализ данных шкалы NPI на фоне терапии ривастигмином показал достоверное уменьшение выраженности психических расстройств у включенных в исследование пациентов. Существенной динамики двигательных симптомов на фоне терапии ривастигмином получено не было.
Учитывая число пациентов, включенных в данное исследование, а также тип исследования (мультицентровое, рандомизированное, плацебо–контро­лируе­мое), полученные результаты представляются весьма убедительными в отношении эффективности АХЭС–И при БПД. Проведенное исследование также может быть подтверждением гипотезы о том, что значительную роль в развитии деменции при БП играет ацетилхолинергический дефицит.
Умеренные когнитивные расстройства
Разработка методов лечения додементных когнитивных расстройств представляется исключительно важной, поскольку максимально раннее начало лечения теоретически может не только улучшить качество жизни пациентов, но и отсрочить наступление инвалидизации. Возможность применения симптоматического лечения деменции на стадии умеренных когнитивных расстройств оценивалась во многих клинических исследованиях. Теоретически терапия АХЭС–И может быть эф­фек­тивна при БА и ДТЛ еще до развития деменции, поскольку, по данным ряда исследований, ацетилхолинергический церебральный дефицит развивается при этих состояниях задолго до развития деменции. Од­на­ко, несмотря на морфологическое подтверждение де­фи­цита ацетилхолина и гибели нейронов ядра Мей­нер­та уже на стадии умеренных когнитивных расстройств, проведенные клинические исследования не показали эффективности АХЭС–И в лечении данного состояния. Возможно, полученные данные являются результатом отсутствия количественных методов исследования, позволяющих адекватно оценить динамику небольшого когнитивного дефицита, поскольку стандартно используемые нейропсихологические шкалы все же в большей степени рассчитаны на анализ выраженности и динамики тяжелых когнитивных расстройств.
Таким образом, симптоматическая терапия деменций АХЭС–И, несмотря на активный поиск патогенетической терапии, продолжает оставаться актуальной. Про­ве­денные исследования убедительно показали эф­фект АХЭС–И при трех наиболее часто встречающихся нейродегенеративных деменциях: Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона с деменцией. АХЭС–И оказывают положительное влияние не только на выраженность когнитивных расстройств. Их применение позволяет улучшить социальную адаптацию и повседнев­ную активность пациентов, уменьшает выраженность по­ве­денческих и психических нарушений. Согласно проведенным фармакоэкономическим исследованиям, назначение АХЭС–И демент­ным пациентам представляется целесообразным, поскольку позволяет сократить другие расходы, связанные с данным состоянием.

Литература
1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. – Москва, 2002. – 85 с.
2. В.В. Захаров, А.Б. Локшина. Деменция с тельцами Леви: клиника, патологические проявления, лечение.//Неврологический журнал. – 1998. – Т.3. – № 5. – С. 57–61.
3. В.В. Захаров, И.Т. Хатиашвили, Н.Н. Яхно. Деменция с тельцами Леви.//Неврологический журнал. – 1998. – Т.3. – № 6. – С. 7–10.
4. Коршунов А.М., Преображенская И.С./Программированная смерть клеток (апоптоз)//Неврологический журнал. – 1998. – N. 1. – C. 40–47.
5. Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская. Деменция с тельцами Леви. – Неврологический журнал. – 2003. – Т. 8. – № 6. – С. 4–12.
6. Brodaty H., Sachdev P.S.. Drugs for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease./Med. J. Aust. – 1997. – V. 167. – P. 8. – P. 447–449, 452.
7. D.J. Brooks. Diagnosis and managements of atypical parkinsonian syndromes.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2002. – V. 72. – Suppl. 1. – p. 110–116.
8. Bullock R. New drugs for Alzheimer’s disease and other dementias./Br. J. Psychiatry. – 2002. – V. 180. – P. 135–139.
9. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels. //Pharmacol. Rev. –1999. –Vol.51. –P.7–62.
10. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. –1999. –Vol.66. –P.137–147.
11. Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimer’s disease: a glimpse of the future./Clin. Geriatr. Med. – 2001. – V. 17. – N. 2. – P. 393–410.
12. Iqbal K., Winblad B., Nishimura T., et al./Alzheimer’s disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics.//Eds: John Willey & Sons Ltd, Baffins Lane, Chichester, West Sussex PO19 1UD, England. – 1997. – P. 831.
13. A.D. Korczyn. Dementia in Parkinson’s disease.//J. Neurol. – 2001. – V. 248. – Suppl. 3. – III/1–III/4.
14. I. G. McKeith, C. G. Ballard, R. H. Perry, et al. Prospective validation of Consensus criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies.// Neurology. – 2001. – V. 57. – P. 1497–1499.
15. Mc Keith I.G., Galasko D., Kosaka K., et al./Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop.//Neurology. –1996. –V. 47. –N. 5. – P. 1113–1124.
16. Moran M.A., Mufson E.J., Gomez–Ramos P./Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimer’s brains.//Acta Neuropathol. Berl. –1994. – V. 87. – N. 3. – P. 284–292.
17. P. Thaisetthawatkul, B.F. Boeve, E.E. Benarroch, et al. Autonomic dysfunction in dementia with Lewy bodies.//Neurology. – 2004. – V. 62. – P. 1804–1809.
18. Vellas B., Messina J., Hartman R., et al. Multi–dimensionality of treatment benefits in Alzheimer’s disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 193–204.
19. M. Yoshita, J. Taki, M. Yamada. A clinical role for [123I]MIBG myocardial scintigraphy in the distinction between dementia of the Alzheimer’s–type and dementia with Lewy bodies.//J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2001. – V. 71. – P. 583–588.
20. Arendt T., Bruckner MK, Lange M., et al. Changes in acetylcholinesterase and, butyrilcholinesterase in Alzheimer’s disease resemble embryonic development – a study of molecular forms.// Neurochem Int. – 1992. – 21. – P. 381–396.
21. Cummings JL. Cholinesterase ingibitors. A new class of psychotropic compounds.//Am J Psychiatry. – 2000. – 157. – P. 4–15.
22. Corey–Bloom J., Anand R., Veach J, for the ENA 713 B352 Study Group. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease.//Int J Geriatr Psychopharmacol. – 1998. – 1. – P. 55–65.
23. Doraiswamy M, Anand R, Hartman R. Long–term cognitive effects in Alzheimer’s disease: does early initiation of therapy offer sustained benefits?// Prog Neurppsychopharmacol Biol Psychiatry. – 2002. – 26. – P. 705–712.
24. Potkin CG, Anand R, Hartman R, et al. Impact of Alzheimer’s disease and rivastigmine treatment on activities of daily living over the couse of mild to moderately severe disease.//Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. – 2002. – 26. – P. 713–720.
25. Tiraboschi P, Hansen LA, Alford M, et al. Early and Widespread Cholinergic Losses Differentiate Dementia With Lewy Bodies From Alzheimer Disease.//Arch Gen Psychiatry – 2002. – 59. – P. 946–951.
26. Mc Keith I., Del Ser T, Spano PF, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomized double–blind, placebo–conrolled international study.//Lancet. – 2000. – 356. – P/ 2031–2036.
27. Wesnes KA, Mc Keith I, Edgar C., et al. Benefits of rivastigmine on attention in dementia associated with Parkinson disease.// Neurology. – 2005. – 65. – P. 1654–1656.
28. Small BJ, Fratiglioni L, Vitanen M et al. In: Vellas B et al. Research and practice in Alzheimer’s disease. Paris: Serdi Publisher 2001; 29–34.
29. Преображенская И.С. Деменция с тельцами Леви. Дисс. на соиск. ….д.м.н.. – М., 2005. – 393 с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak