Элоксатин (оксалиплатин) в химиотерапии колоректального рака

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 25.11.2005 стр. 1538
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Семенов Н.Н. Элоксатин (оксалиплатин) в химиотерапии колоректального рака // РМЖ. 2005. №23. С. 1538

Элоксатин (оксалиплатин, «sanofi–aventis») – платиносодержащий препарат III поколения, занявший ключевую позицию в лечении колоректального рака.

В настоящее время пришло окончательное понимание того, что при лечении опухолей толстой и прямой кишки обязательно должны использоваться ингибиторы тимидилат синтетазы (ТС) – 5–фторурацил (5ФУ) (в различных режимах введения), капецитабин, ралтитрексед, УФТ, тегафур и т.д. В то же время эти лекарства в монотерапии, особенно в I линии лечения, не используются в силу достаточно низкой эффективности, поэтому обязательным компонентом химиотерапии являются препараты с иным механизмом действия. К ним сегодня относятся Элоксатин и иринотекан.
Необходимо отметить, что в монотерапии Элоксатин (в отличие от иринотекана) никогда не применяется. Это связано с весьма низкой частотой и продолжительностью эффекта.
Комбинации Элоксатина
и 5–фторурацила
Раньше всего была показана высокая эффективность комбинаций Элоксатина с 5–фторурацилом и кальция фолинатом.
Исследование A. de Gramont [1] в 1997 году показало, что добавление Элоксатина к 5–фторурацилу/кальция фолинату было эффективно во II линии химиотерапии при прогрессировании на режимах 5–фторурацил/кальция фолинат. Общая эффективность у 114 больных составила 29%, со средним временем до прогрессирования 6 месяцев и общей выживаемостью 13 месяцев.
Это стимулировало многочисленные исследования Элоксатина в комбинациях в I линии химиотерапии распространенного колоректального рака.
При использовании различных режимов введения 5–фторурацила (струйно, длительные инфузии, хрономодулированный режим) с Элоксатином эффективность химиотерапии достигала 50–60% [2–4].
В таблице 1 представлены режимы лечения.
Потенцирующее действие Элоксатина в отношении 5–фторурацила в настоящее время объясняют способностью Элоксатина уменьшать уровень тимидилат синтетазы в опухоли, что усиливает противоопухолевый эффект ингибиторов ТС [5].
В рандомизированном исследовании III фазы у 226 пациентов оценивалась эффективность комбинации Элоксатин + 5–фторурацил + кальция фолинат (FOLFOX–6) и иринотекан + 5–фторурацил + кальция фолинат (FOLFIRI) в I линии химиотерапии [6]. Все пациенты получили кальция фолинат 200 мг/м2 (инфузия 2 часа в 1 день), 5–фторурацил 400 мг/м2 струйно в 1–й день и 2400 мг/м2 46–часовая инфузия, дни 2–3, каждые 2 недели. В первой группе больные также получали иринотекан 180 мг/м2 каждые 2 недели (FOLFIRI), во второй группе – Элоксатин 100 мг/м2 каждые 2 недели (FOLFOX–6). После прогрессирования пациенты, получавшие комбинацию с иринотеканом, получали комбинацию с Элоксатином, и наоборот. При оценке эффективности в I линии общий эффект комбинации с иринотеканом составил 57,5%, время до прогрессирования – 8,4 мес., а комбинации с Элоксатином – 56%, время до прогрессирования – 8,9 мес. Во II линии эффективность комбинации с иринотеканом (после Элоксатина) составила 7%, комбинации с Элоксатином (после иринотекана) – 21,5%.
Комбинация с Элоксатином реже вызывала побочные эффекты.
Таким образом, была показана высокая эффективность комбинаций Элоксатина/5ФУ/кальция фолината как в I, так и во II линиях лечения распространенного колоректального рака.
Комбинации Элоксатина
и капецитабина
Другим превосходным партнером для комбинированной химиотерапии стал пероральный ингибитор ТС капецитабин.
Сочетание Элоксатина 130 мг/м2 (день 1–й) и капецитабина 2500 мг/м2/день (дни 1–14–й, каждые 3 недели) было эффективно в I линии у 44–50% больных, во II линии у 22% больных (после терапии 5–фторурацилом) [7–8].
В сравнительном рандомизированном исследовании A. Grothey и соавт. [9] сравнили комбинации Элоксатин 70 мг/м2 в дни 1 и 8 + капецитабин 2000 мг/м2/день в дни 1–14 (CAPOX) и иринотекан 100 мг/м2 в 1 и 8 дни + капецитабина 2000 мг/м2/день в дни 1–14 (CAPIRI) у 161 больного в I линии. Эффективность режимов составила 49,3 и 37,5% соответственно, время до прогрессирования – 6,6 мес. и 8,2 мес. Общая выживаемость больных в обеих группах была: 17,7 мес. и 17,8 мес. [10].
Сочетание Элоксатина с УФТ позволило достигнуть лечебного эффекта в 35–45% случаев [11].
Комбинации Элоксатина
с другими ингибиторами ТС
Комбинация Элоксатина 130 мг/м2 и ралтитрекседа 3 мг/м2 каждые 3 недели в I линии химиотерапии была эффективна в 41–67,5% случаев [12–15].
Комбинации Элоксатина
и иринотекана
С учетом равной и высокой эффективности комбинаций Элоксатина и иринотекана возникла идея объединить в одной схеме Элоксатин, иринотекан и ингибиторы ТС.
Оценена эффективность комбинации иринотекана и Элоксатина [16]. Элоксатин вводили в дозе 85 мг/м2 и иринотекан в дозе 175 мг/м2 каждые 2 недели. Частота лечебного эффекта в I линии химиотерапии составила 42%. Во II линии химиотерапии (после 5–фторурацила) эффективность этой комбинации составила 37,5% [17].
Определенный интерес представляет сравнительное изучение комбинации Элоксатин 85 мг/м2 и иринотекан 200 мг/м2 каждые 3 недели против иринотекана 350 мг/м2 каждые 3 недели во II линии после 5–фторурацил–содержащих режимов. В результате получено значительное увеличение частоты общего эффекта (21,3% против 7%), времени до прогрессирования (5,3 мес. против 2,8 мес.), общей выживаемости (13,4 мес. против 11,1 мес.) у 628 больных [18].
Комбинация Элоксатина, иринотекана, 5–фторурацила, кальция фолината в I линии была изучена в нескольких работах. Общая эффективность составила от 57 до 78%. Показано преимущество данной комбинации в сравнении с режимом иринотекан, 5–фторурацил, кальция фолинат (без Элоксатина). Частота лечебного эффекта составила 57% и 38% больных соответственно.
Эффективным оказалось сочетание Элоксатина, иринотекана и ралтитрекседа в I линии. Эффективность режима составила 60%. Таким образом, применение ралтитрекседа вместо 5–фторурацила и кальция фолината оправданно.
Однако очевидно, что совмещение в одном режиме двух активных препаратов не сделало революции и оставило без перспектив больных при прогрессировании. Единственно оправданными такие сочетания могут быть при изолированных неоперабельных метастазах в печень для увеличения их резектабельности.
Эффективность Элоксатина в комбинациях неизбежно подвигает исследователей оценить его на самых ранних стадиях болезни.
Элоксатин в адъювантном лечении рака толстой кишки III стадии
Начиная с конца 80–х гг. прошлого века, единственным эффективным и принятым в качестве стандарта режимом адъювантной химиотерапии колоректального рака являлась комбинация 5–фторурацил + кальция фолинат. Только в 2004 году были опубликованы данные об эффективном добавлении в эту схему Элоксатина (FOLFOX–4 против LV5FU2, исследование MOSAIC) [19]. В результате было получено статистически значимое снижение риска рецидива (для всех стадий на 24%, для II стадии на 21%, для III стадии на 25%), а также улучшение показателей трехлетней безрецидивной выживаемости. Полученные данные позволили рекомендовать в качестве стандарта адъювантной химиотерапии комбинацию Элоксатин/кальция фолинат/5–фторурацил (FOLFOX–4) при раке толстой кишки в стадии Dukes C. Продолжаются активные исследования схем с включением Элоксатина и препаратов таргетной терапии в адъювантном лечении.
Применение Элоксатина
в неоадъювантном режиме
при раке прямой кишки
В неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном раке прямой кишки применение режимов с Элоксатином в сочетании с лучевой терапией позволило увеличить, в частности, количество сфинктеросохраняющих операций.
Еженедельное введение Элоксатина, кальция фолината и постоянной инфузии 5–фторурацила с одновременной лучевой терапией при раке прямой кишки позволило у всех пациентов значительно «уменьшить стадию болезни» и достичь полной морфологической ремиссии у 11 (29%) из 38 больных [20].
Sebag–Montefiore D. и соавт. применили комбинацию Элоксатина, кальция фолината и струйного введения 5–фторурацила при Т3–4. Полная морфологическая ремиссия была получена у 14% больных, при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции – у 79% больных [21].
F.A. Calvo и соавт. [22] представили результаты предоперационной химиотерапии FOLFOX–4 и одновременной лучевой терапии у 62 больных, имевших рак прямой кишки. Из них по результатам обследования Т3 отмечалось у 90%, T4 у 10%, N+ у 10% (по данным ТРУЗИ и КТ). При патоморфологическом исследовании операционного материала снижение стадии pT отмечено у 75% больных, у всех этих больных было установлено pN0 (в целом у 40%). Двухлетний местный контроль, безрецидивная и общая выживаемость составили 95, 88 и 93% соответственно.
Комбинации Элоксатина
и препаратов «таргетной терапии»
В настоящее время отмечается настоящий бум в применении препаратов т.н. «таргетной терапии»: цетуксимаб – ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), бевацизумаб – ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в сочетании с лучшими режимами химиотерапии при лечении колоректального рака.
E. van Cutsem и соавт. на ESMO 2004 представили выдающиеся результаты химиотерапии FOLFOX–4 в сочетании с цетуксимабом 250 мг/м2 еженедельно (первая доза 400 мг/м2). При лечении 43 больных с гиперэкспрессией EGFR полный или частичный ответ достигнут в 81% случаев (5% полная ремиссия и 76% частичная ремиссия). 7 больным была выполнена радикальная резекция метастазов опухоли в печень, остальные продолжают лечение. 17% имели длительную стабилизацию болезни [23].
J.A. Meyerhardt и соавт. исследовали комбинацию XELOX в сочетании с эрлотинибом – низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эндотелиального фактора роста (EGFR). У 20 больных с распространенным колоректальным раком, ранее получавших химиотерапию, общая эффективность составила 20% со стабилизацией болезни более 4 месяцев еще у 64% [24]. В другом исследовании комбинация FOLFOX–4 с ингибитором ангиогенеза PTK/ZK (в дозе 1250 мг/сут., постоянно) у 35 больных была эффективна в 53% случаев, время до прогрессирования составило 11,2 мес., а общая выживаемость 18,6 мес. [25].
Терапия кумулятивной
нейротоксичности при лечении
Элоксатином
В свете все более широких показаний к назначению Элоксатина на первый план выходит проблема периферической нейропатии. De Gramont провел исследование
OPTIMOX, где оксалиплатин применялся в качестве индукционного лечения в дозе 130 мг/м2 каждые 2 недели, которое затем продолжалось без оксалиплатина (только 5–фторурацил/кальция фолинат). Через некоторое время возобновлялось лечение оксалиплатином. В результате в сравнении с больными, получавшими FOLFOX–4, выраженность III степени нейропатии снизилась до 13% против 19%. Такая тактика снижения нейротоксичности продолжает изучаться.
Определенный интерес представляет исследование по введению 1 г кальция глюконата и 1 г магния сульфата до и после введения оксалиплатина. Установлено: значительно меньшее число случаев прекращения химиотерапии в связи с нейротоксичностью III степени (4% против 20%, р=0,000003); меньшая частота хронической нейротоксичности III степени (0 против 31%, р=0,0016) в сравнении с больными, не получавшими кальций/магниевой премедикации [26].
В плацебо–контролируемом исследовании при назначении глютатиона во время химиотерапии оксалиплатином, признаки нейропатии II–III степени возникали при кумулятивной дозе 800 мг/м2 у 43% больных, по сравнению с 79% в группе плацебо [27]. Профилактическое применение карбамазепина при достижении кумулятивной дозы в 540 мг/м2 не вызывало нейротоксичности выше I степени у 100% больных в сравнении с 70% у больных, не получавших карбамазепин [28]. В другом исследовании короткие инфузии глюконата кальция и сульфата магния непосредственно до и сразу после введения оксалиплатина существенно снижали частоту нейротоксичности [29].
Таким образом, в настоящее время Элоксатин является одним из основных препаратов в лечении колоректального рака на всех стадиях болезни.

Литература
1. de Gramont A, Tournigand C, Louvet C, Andre T, Molitor JL, Raymond E, Moreau S, Vignoud J, Le Bail N, Krulik M. Oxaliplatin, folinic acid and 5–fluorouracil (folfox) in pretreated patients with metastatic advanced cancer. The GERCOD. Rev Med Interne. 1997;18(10):769–75.
2. Grothey A et al Bolus 5–fluoroureacil/folonoc acid vs. Weekly high–dose 24H 5–Fu Infusion/FA + Oxaliplatin in advanced colorectal cancer. Results of a phase III study Proc Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 496
3. Goldstein D et al Improving patient convenience: a modified schedule of FOLFOX (Oxaliplatin combined with 5FU) with high activity and tolerability in untreated metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 578
4. Adam R. et al. Five–year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal (liver) metastases. Annals of surgical oncology 8(4): 347–53 2001.
5. L. Pendyala et al. Oxaliplatin influences the intra–tumoral expression of ?–glutamilecysteine and thymidylate synthase genes in patient with esophageal cancer. Proc ASCO v 20 abstr 351, 2001
6. Tournigand C et al. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: final results of a phase III study. Am Soc Clin Oncol abstr 494, 2001
7. Borner M et al. Phase II study of Capecitabine + Oxaliplatin in first line and second line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer. Proc ASCO v 20 abstr 546, 2001
8. Cassidy J et al, XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first–line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2084–91.
9. Grothey A. et al. Randomize phase II trial of Capecitabine plus irinotecan (CapIri) and capecitabine plus oxaliplatin (CapOx) as first line therapy in patients with advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 (Abst. 1022)
10. Grothey A. et al. Capecitabine/irinotecan (CapIri) and capecitabine/oxaliplatin (CapOx) are active second–line protocols in patients with advanced colorectal cancer (ACRC) after failure of first–line combination therapy: Results of a randomized phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (Abst. 3534)
11. Kim K. et al. Oxaliplatin and UFT Combination Chemotherapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer, AM. J. OF CLIN. ONC. 2002;25:354–357
12 Bennouna J. et al. ‘Tomudex’ (Raltitrexed) plus Oxaliplatin (Eloxatin) in previously untreated metastatic colorectal cancer (MCRC) patients: An active combination. Eur. J. of Can. Vol 35, Suppl. 4 September 1999, p. 75
13. Catalano V. et al. Raltitrexed (TOM) may replace the De Gramont regiment in combination with Oxaliplatin (L–OHP) for the treatment of advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 2001 abstr. 576.
14. Scheithauer W. et.al. Oxaliplatin plus Raltitrexed with advanced colorectal carcinoma. Results of a phase I–II trial. Proc. of ASCO 2000.
15. Pinto C. et al. Oxaliplatin (OHP) and Raltitrexed (RTX) in advanced colorectal cancer (ACRC) patients: a phase II study. Proc. ASCO 2001 abstr. 2204
16. Sheithauer W. et al. Irinotecan (CPT–11) plus Oxaliplatin (L–OHP) in advanced colorectal cancer: a randomized phase II study Proc. ASCO 2001 abstr. 538
17. Kretcshmar A. et al. Weekly combination of Oxaliplatin and Irinotecan in 5–FU resistant metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO 2001 abstr. 54018. Haller D.G. Final results of a randomized phase III trial comparing irinotecan+oxaliplatin (IROX) to irinotecan monotherapy in patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) previously treated with fluoropyrimidines Annals of Oncology, Volume 15, Supplement 3, 2004 Abstract: 263O
19. Andre T. et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2343–51
20. Aschele C. et al. A phase I–II of weekly Oxaliplatin, 5–fluorouracil continious infusion and preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer. Proc. ASCO 2002 abstr. 527
21. Sebag–Montefiore D. et al. Preoperative radiation and Oxaliplatin in combination with 5–fluorouracil and low–dose leucovorin in locally advanced rectal cancer. Proc. ASCO 2002 abstr. 580
22. Calvo F.A., Serrano J., Gomez–Espi M., Garcia–Alfonso P., Garcia R., Lozano E., de la Mata D., Arranz J.A., Herranz R., G. Perez–Manga Neoadjuvant (NA) oxaliplatin (FOLFOX4) followed by chemoradiation (CRT) in locally advanced rectal cancer: Intermediate results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005 Abstract No: 3624.
23. van Cutsem E. et al., An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/5–fluorouracil (5–FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX–4) in the first–line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Ann Oncol V. 15 Suppl 3, 2004 Abstract No: 339P
24. Meyerhardt J.A. et al. Phase II study of capecitabine, oxaliplatin and erlotinib in previously treated patients with metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2004 Abstract No: 3580.
25. Steward W. et al. Expanded phase I/II study of PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK), a novel, oral angiogenesis inhibitor, in combination with FOLFOX–4 as first–line treatment for patients with metastatic colorectal cancer Annals of Oncology, Volume 15, Supplement 3, 2004 Abstract: 348P
26. Gamelin L. et al., Prevention of Oxaliplatin–related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving Oxaliplatin combined with 0–Fluorouracil and Leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res (2004) 10:4055–4061.
27. Barclay L. et al. Glutathione Protects Against Oxaliplatin Neurotoxicity. J Clin Oncol. 2002;20(16):3478–3483
28. F. Eckel et al. Prevention of Oxaliplatin induced peripheral sensory neuropathy by Carbamazepine in patients with advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 2001 abstr. 620.
29. Gamelin E. et al. Prevention of Oxaliplatin peripheral sensory neuropathy by Ca+/Mg+ infusions: a retrospective study. Proceeding of ASCO 2002, Abstract #624.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak