Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 03.05.2006 стр. 673
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга // РМЖ. 2006. №9. С. 673

Актуальность проблемы В последние годы в мировой науке чрезвычайно возрос интерес к изучению клинических возможностей мелатонина (МТ), который является естественным гормоном крошечной мозговой железы эпифиза и обладает широким спектром биологической и фармакологической активности. Среди прочего теперь убедительно обоснована целесообразность его использования в различных областях соматической медицины, в частности, при лечении заболеваний желудочно–кишечного тракта и сердечно–сосудистой системы [8,9].

Актуальность проблемы
В последние годы в мировой науке чрезвычайно возрос интерес к изучению клинических возможностей мелатонина (МТ), который является естественным гормоном крошечной мозговой железы эпифиза и обладает широким спектром биологической и фармакологической активности. Среди прочего теперь убедительно обоснована целесообразность его использования в различных областях соматической медицины, в частности, при лечении заболеваний желудочно–кишечного тракта и сердечно–сосудистой системы [8,9].
При этом следует подчеркнуть, что успешному продвижению МТ в отечественную экспериментальную и клиническую практику, безусловно, способствовало появление на российском фармацевтическом рынке лекарственного препарата Мелаксен, производимого компанией Unipharm, Inc (США).
Наряду с несомненными возможностями МТ в клинике внутренних болезней, сегодня он все чаще интересует исследователей в качестве нейротропного средства. Еще в середине 80–х годов прошлого века на кафедре фармакологии Ставропольской медицинской академии мы приступили к систематическому (и во многом приоритетному) изучению психотропных свойств гормона. Как было экспериментально обосновано, в дополнение к установленному уже тогда гипногенному действию он обладает мягким противотревожным и антидепрессивным эффектами. Вместе с тем в последнее время стало появляться все больше доказательств в пользу наличия у МТ еще и способности МТ улучшать познавательную (когнитивную) деятельность головного мозга. Исходя из этого нами был сделан вывод о возможности его использования в качестве перспективного ноотропного средства [3]. Ниже суммируются основные, в том числе недавно полученные, экспериментальные и клинические факты в пользу данного положения.
Известно, что расстройства познавательной деятельности в виде ухудшения памяти и обучения, дефектов в сфере восприятия, ведущие к ослаблению интеллекта, не только широко распространены, но имеют тенденцию к устойчивому росту в современном обществе. Связано это прежде всего с удлинением срока жизни людей в индустриально развитых странах, а потому и естественным увеличением доли пожилых с присущими им когнитивными нарушениями. Существенный вклад в актуальность проблемы вносят также распространенность хронического стресса, возрастание случаев нейродегенеративной патологии в виде болезней Альцгеймера и Паркинсона, учащение цереброваскулярных эксцессов с формированием инсульта и постишемического синдрома. Наконец, не уменьшается частота черепно–мозговых травм (в родах, при физическом насилии) и разных видов нейроинтоксикации в результате инфекционного, химического, радиационного и других токсических поражений мозга.
Указанные сведения превращают борьбу с такого рода церебральной патологией в чрезвычайно важную медицинскую и социальную проблему. Для оптимизации познавательных процессов в настоящее время предложен широкий круг лекарственных препаратов, называемых ноотропными. Тем не менее активный поиск новых средств с подобными свойствами остается в фокусе интересов исследователей самых разных специальностей, чем, среди прочего, объясняется и необыкновенное внимание, проявляемое сегодня к изучению ноотропной активности МТ.
Способность МТ оказывать
прямое действие на мозг
Основное влияние на мозговые процессы, несомненно, оказывает МТ, секретируемый пинеалоцитами – специфическими клеточными элементами эпифиза. И хотя источником МТ в организме, кроме того, являются клетки самых различных периферических тканей (желудочно–кишечного тракта, сетчатки, крови и др.), его высокая плазменная концентрация зависит в первую очередь от эпифизарной активности. Это подтверждается тем фактом, что хирургическое удаление эпифиза приводит к резкому подавлению ночного подъема уровня МТ в крови [53].
При этом для биологии и фармакологии МТ чрезвычайно важно, что максимум его секреции у человека и животных, ведущих не только дневной, но и ночной образ жизни, приходится на темное время суток, а минимум – происходит на свету. Таким путем, ритмически модулируя функцию церебральных структур, периферических органов и эндокринных желез, МТ организует суточные (циркадианные) колебания работы всего организма в целом и познавательной деятельности, в частности.
МТ, секретируемый пинеалоцитами, поступает в богатое капиллярами сплетение, окружающее эпифиз, а затем и в общее кровеносное русло. Существенно, что значительное количество МТ попадает, кроме того, в цереброспинальную жидкость третьего желудочка. Последнее обстоятельство имеет особое значение, поскольку позволяет ему легко распределяться непосредственно в мозговых тканях, избегнув метаболических превращений в печени. В силу высокой липофильности и хорошей проходимости через гематоэнцефалический барьер введенный извне экзогенный МТ, попав в общий кровоток, быстро (спустя уже несколько минут) и в ощутимых количествах обнаруживается в мозге [56].
Согласно результатам радиоиммунных определений МТ, оказавшийся в мозговой ткани, быстро проникает в нейроны и глиальные элементы, связываясь со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, а также диффузно распределяясь внутри клеток. Цитозольный МТ может влиять на рецепторный аппарат клеточных ядер и непосредственно взаимодействовать с некоторыми метаболитами и ферментами, меняя, например, систему оксидантной защиты клеток или гомеостаз ионов кальция. В реализации мембранотропных и геномных эффектов МТ заинтересованы рецепторы двух (1–го и 2–го) типов с разными функциональными свойствами, которые обнаруживают чувствительность к специфическим агонистам и антагонистам МТ типа лузиндола [18,19,44].
МТ рецепторы описаны в различных образованиях головного мозга. Значительная плотность высокоаффинных участков связывания гормона обнаружена в структурах, участвующих в организации высшей нервной деятельности и поведения, эндокринных функций. Наиболее богаты ими кора больших полушарий, гипоталамические ядра, амигдала, знаменательна также большая рецепторная плотность в супрахиазматических ядрах, ответственных за суточный периодизм [63].
Принимая во внимание особую роль в обеспечении когнитивных процессов (и в первую очередь памяти) старой коры или гиппокампа, необходимо подчеркнуть высокое содержание здесь различных типов МТ рецепторов. С их помощью МТ контролирует возбудимость и синаптическую пластичность в различных областях структуры (полях СА1–СА4, зубчатой извилине). В частности, системное применение либо местная аппликация МТ в ткань гиппокампа заметно отражаются на ритмической активности его клеток, и подобное действие устраняется специфическим антагонистом МТ лузиндолом [30,47,68].
Таким образом, эпифизарный мелатонин обладает достаточными возможностями для непосредственного вмешательства в деятельность клеток головного мозга.
Влияние МТ
на познавательную деятельность
Один из основных моментов обсуждаемой проблемы – возможность воздействия МТ на процессы памяти. Существование у гормона мнемотропных свойств, легче выявляемых в условиях мозговой патологии, подтверждается целым рядом фактов.
Известно, что уровень плазменного МТ у человека прямо зависит от возраста. По мере старения наблюдается постепенное ослабление секреторной активности эпифиза и к 45–50 годам концентрация его в крови существенно падает (см. ниже). Поэтому вполне объяснимы результаты нашего исследования, когда хроническое назначение низких доз препарата Мелаксен (около 1 мг) молодым (в возрасте 19–22 лет) людям, хоть и несколько улучшало зрительную и слуховую память, но не приводило к ее статистически достоверному росту. Однако спустя 2 недели после отмены препарата обнаружился любопытный факт: у испытуемых наблюдалось значимое увеличение объема памяти по сравнению с контрольной группой лиц, получавших плацебо (рис. 1) [6].
В то же время МТ оказался способен оптимизировать память и другие когнитивные функции даже у больных с выраженной нейродегенеративной патологией типа болезни Альцгеймера. Длительное (от 1 до 4 месяцев) его назначение таким пациентам (6 мг ежедневно) приводило к улучшению различных когнитивных показателей и параметров ночного сна [14,22]. В этой связи чрезвычайно демонстративно описание редкого случая, когда эпифизарный гормон в сочетании с традиционной фармакотерапией очень долго (36 месяцев!) назначался одному из двух гомозиготных близнецов, страдавших одинаковой тяжести генетически обусловленной болезнью Альцгеймера. В итоге после окончания курса лечения у этого больного констатировали умеренное улучшение памяти и более легкий вариант заболевания, чем у его брата [21].
Как установлено в исследованиях на людях, оптимизирующее влияние МТ на познавательную деятельность мозга может зависеть от стимуляции не только памяти, но и процессов восприятия. Известно, что возрастное ухудшение когнитивных функций проявляется среди прочего в снижении остроты зрения и слуха. Судя по результатам нашего изучения ретинальной светочувствительности методом компьютерной кампиметрии у группы лиц старше 50 лет, 2–недельные приемы препарата Мелаксен (в дозе 3 мг) способствовали достоверному снижению порога яркостной чувствительности как на периферии, так и в центральной областях сетчатки глаза (рис. 2) [7].
Данные пока ограниченных клинических испытаний лечебных возможностей МТ при нарушении познавательной деятельности мозга уточняют и убедительно аргументируют результаты многочисленных исследований на животных.
В экспериментальной психофизиологии для оценки процессов памяти и обучения у мелких лабораторных грызунов (мыши, крысы) в последние годы наиболее корректным методом признается использование водного лабиринта Морриса. Животное, помещенное в резервуар с водой, который разделен перегородками с изредка открывающимися в них отверстиями, по мере тренировок должно находить наиболее оптимальную траекторию движения к спасательной площадке. Как свидетельствуют наши предварительные наблюдения, повторное введение МТ (1 мг/кг) крысам облегчало приобретение избегательного навыка, улучшая память, судя по ускорению ориентации в лабиринте. Затрачивая меньше времени на поиск безопасной ситуации, чем особи контрольной серии, получавшие инъекции физиологического раствора, они к тому же реже совершали ошибки. Прямо противоположные данные были получены в экспериментах на крысах с удаленным эпифизом. По сравнению с ложно оперированными животными после эпифизэктомии отмечалось увеличение латентности ответов с ростом числа ошибочных действий.
Аналогичные результаты, полученные посредством указанной экспериментальной методики, представлены и другими исследователями, которые разными способами моделировали органическое поражение мозга. С этой целью крысам интрацистернально вводили нейротоксин азиридин, избирательно повреждающий холинергические нейроны в ростральных мозговых структурах, либо инъецировали в гиппокамп нейротоксический b–амилоид для моделирования болезни Альцгеймера. В обоих случаях в водном лабиринте регистрировались грубые поведенческие нарушения, совпадавшие с нейродегенеративными явлениями в мозге. Хронические (10–14 дней) инъекции МТ в широком диапазоне доз (от 0,1 до 10 мг/кг) способствовали улучшению обучения и пространственной памяти с одновременным ограничением патохимических сдвигов в мозговой ткани [15,60]. Сходный защитный эффект МТ демонстрировал в случае контузионной травмы мозга у крысят и при моделировании амнезии у мышей введением D–галактозы [49,61].
От представленных сведений практически не отличаются факты, полученные с помощью иных экспериментальных подходов в виде регистрации условнорефлекторного пассивного избегания и поведения в приподнятом крестообразном лабиринте. Если когнитивные расстройства моделировали у мышей хроническим введением этанола либо внутримозговыми инъекциями хлорида алюминия, а у крыс путем церебральной ишемии, то и в этих условиях МТ предупреждал и/или значимо ослаблял поведенческие и биохимические нарушения [28,52,71].
Следовательно, в исследованиях на людях и в опытах на животных представлено достаточное число доказательств в пользу того, что МТ обладает способностью улучшать нормальную и еще отчетливее патологически измененную познавательную деятельность мозга при разных способах моделирования когнитивной патологии. Какие же нейрохимические механизмы и какие мозговые структуры могут определять происхождение столь очевидной ноотропной активности гормона?
Механизмы улучшения
когнитивных функций МТ
Современные данные однозначно убеждают в существовании у эпифизарного МТ выраженной способности обеспечивать защиту клеток головного мозга от самых разных видов повреждающего воздействия.
В частности, МТ уменьшает последствия церебральной ишемии у грызунов, ограничивая отек мозга и зону инсульта, с одновременным снижением масштабов клеточной дегенерации, которая легче всего развивается в неокортексе, гиппокампе и полосатом теле. Это действие совпадает с нормализацией поведенческих и биохимических сдвигов [25,40,70]. Точно также in vivo и in vitro МТ лимитирует морфологические повреждения кортикальных и гиппокампальных нейронов, которые вызываются естественным нейротоксином b–амилоидным пептидом, ответственным за дегенерацию клеток при болезни Альцгеймера, солями металлов (алюминия, свинца) или радиационным поражением [31,32,50,71].
Нейропротекция, лежащая в основе улучшения познавательной деятельности мозга посредством МТ, обеспечивается разными путями. Ведущую роль играет, очевидно, антиоксидантная активность гормона, направленная на ликвидацию последствий оксидантного стресса, который, как известно, связан с резким усилением свободнорадикальных процессов из–за повышенного образования активных интермедиатов кислорода. Чрезмерная продукция свободных радикалов влечет за собой повреждение молекул липидов – в виде реакции их перекисного окисления (ПОЛ), а также белков и нуклеиновых кислот.
Образование свободных радикалов в естественных условиях лимитируется скоростью их дезактивации антиоксидантами. К ферментам–антиоксидантам принадлежат супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза. Резкое усиление окислительных процессов при недостаточности сдерживающей роли антиоксидантной защиты и обусловливает легкое развитие оксидантного стресса, принимаемого сегодня за универсальный механизм повреждения мозга при разных формах органической патологии [34].
МТ способен первично ограничивать выраженность как самих свободнорадикальных процессов, так и провоцируемых ими разрушительных для клеток последствий в форме запуска глутамат–кальциевого каскада, усиления нейротоксичности окиси азота и отдельных внутриклеточных пептидов, активации апоптоза. Прежде всего МТ оказался довольно эффективным инактиватором свободных радикалов, успешно реагирующим с высокотоксичными гидроксилами и тем самым успешно защищающим нейроны от окислительного повреждения. За счет уникальных физико–химических свойств МТ и его метаболитов (например, оксиМТ) их действие по надежности не уступает, а порой и превосходит эффект известных антиоксидантов типа аскорбиновой кислоты. Гормональному торможению ПОЛ, описанному in vivo и in vitro у животных различных видов, содействует и активирующее влияние МТ на ферменты, которые участвуют в образовании другого естественного антиоксиданта – глутатиона [13,54,55].
В результате этого общий баланс в организме между про– и антиоксидантными процессами смещается в пользу вторых. О том, что в такое положение весомый вклад вносит эпифизарный МТ, убедительно демонстрирует корреляция между тотальной антиоксидантной активностью крови и секреторной деятельностью эпифиза. По мере ее возрастного спада и отчетливого сглаживания пика ночной секреции МТ снижаются и антиоксидантные возможности организма в целом (рис. 3) [20].
Оказывается, ингибирование ПОЛ в мозговой ткани с помощью МТ непосредственным образом связано с улучшением когнитивных функций. При этом природа фактора, запускающего образование свободных радикалов, не имеет принципиального значения. Так, МТ ограничивал постишемический отек мозга и повреждение пирамидных нейронов в поле СА1 гиппокампа параллельно снижению уровня малонового диальдегида. Он восстанавливал синаптическую передачу в изолированных гиппокампальных срезах с уменьшением числа клеток, генерирующих супероксиды [27,67]. Введение в желудочки мозга крыс стрептозотоцина также провоцировало оксидантный стресс и генерацию свободных радикалов. Этим биохимическим сдвигам сопутствовало ослабление памяти и обучения. Если в такой ситуации повторно использовался МТ, то ликвидировались мнестические расстройства, что совпадало с восстановлением активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы) в гиппокампе и коре больших полушарий [33,58].
На антиоксидантной активности МТ базируется, по–видимому, и его чрезвычайно важная способность ограничивать даже тяжелые нейродегенеративные процессы, провоцируемые токсическим b–амилоидным пептидом, который накапливается в церебральных нейронах при болезни Альцгеймера. Это свойство гормона выявлено в клинических условиях (см. выше) и убедительно аргументировано в эксперименте.
Так, внутригиппокампальное введение b–амилоида в виде соединения Абета крысам вызывало у них резкое нарушение когнитивной деятельности с дефектами пространственной ориентации в водном лабиринте, совпадавшее со снижением числа клеточных элементов в самом гиппокампе и неокортексе. Если пептид применяли в сочетании с повторными инъекциями МТ, патоморфологические сдвиги отчетливо тормозились параллельно улучшению памяти и обучения животных [41,50,60]. Моделирование болезни Альцгеймера путем длительной затравки этанолом старых, но не молодых мышей приводило к понижению уровня глутатиона и активации ПОЛ в переднем мозге животных одновременно с ухудшением памяти. И подобного рода биохимические и поведенческие нарушения заметно реверсировал МТ [17].
Среди наиболее значимых клеточных последствий оксидантного стресса, которые аккомпанируют таким формам органической церебральной патологии, как инсульт, черепно–мозговая травма, интоксикация, надо указать на гиперактивность глутаминовой кислоты. В ответ на повреждение мозга эта возбуждающая аминокислота накапливается в синапсах, межклеточном пространстве, элементах астроглии, вследствие чего происходит запуск глутамат–кальциевого каскада, обусловливающего тяжелые поражения нейронов. Из–за перевозбуждения специфических N–метил–D–аспартатных (NMDA) рецепторов глутаматом происходит срочное раскрытие кальциевых каналов в нейрональной мембране и резкое увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция. Массивный вброс в клетку кальция запускает дальнейшие каскадные реакции с разобщением сопряженного окислительного фосфорилирования и падением энергоресурсов, активацией ферментов, повреждающих мембранные структуры, накоплением продуктов ПОЛ [11].
МТ вносит весьма существенный вклад в сдерживание глутаматной нейротоксичности. Как установлено в экспериментах in vitro на культуре изолированных кортикальных нейронов, их повреждение под влиянием избытка глутамата или NMDA существенно ослабляется при добавлении в инкубационную среду МТ в широком диапазоне концентраций [23,72]. Гормон in vivo ограничивает в мозговой ткани эффекты глутамата и близких по структуре возбуждающих аминокислот (каиновой, квинолиновой). Определенную роль при этом играет ограничение функции NMDA–рецепторов, поскольку аналогично действуют их специфические блокаторы, тогда как лузиндол оказывался неэффективен. Примечательно, что функциональная эпифизэктомия ведет к усилению реакций ПОЛ в гиппокампе, чему аккомпанирует рост числа некоторых субъединиц NMDA–рецепторов [29,64].
Еще одним фактором МТ нейропротекции следует признать его способность противодействовать агрессии окиси азота (NO). Это естественное свободнорадикальное соединение, синтезируемое при участии фермента NO–синтазы, активно участвует в регуляции нормальной и патологически измененной деятельности нейронов. Среди прочего чрезмерное образование NO, наблюдаемое в неокортексе, гиппокампе и некоторых других структурах мозга при гипоксии, потенцирует глутаматную нейротоксичность. В то же время различные агенты, обладающие свойствами ингибиторов NO–синтазы, способны предупреждать токсический эффект возбуждающих аминокислот [10,11].
Кроме указанных моментов, следует принимать в расчет, что МТ, очевидно, входит и в систему естественной защиты мозга от агрессии NO. Как показано в опытах на мышах, в коре больших полушарий старых животных по сравнению с молодыми оказывается резко повышен уровень NO–синтазы. Длительное (несколько недель) скармливание им с пищей МТ нормализовало метаболизм NO, нивелируя возрастные различия в содержании фермента и одновременно ослабляя сопутствующие поведенческие нарушения [59]. У грызунов, предварительно получавших МТ, предупреждался подъем концентрации NO и цГМФ во фронтальной коре и мозжечке, наблюдаемый при транзиторной ишемии и реперфузии головного мозга [37,51].
Наряду с другими нейротоксическими факторами NO участвует в активации апоптоза, представляющего собой генетически запрограммированную смерть различных, в том числе церебральных клеточных элементов. Этот процесс, нужный для нормального самоограничения тканей в естественных условиях, в патологической ситуации, в частности, при нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера, Паркинсона), мозговой ишемии различной этиологии, усиливается до угрожающих жизни масштабов, а потому необходим запуск механизмов, направленных на его лимитирование.
Среди них определенное место принадлежит МТ. При системном использовании он тормозил апоптозную гибель клеток неокортекса, обусловленную транзиторной окклюзией срединной мозговой артерии у крыс, или повреждение у них гиппокампальных нейронов агонистом глутаматных рецепторов каиновой кислотой либо гомоцистеином. МТ отчетливо ингибирует заключительный этап апоптоза, состоящий в фрагментации ДНК нервных клеток [26,38,42]. Антиапоптозные свойства МТ могут быть связаны с повышенной экспрессией в мозговой ткани белков–ингибиторов апоптоза, подобных Bcl, а также зависеть от ограничения активности проапоптозных ферментов из семейства каспаз [16,65].
Кроме перечисленных моментов, которые определяют нейропротективные свойства МТ, существенное значение для его ноотропной активности может иметь оптимизирующее влияние на мозговые нейромедиаторные процессы. Среди них особую роль в организации когнитивной деятельности играют холинергические нейроны, восходящие из основания мозга к фронтальным отделам коры, норадренергические проекции из голубого пятна (locus ceruleus) ствола к ростральным структурам (прежде всего к гиппокампу) и нигростриатные дофаминергические пути, которые связывают черную субстанцию со стриатумом. Иными словами, речь идет о контроле за функцией мозговых образований, с одной стороны, непосредственно ответственных за адекватное приспособительное поведение человека и животных, с другой – неизменно страдающих при развитии органической умственной недостаточности.
Регулярное применение МТ восстанавливает холинергическую иннервацию фронтального неокортекса, перегородки и гиппокампа, нарушенную у крыс предварительным внутримозговым введением специфического нейротоксина азиридина или нейротоксического пептида Абета. Улучшению памяти сопутствует возрастание активности холинацетилтрансферазы в этих структурах [15,66].
Введение непосредственно в голубое пятно крыс соединений железа вызывало уменьшение содержания норадреналина и снижение активности тирозингидроксилазы в ипсилатеральном гиппокампе. Указанные нейрохимические сдвиги коррелировали с когнитивными расстройствами, а МТ нивелировал те и другие [24]. Как предполагается, падение уровня МТ в цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, облегчает повреждение нейронов голубого пятна и стволового источника восходящих серотонинергических проекций – ядер шва, что может служить важным патогенетическим звеном заболевания [43].
Точно также МТ способен оказывать нормализующее влияние на нигростриатную дофаминергическую передачу, поломка которой оборачивается развитием паркинсонизма с сопутствующими нарушениями памяти, внимания и восприятия у больных людей. Повреждение клеток черной субстанции специфическими нейротоксинами (6–оксидофамином или МРТР), приводящее к снижению концентрации дофамина и активности тирозингидроксилазы в полосатом теле, слабее выражено на фоне действия МТ, по–видимому, за счет ограничения реакций ПОЛ и апоптоза [12,39,69].
Наряду с описанными выше механизмами нейропротективного действия эпифизарного мелатонина, которые обусловлены непосредственным влиянием гормона на поврежденную мозговую ткань и могут определять его лечебные возможности при нарушениях познавательных процессов, обсуждение данной проблемы требует учета и других факторов. В том числе необходимо принимать в расчет вероятность не только прямого, но и опосредованного вмешательства МТ в деятельность мозга.
К числу таких факторов в первую очередь следует отнести специфическую хронотропную активность гормона, связанную с его давно описанными ритморганизующими свойствами. Между тем, с одной стороны, когнитивным расстройствам, впрочем, как и любой форме патологии, неизменно сопутствует дезорганизация разных, прежде всего циркадианных биологических ритмов, а с другой – первичная дизритмия может предрасполагать к развитию нарушений познавательных процессов [4]. Отсюда само по себе восстановление нормальной ритмики уже априори должно приводить к положительным терапевтическим результатам.
Действительно, пожилых людей и лиц, страдающих болезнью Альцгеймера, перенесших инсульт или черепно–мозговую травму, отличают дефекты в суточной периодичности различных физиологических показателей, и в первую очередь ухудшение ночного сна. Это коррелирует с ослаблением во всех указанных случаях, а не только при физиологическом старении, секреторной активности эпифиза и изменением динамики выработки МТ в ночные часы. Мало того, в гиппокампе пациентов с болезнью Альцгеймера посмертно обнаруживается пониженное количество МТ рецепторов [35,48,57]. Потому не удивительно, что введение МТ в подобной ситуации обусловливает нормализацию циркадианного периодизма и ликвидирует инсомнию, что дает лечебный эффект при когнитивной патологии в дополнение к прямому нейротропному действию гормона [46,62]. Аналогичным путем МТ, очевидно, способен оптимизировать работоспособность и память у людей с проявлениями десинхроноза в силу их занятости сменным или вахтенным трудом [36].
Нельзя также сбрасывать со счетов опосредованное воздействие МТ на мозг через первичное изменение эндокринного статуса. Известно о существовании широкого эпифизарного контроля за деятельностью самых различных эндокринных желез. При этом особый интерес, несомненно, представляют взаимоотношения эпифиза с гипоталамо–гипофизарно–адренокортикальной системой, учитывая наличие у кортикостероидов нейро– и психотропной активности и их роль в формировании стрессорного ответа. Постоянное стрессирование, которое ведет к развитию невротических и депрессивных состояний, обусловливает среди прочего устойчивую кортизолемию с последующим повреждением гиппокампальных нейронов и когнитивными нарушениями [45]. Между тем эпифиз посредством МТ обеспечивает поправочную регуляцию выработки гормонов корой надпочечников, ограничивая ее работу при гиперактивности [5].
Заключение
Анализ обширных экспериментальных и пока менее значительных клинических данных позволяет придти к следующему выводу. В естественных условиях по мере ограничения с возрастом секреторной активности эпифиза создается прогрессирующий дефицит его основного гормона МТ. Дефицит эпифизарного МТ среди прочих факторов содействует развитию возрастной когнитивной патологии. Это объясняется тем, что у экзогенного МТ обнаружена способность ослаблять мнестические нарушения, улучшать сенсорное восприятие, ликвидировать дизритмические проявления, сопутствующие и другим органическим поражениям головного мозга, связанным с его травмой, ишемией, нейроинтоксикацией либо развитием нейродегенеративных заболеваний. В основе МТ нейропротекции лежат те же клеточные механизмы, что и в действии традиционных ноотропных средств: антиоксидантный эффект, ограничение разных форм нейротоксичности (глутамата, окиси азота, b–амилоидного пептида, металлов и пр.), а также синхронизация биоритмов, изменение эндокринного статуса. Тем самым, по совокупности указанных свойств, МТ правомерно рассматривать в качестве естественного ноотропного агента и рекомендовать его фармацевтический препарат после широких клинических испытаний для комплексной терапии когнитивных расстройств различного происхождения.

Литература
1. Арушанян Э.Б., Хронофармакология – Ставрополь, 2000, 424 с.
2. Арушанян Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга (ноотропные средства) – Ставрополь, 2004, 400 с.
3. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин – новое ноотропное средство? // Экспер. и клин. фармакол. – 2005.– Т. 68.– с. 74–79.
4. Арушанян Э.Б. Хронобиологическая природа нарушений познавательной деятельности мозга // Журн. невропатол. и психиат. – 2005.– Т. 105.– с. 73–78.
5. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Эльбекьян К.С. Место эпифизарно–адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения // Успехи физиол. наук. – 1993. – Т. 24. – с. 12–18.
6. Арушанян Э.Б., Байда О.А., Мастягин С.С. Влияние мелатонина на память, индивидуальное восприятие времени и тревожность у молодых испытуемых разного хронотипа // Экспер. и клин. фармакол. – 2006.– Т. 69.– с. 21–23.
7. Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б. Мелатонин снижает порог светочувствительности сетчатки глаза человека // Экспер. и клин. фармакол. – 1999. – Т. 62. – с. 58–60.
8. Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В. и др. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. – М., Медпрактика, 2005, 191 с.
9. Мелатонин в норме и патологии. Под ред. Комарова Ф.И. – М., 2004, 307 с.
10. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В. Гипоксия и оксид азота // Вестн. РАМН. – 2000. – Т. 9. – с. 44–48.
11. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга // Вестн. РАМН. – 2000. – Т. 4. – с. 11–15.
12. Acuna–Castoviejo D., Coto–Montes A., Gaia Monti M. et al. Melatonin is protective against MPTP–induced striatal and hippocampal lesions // Life Sci. – 1997. – V. 60. – p. 23–29.
13. Allegra M., Reiter R.J., Tan D.X. et al. The chemistry of melatonin’s interaction with reactive species // J. Pineal Res. – 2003. – V. 34. – p. 1–10.
14. Asayama K., Yamadera H., Ito T. et al. Double blind study of melatonin effects on the sleep–wake rhythm cognitive and non– cognitive functions in Alzheimer type dementia // J. Nippon. Med. Sch. – 2003. – V. 70. – p. 334–341.
15. Bachurin S., Oxenkrug G., Lermontova N. et al. N–acetylserotonin, melatonin and their derivatives improve cognition and protect against beta–amyloid–induced neurotoxicity// Am. N.Y. Acad. Sci. – 1999. – V. 890. – p. 155–166.
16. Baydas G., Reiter R.J., Akbulut M. et al. Melatonin inhibits neuronal apoptosis induced by homocysteine in hippocampus of rats via inhibition of cytochrome C translocation and caspase–3 activation and by regulating pro– and anti–apoptotic protein levels // Neuroscience. – 2005. – V. 153. – P. 879–886.
17. Baydas G., Yasar A., Tuzcu M. Comparison of the impact of melatonin on chronic ethanol–induced learning and memory impairment between young and aged rats // J. Pineal Res. – 2005. – V. 39. – p. 346–352.
18. Becker–Andre M., Wiesenberg J., Schaeren–Wiemers N. et al. Pineal hormone melatonin binds and activates an orphan of the nuclear receptor superfamily // J. Biol. Chem. – 1994. – V. 269. – p. 28531–28534.
19. Benitez–King G., Anton–Tay F. Calmodulin and proteinkinase C are two Ca–binding proteins that mediates intracellular signals // VII Eur. Pineal. Soc. Colloquium – Barcelona, 1996. –p. 15.
20. Benot S., Gobema R.,, Reiter R.J. et al. Physiological levels of melatonin correlate with the antioxidant capacity of human serum // J. Pineal Res. – 1999. – V. 27. – p. 59–64.
21. Brusco L.J., Margues M., Cardinali D.P. Monozygotic twins with Alzheimer’s disease treated with melatonin: case report // J. Pineal Res. – 1998. – V. 25. – p. 260–263.
22. Cardinali D.P., Brusco L.J., Libereczuk C. The use of melatonin in Alzheimer’s disease // Neuroendocrinol. Lett. – 2002. – V. 23. –Suppl. 1. – p. 20–23.
23. Cazevieille C., Safa R., Osborne N.N. Melatonin protects primary neuronal cultures of rat cortical neurons from NMDA excitotoxity and hypoxial reoxygenation // Brain Res. – 1997. – V. 768. – p. 120–124.
24. Chen K.B., Lin A.M., Chiu T.N. Oxidative injury to the locus coeruleus of rat brain: nueroprotection by melatonin // J. Pineal Res. – 2003. – V. 35. – p. 109–117.
25. Cho S., Joh T.H., Baik H.H. et al. Melatonin administration protects CA1 hippocampal neurons after transient forebrain ischemia in rats // Brain Res. – 1997. – V. 755. – p. 335–358.
26. Chung S.Y., Han S.H. Melatonin attenuates kainic acid–induced hippocampal neurodegeneration and oxidative stress through microglial inhibition // J. Pineal Res. – 2003. – V. 34. – p. 95–102.
27. Cuzzocrea S., Costantino G., Gitto E. et al. Protective effects of melatonin in ischemic brain injury // J. Pineal Res. – 2000. – V. 29. – p. 217–227.
28. DeButte M., Fortin T., Papas B.A. Pinealectomy: behavioral and neuropatological consequences in a chronic cerebral hypoperfusion model // Neurobiol. Aging. – 2002. – V. 23. – p. 309–317.
29. Delibas N., Tuzmen N., Youden Z. Effect of functional pinealectomy on hippocampal lipid peroxidation antioxidant enzymes and N–methyl–D–aspartate receptor subunits 2A and 2B young and old rats // Neuroendocrinol. Lett. – 2002. – V. 23. – p. 345–350.
30. El–Sherif Y., Tesoriero J., Hogan M.V. Melatonin regulates neuronal plasticity in the hippocampus // J. Neurosci. Res. – 2003. – V. 72. – p. 454–460.
31. El–Sokkary G.N., Kamed E.S., Reiter R.J. Prophylactic effect of melatonin in reducing lead–induced neurotoxicity in the rat // Cell. Mol. Biol. Lett. – 2003. – V. 8. – p. 461–470.
32. Erol F.S., Topsakal C., Ozveren M.F. et al. Protective effects of melatonin and vitamin E in brain damage due to gamma radiation: an experimental study // J. Neurosurg. Rev. – 2004. – V. 27. – p. 65–69.
33. Esparza Y.L., Gomez M., Romeu M. et al. Aluminum– induced pro–oxidant effects in rats: protective role of exogenous melatonin // J. Pineal Res. – 2006. – V. 35. – p. 32–39.
34. Evans P.H. Free radicals in brain metabolism and pathology // Med. Bull. – 1993. – V. 49. – p. 577–587.
35. Fiorina P., Lattuada G., Silverstrini C. Disruption of nocturnal melatonin rhythm and immunological involvement in ischaemic stroke patients // Scand. J. Immunol. – 1999. – V. 50. – p. 228–231.
36. Querra–Salva M.A., Guilleminault C., Claustrat B. et al. Rapid shift in peak melatonin secretion associated with improved performance in short work schedule // Sleep. – 1997. – V. 20. – p. 1145–1150.
37. Querro J.M., Reiter R.J., Ortiz G. et al. Melatonin prevents increases in neuronal nitric oxide and cyclic GMP production after transient brain ischemia and reperfusion in the Mongolian gerbil // J. Pineal Res. – 1997. – V. 23. – p. 24–31.
38. Kilic E., Kilic V., Yulug B. et al. Melatonin reduced disseminate neuronal death after mild focal ischemia in mice via inhibition of caspase–3 in suitable as an add–on treatment to tissue–plasminogen activator // J. Pineal Res. – 2004. – V. 36. – p. 171–176.
39. Kim Y.S., Yoo W.S., Jin B. et al. Melatonin protects 6–OHDA–induced neuronal death of nigrostratal dopaminergic system // Neuroreport. – 1998. – V. 9. – p. 2387–2390.
40. Kondoh T., Uneyama H., Nishino H. Melatonin reduced cerebral edema formation caused by transient forebrain ischemia in rats // Scife. Sci. – 2002. – V. 72. – p. 583–590.
41. Lima A.C., Louzada P.R., DeMello F.G. et al. Neuroprotection against Abeta and glutamate toxicity by melatonin: are GABA–receptor involved? // Neurotox. Res. – 2003. – V. 5. – p. 323–327.
42. Manev H., Uz T., Kharlamov A. et al. Melatonin reduced the expression of excitotoxicity–treggered markers of apaptosis // In: Therapeutic Potential of Melatonin, Basel, Karger – 1997.– p. 89–98.
43. Maurizi C.P. Loss of intraventricular fluid melatonin can explain the neuropathology of Alzheimer’s disease // Med. Hypotheses. – 1997. – V. 49. – p. 153–158.
44. Menendez–Pelaez A., Reiter R.J. Distribution of melatonin in mammalian tissues: relative importance of nuclear versus cytosolic localization // J. Pineal Res. – 1993. – V. 15. – p. 59–69.
45. Miller D.B., O’Callaghan J.P. Aging, stress and the hippocampus // Ageing Res. Rev. – 2005. – V. 4. – p. 123–140.
46. Monti J.M., Cardinali D.P. A critical assessment of the melatonin effect on sleep in humans // Biol. Signals Recept. – 2000. – V. 9. – p. 328–339.
47. Musshoff U., Riewenherm D., Berger E. et al. Melatonin receptor in rat hippocampus: molecular and functional investigations // Hippocampus. – 2002. – V. 12. – p. 165–173.
48. Onen F., Onen S.H. Sleep rhythm disturbances in Alzheimer’s disease // Rev. Med. Intern. – 2003. – V. 24. – p. 165–171.
49. Ozdermir D., Tugyan K., Uysal K. et al. Protective effect of melatonin against head trauma– induced hippocampal damage and spatial memory deficits in immature rats // Neurosci. Lett. – 2005. – V. 3. – p. 234–239.
50. Pappolla M.A., Simovich M.J., Bryant–Thomas T. et al. The neuroprotective activities of melatonin against the Alzheimer beta–protein are not mediated by melatonin membrane receptors // J. Pineal Res. – 2002. – V. 32. – p. 135–142.
51. Pei Z., Fung P.C., Cheung R.T. Melatonin reduced nitric oxide level during ischemia but not blood–brain–barrier break–down during reperfusion in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model // J. Pineal Res. – 2003. – V. 34. – p. 110–118.
52. Raghavendra V., Kulkarni K. Possible antioxidant mechanism in melatonin reversal of aging and chronic ethanol–induced amnesia in plus–maze and passive avoidance memory tasks // Free Radic. Biol. Med. – 2001. – V. 30. – p. 595–602.
53. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions // Endocrinol. Rev. – 1991. – V. 12. – p. 151–180.
54. Reiter R.J. Oxygen radical detoxication process during aging: the functional importance of melatonin // Aging Clin. Exp. Res. – 1995. – V. 7. – p. 340–357.
55. Reiter R.J. Oxydative damage in the central nervous system: protection by melatonin // Progr. Neurobiol. – 1998. – V. 56. – p. 359–384.
56. Reiter R.J., Tan D.X. What constitutes a physiological concentration of melatonin? // J. Pineal Res. – 2003. – V. 34. – p. 79–80.
57. Savaskan E., Ayoub M.A., Ravid R. et al. Reduced hippocampal MT2 receptor expression in melatonin Alzheimer’s disease // J. Pineal Res. – 2005. – V. 38. – p. 10–16.
58. Sharma M., Gupta Y.K. Effect of chronic treatment of melatonin on learning memory and oxidative deficiencies induced by intracerebroventricular streptozotocin in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. – 2001. – V. 70. – p. 325–331.
59. Sharman E.N., Vaziri N.D., Ni Z. et al. Reversal of biochemical and behavioral parameters of brain aging by melatonin and acetyl–L–cornitine // Brain Res. – 2002. – V. 957. – p. 223–230.
60. Shen Y.X., Xu S.Y., Wei W. et al. Melatonin reduced memory changes and neural oxidative damage in mice treated with D–galactose // J. Pineal Res. – 2002. – V. 32. – p. 173–178.
61. Shen Y.X., Xu S.Y., Wei W. et al. The protective effects of melatonin from oxidative damage induced by amyloid beta–peptide 23–35 in middle–aged rats // J. Pineal Res. – 2002. – V. 32. – p. 85–89.
62. Skene D.J., Swaab D.F. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer’s disease // Exp. Gerontol. – 2003. – V. 38. – p. 199–206.
63. Stankov B., Fraschini F., Reiter R.J. Melatonin binding sites in the central nervous system // Brain Res. – 1991. – V. 16. – p. 245–256.
64. Stone T.W., Behan W.M., McDonald M. Possible mediation of quinolinic acid–induced hippocampal damage by reactive oxygen species // Amino Acids. – 2000. – V. 19. – p. 275–281.
65. Sun F.Y., Lin X., Mao L.Z. et al. Neuroprotection by melatonin against ischemic neuronal injury associated with modulation on at DNA damage and repair in the rat following a transient cerebral ischemia // J. Pineal Res. – 2002. – V. 33. – p. 48–56.
66. Tang F., Nag S., Shiu S.Y. The effects of melatonin and Ginkgo biloba extraction memory loss and choline acetyltransferase activities in the brain of rats infused intracerebroventriculary with beta–amyloid 1–40 // Life. Sci. – 2002. – V. 71. – p. 2625–2631.
67. Uchida K., Samejima M., Okabe A. Neuroprotective effects of melatonin against anoxia/aglycemia stress, as assessed by synaptic potentials and superoxide production in rat hippocampal slices // J. Pineal Res. – 2004. – V. 37. – p. 215–222.
68. Wang L.M., Suthana N.A., Chaudhury D. et al. Melatonin inhibits hippocampal long–term potential // Eur. J. Neurosci. – 2005. – V. 22. – p. 2231–2237.
69. Weihreb O., Mandel S., Joudim M.B. Gene and protein expression profiles of anti– and pro–apoptotic actions of dopamine, R–apomorphine, green tea polyphenol (–)–epigallocatechine–3–gallate and melatonin // Ann. N. Y. Acad. – 2003. – V. 993. – p. 351–361.
70. Zhang J., Guo Y.D., Xing S.H. et al. The protective effects of melatonin on global cerebral ischemia–reperfusion injury gerbils // Yao Xue. Xue. Bao – 2002. – V. 37. – p. 329–333.
71. Zhang Z., Yu C.X. Effect of melatonin on learning and memory impairment induced by aluminum chloride and its mechanism // Yao Xue. Xue. Bao – 2002. – V. 37. – p. 682–686.
72. Zhang Z., Zhang J. Effect of melatonin on the spatial and temporal changes of Ca2+ in single living cells of cortical neurons by laser scanning confocal microscopy // Chin. Med. J. – 2000. – V. 113. – p. 558–562.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak