Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств, которые применяются в лечении кислотозависимых заболеваний желудка. Эти препараты дозозависимо подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка за счет блокирования Н+/К+–адено­зин­трифосфатазы (АТФазы) – протонной помпы париетальной клетки [1]. При повышенной кислотности ИПП протонируются и превращаются в циклические сульфенамиды. За счет этого ИПП оказывают выраженное супрессивное действие на процесс секреции соляной кислоты, которое сохраняется и после того, как препараты элиминируются из крови. Поскольку ИПП ингибируют протонный насос необратимо, для возобновления работы этого фермента необходим его синтез de novo [2]. В большинстве случаев после прекращения лечения ИПП гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (H. pylori), у большинства пациентов не наблюдается компенсаторной гиперсекреции соляной кислоты, хотя имеются данные о возникновении этого феномена на фоне эрадикации H. pylori [3].

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств, которые применяются в лечении кислотозависимых заболеваний желудка. Эти препараты дозозависимо подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка за счет блокирования Н+/К+–адено­зин­трифосфатазы (АТФазы) – протонной помпы париетальной клетки [1]. При повышенной кислотности ИПП протонируются и превращаются в циклические сульфенамиды. За счет этого ИПП оказывают выраженное супрессивное действие на процесс секреции соляной кислоты, которое сохраняется и после того, как препараты элиминируются из крови. Поскольку ИПП ингибируют протонный насос необратимо, для возобновления работы этого фермента необходим его синтез de novo [2]. В большинстве случаев после прекращения лечения ИПП гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (H. pylori), у большинства пациентов не наблюдается компенсаторной гиперсекреции соляной кислоты, хотя имеются данные о возникновении этого феномена на фоне эрадикации H. pylori [3].
Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что ИПП подавляют секрецию соляной кислоты и болевой синдром эффективнее, чем антагонисты Н2–гистаминовых рецепторов. При их применении отмечается более быстрое заживление эрозий пищевода [4–6]. Благодаря этому в настоящее время ИПП являются препаратами выбора в терапии гастро­эзофагальной рефлюксной болезни, пептической язвенной болезни и синдрома Золлингера–Эллисона, а также служат обязательными компонентами тройной схемы терапии, направленной на эрадикацию H. pylori у больных с пептической язвенной болезнью [7]. Кроме того, ИПП используются для профилактики стрессовых и НПВП–индуцированных язв [8,9].
Заболевания желудка с нарушением кислотности – это хронические многофакторные патологические процессы, требующие длительной терапии и повышающие вероятность назначения сопутствующего лечения [10]. Чем больше препаратов принимает больной, тем выше вероятность взаимодействий между ними [11]. Это важно учитывать при подборе терапии лицам пожилого возраста, уже получающим несколько лекарственных препаратов [13], а такие заболевания встречаются у них достаточно часто [12]. Следовательно, нельзя исключать возникновение клинически значимых взаимодействий лекарств на фоне использования ИПП и других препаратов [14], особенно с узким терапевтическим индексом.
Взаимодействие лекарств – одна из основных причин неэффективности медикаментозного лечения и развития побочных эффектов [15]. Действительно, частота встречаемости побочных эффектов особенно высока среди стационарных больных и пожилых людей, принимающих несколько препаратов [16,17]. Частота встречаемости взаимодействия лекарств между от­дель­но взятыми индивидуумами варьирует и зависит от возраста больного, количества используемых препаратов (которое с возрастом также увеличивается) [18,19], генетики [20], схемы терапии и характера метаболизма медикаментозных препаратов [20]. Но несмотря на то, что для ИПП вероятность взаимодействия ле­карств достаточно велика, в научной литературе встречается крайне мало данных о возникновении такого взаимодействия [15]. И хотя представленная ниже статья не является систематическим анализом литературы, в ней пойдет речь о сходствах и различиях между ИПП с позиций вероятности, значимости и механизмов лекарственного взаимодействия. В основу обзора легли данные, полученные в процессе поиска по базе данных MEDLINE на запрос «drug interactions AND PPI» («взаимодействие лекарств и ИПП»), а также информация из статей, указанных в списках литературы наиболее значимых обзоров.
Механизмы лекарственного
взаимодействия с участием ИПП
Различают фармакодинамические (синергизм или антагонизм) и фармакокинетические (на этапе всасывания, распределения, метаболизма или элиминации) взаимодействия лекарственных веществ [21]. Кроме того, взаимодействия могут быть основаны на биофармацевтических модификациях, примером чего может служить нарушение растворимости активного компонента препарата или его высвобождения из лекарственной формы. Хотя с учетом фармакологических или биофармацевтических механизмов некоторые разновидности лекарственных взаимодействий можно предсказывать, другие варианты развиваются (или не развиваются) непредвиденно, если принять во внимание специфические характеристики компонентов.
Фармакокинетические взаимодействия могут идти в двух направлениях: влияние основного препарата на фармакокинетику параллельно принимаемого лекарства или влияние параллельно принимаемого лекарства на фармакокинетику основного препарата. Второй тип взаимодействий особенно важно учитывать в группе лиц, получающих медикаментозные средства с узким терапевтическим индексом, такие как фенитоин или варфарин. Даже незначительная трансформация их фармакокинетики влечет за собой выраженные изменения клинической эффективности и непредсказуемые побочные эффекты [22].
Влияние на рН среды желудка
Повышение рН желудочного сока на фоне применения ИПП – один из гипотетических механизмов, лежащих в основе взаимодействий между ними и другими препаратами. Благодаря способности снижать кислотность желудочного сока ИПП могут потенциально изменять растворимость других веществ или нарушать их высвобождение из лекарственных форм с рН–зави­си­мой растворимостью. Такой тип взаимодействий яв­ля­ется специфическим для группы препаратов, а следовательно, его характер не отличается между отдельными ИПП.
Кетоконазол – один из препаратов, фармакокинетические свойства которых определяются рН среды желудка. Действительно, биодоступность кетоконазола при пероральном использовании достоверно снижается на фоне сопутствующего приема однократной дозы омепразола 60 мг, о чем свидетельствует уменьшение площади под кривой (AUC) зависимости сывороточной концентрации от времени на 80% [23]. Этот эффект объясняется в основном за счет крайне низкой растворимости кетоконазола при pH>3. Более того, показано, что растворимость таблеток кетоконазола зависит от рН среды [24].
Итраконазол, практически не растворимый в разбавленном растворе кислоты, не рекомендуется назначать пациентам с недостаточной кислотностью желудочного сока, равно как и больным на терапии препаратами для снижения кислотности среды желудка, например, ИПП. Это заключение было сделано на основании результатов исследования, согласно которым лечение омепразолом в дозе 40 мг уменьшает среднюю AUC24 и пиковую концентрацию в плазме крови (Cmax¬) итраконазола в капсулах (200 мг) для перорального использования на 64 и 66% соответственно [25]. Но если принимать итраконазол перорально в виде раствора, то сопутствующее назначение омепразола в дозе 40 мг не оказывает существенного влияния на Cmax, Тmax (время, необходимое для достижения Cmax) и AUC24 [26].
Аналогичным образом понижается растворимость ингибитора ВИЧ–протеазы индинавира при повышении рН желудочного сока, как результата терапии омепразолом, что может привести к нарушению всасывания и ослаблению антиретровирусной активности препарата. Эффективность индинавира падает и вследствие индукции омепразолом изофермента цитохрома Р450 (CYP) 3А. Так, в ходе небольшого исследования, проведенного в группе ВИЧ–инфицированных лиц, было установлено, что одновременное применение омепразола (ежедневная дозировка 20–40 мг) и индинавира (800 мг каждые 8 часов) приводит к уменьшению концентрации индинавира в плазме крови примерно у половины больных [27]. Напротив, степень всасывания антацида висмута (висмута трикалия дицитрат) увеличивается при сопутствующем назначении омепразола (40 мг/сут. в течение 1 недели), что объясняют нарастанием рН сре­ды желудка [28].
Хотя кислотность желудочного сока влияет на различные виды лекарственного взаимодействия, большинство из них является следствием эффектов на метаболизм системы Р–гликопротеинов или CYP.
Взаимодействия с белками–переносчиками
системы Р–гликопротеина
На апикальной поверхности поверхностных столбчатых клеток тонкого кишечника (равно как и клеток гематоэнцефалического барьера, почек, печеночных протоков и т.д.) имеются системы мембраносвязанных белков–переносчиков, в частности, Р–гликопротеин. Работа этих систем также может повлиять на характер распределения лекарственного препарата [29]. Спектр субстратов, ингибиторов и индукторов этих белков крайне широк и включает такие медикаментозные средства, как дигоксин, циметидин, такролимус, нифедипин, кетоконазол, амитриптилин [20]. Функционирование переносчиков системы Р–гликопротеина также сказывается на доступности пероральных препаратов для интестинального фермента CYP3А4, который задействован в метаболизме целого ряда лекарственных средств, в том числе циклоспорина и фелодипина [30].
Результаты опытов in vitro в культуре клеток Сасо–2 свидетельствуют о том, что ИПП способны взаимодействовать (в различной степени) с белками системы Р–гликопротеина. Омепразол, лансопразол и пантопразол не только являются субстратами для этих белков, но и подавляют опосредованную Р–гликопротеином элиминацию дигоксина (омепразол, пантопразол и лансопразол ингибируют процесс выведения дигоксина на 50% в концентрациях 17,7, 17,9 и 62,8 мкмоль/л соответственно) [29]. Следовательно, не исключен вариант лекарственного взаимодействия ИПП с медикаментозными средствами – субстратами, ингибиторами и ин­дук­торами Р–гликопротеина [20].
Система цитохрома Р450 (CYP)
Метаболизм лекарственных препаратов позволяет сделать их более гидрофильными и легче секретируемыми с мочой или желчью. Большинство медикаментозных средств подвергаются I фазе метаболизма, реакции которой катализируют белки системы CYP; в результате образуются продукты биотрансформации, которые либо сразу элиминируются через почки, либо трансформируются в ходе II фазы и лишь затем выводятся [31].
Белки системы CYP представляют собой обширное семейство изоферментов, которые обнаруживаются преимущественно в гепатоцитах и энтероцитах тонкого кишечника, а также в ткани почек, легких, головного мозга и других органов. Большинство реакций метаболизма лекарственных препаратов у человека опосредованы 6 изоферментами CYP: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 [31]. Результаты не­дав­них исследований позволяют предположить, что эти ферменты катализируют процессы биотрансформации, лежащие в основе большинства клинически значимых лекарственных взаимодействий [20].
Анализ такого рода взаимодействий затрудняет тот факт, что на активность системы ферментов CYP оказывает влияние множество факторов – курение, употребление алкоголя, возраст, генетический полиморфизм ферментов, питание и наличие сопутствующих заболеваний. Именно эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы белков системы CYP и определяют восприимчивость организма к лекарственному взаимодействию [21].
В большинстве случаев лекарственные взаимодействия являются результатом конкурентного ингибирования, при котором два вещества соперничают друг с другом за связывание с одним и тем же сайтом изофермента CYP. Характер и последствия такого взаимодействия зависят от относительной аффинности обоих ингибиторов к сайту связывания фермента CYP – препарат с более высокой аффинностью связывается с белком, препятствуя тем самым биотрансформации субстрата с меньшей аффинностью [20]. Большинство лекарственных взаимодействий, возникающих как результат конкурентного ингибирования цитохромов, опосредованы изоферментами двух основных локусов – тонкого кишечника и печени.
Взаимодействие с интестинальными CYP. Тор­мо­жение активности интестинальных CYP может индуцировать изменения т.н. метаболизма «первого прохождения». Доминирующим изоферментом в энтероцитах ки­шечника является CYP3A4, и ему принадлежит важное значение как фактору, детерминирующему биодоступность препарата [30]. Выраженный эффект «первого прохождения» через стенку кишечника при пероральном приеме характерен для циклоспорина [32], мидазолама [33] и нифедипина [20]. Следовательно, ингибирование интестинального CYP3A4 играет важную роль в лекарственном взаимодействии с участием этих медикаментозных средств [34].
Конкретные клинические последствия конкурентного ингибирования интестинального CYP3A4 определяются относительной аффинностью обоих препаратов к изоферменту. Так, если аффинность лекарственного вещества к CYP3A4 низка (как, например, у фелодипина [35] или симвастатина [36]), то его метаболизм в стенке кишечника подавляется, что в несколько раз увеличивает его биодоступность при пероральном приеме. В то же время препараты с большей, чем у ИПП, аффинностью к CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) способны вызвать супрессию метаболизма ИПП, повышая тем самым уровень последнего в плазме крови [15]. Такие изменения биодоступности одновременно используемых препаратов (хотя и неспецифические, о чем свидетельствуют результаты клинических испытаний) могут сказаться на их эффективности или частоте возникновения побочного действия.
Взаимодействие с печеночными CYP. Индукция или подавление активности изоферментов системы CYP в печени могут нарушать печеночный клиренс. ИПП преимущественно метаболизируются в печени изоферментами CYP2C19 и CYP3A4 [15]. Li и соавт. [37] сравнивали эффективность и специфичность 5 используемых сегодня в клинической практике ИПП как ингибиторов четырех ферментов CYP (CYP2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) на препаратах печеночных микросом человека, обработанных рекомбинантным CYP2C19. Профиль супрессии во всех случаях оказался одинаковым, при этом лансопразол проявил себя наиболее мощным ингибитором CYP2C19 in vitro (Ki=0,4–1,5 мкМ), а пантопразол – CYP2C9 (Ki=6 мкМ).
По данным другого исследования [38], R– и S–энантиомеры лансопразола метаболизируются в большей степени, чем пантопразол (это было установлено на препаратах печеночных микросом человека, обработанных рекомбинантным CYP3A4). Но если применялся рекомбинантный CYP2C19, то скорость метаболизма эзомепразола и пантопразола уравнивалась, и лишь R–омепразол метаболизировался быстрее.
Хотя данные, полученные in vitro, свидетельствуют о различной эффективности ИПП и возможности лекарственного взаимодействия, это вовсе не означает, что аналогичные наблюдения будут сделаны и in vivo. Так, мощное конкурентное ингибирование CYP2C9 под действием пантопразола (продемонстрированное с помощью 4?–гидроксилирования диклофенака как маркерной реакции на активность CYP2C9) никак не проявляется клинически. Доказано, что in vivo пантопразол не оказывает никакого эффекта на фармакокинетику диклофенака – ни за счет конкурирования с CYP2C9, ни за счет ослабления секреции соляной кислоты. Дикло­фе­нак также не затрагивает фармакокинтеику пантопразола [39]. Более мощное конкурентное ингибирование CYP2C19 лантопразолом (по сравнению с омепразолом и эзомепразолом) не имеет клинической симптоматики. Так, сывороточная концентрация фенитоина – субстрата CYP2C19 на фоне одновременного назначения лансопразола в дозе 60 мг существенным образом не меняется [40].
Помимо взаимодействия со специфическими изоферментами CYP, необходимыми для их собственного метаболизма, ИПП также способны модифицировать ак­тивность и других изоферментов CYP. Например, и омепразол, и лансопразол индуцируют CYP1A2 [41], что может повлиять на биотрансформацию других препаратов – теофиллина или варфарина [20]. Однако клинических данных, которые подтверждали бы существование таких видов лекарственного взаимодействия, пока недостаточно.
Профили взаимодействия
отдельных ИПП
Профили лекарственного взаимодействия омепразола и пантопразола изучались достаточно активно, в то время как эзомепразолу, лансопразолу и рабепразолу посвящено меньше исследований. Полученные данные суммированы в таблице 1. Взаимодействия, значимые для группы препаратов в целом, т.е. обусловленные фармакодинамическим влиянием ИПП на рН желудочного сока, далее рассматриваться не будут, поскольку описаны выше.
Есть сведения, что у пациентов, получающих ИПП и варфарин (или фенпрокоумон), повышается величина международного нормализованного отношения (МНО) и протромбиновое время. Следовательно, эти показатели могут быть использованы в качестве инструментов мониторинга состояния больных, находящихся на терапии ИПП и варфарином или фенопрокоумоном.
Омепразол
Омепразол метаболизируется практически полностью, т.е. в неизмененном виде этот препарат почти не экскретируется с мочой или калом [99]. Ключевой реакцией I фазы метаболизма является образование 5–гидроксиомепразола, катализируемое CYP2C19 и CYP3A4. Кроме того, под действием CYP2C19 омепразол превращается в омепразола гидросульфон, а под действием CYP3A4 – в омепразола сульфон [100]. Аффин­ность омепразола к CYP2C19 почти в 10 раз больше, чем к CYP3A4 [99]. С учетом такой быстрой и интенсивной биотрансформации, опосредованной изоферментами CYP2C19 и CYP3A4, не исключена вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с другими субстратами или ингибиторами этих ферментов.
Ярким примером такого вида взаимодействий является замедление клиренса диазепама, вызванное омепразолом. У «быстрых метаболизаторов» конкурентное ингибирование CYP2C19 омепразолом в дозе 20 мг/сут. уменьшает клиренс диазепама (при однократном внутривенном введении) на 20–26% [65,66,68]. Как и следовало ожидать, у «медленных метаболизаторов», характеризующихся значительно сниженной ак­тив­ностью CYP2C19, взаимодействия такого рода не возникают [65,68].
Блокирование CYP2C19 омепразолом (10 мкмоль/л) in vitro ингибирует биотрансформацию прогуанила (20 мкмоль/л) в циклогуанил, а in vivo замедляет клиренс прогуанила после его перорального приема примерно на треть [101]. У «экстенсивных метаболизаторов» омепразол в дозе 40 мг также тормозит CYP2C19–за­висимые реакции метаболизма антидепрессанта моклобемида (300 мг) [102].
Потенциально конкурентное ингибирование CYP2C19 омепразолом нарушает метаболизм фенитоина и варфарина. Так, результаты фармакокинетических исследований, проведенных на клинически здоровых добровольцах, свидетельствуют о том, что омепразол (40 мг/сут.) увеличивает AUC фенитоина при пероральном использовании на 19% [84] и замедляет сывороточный клиренс фенитоина после внутривенного введения также на 19% [66]. Однако через 3 недели на фоне одновременного назначения больным эпилепсией омепразола (20 мг/сут.) не было выявлено никаких значимых изменений постоянного уровня фенитоина в плазме крови [85]. Согласно другим данным омепразол в дозировке 20 мг/сут. оказывает стереоселективный эффект на метаболизм в печени варфарина, препятствуя CYP2C19–опосредованной трансформации R (но не S)–энантиомера. Как следствие, в крови незначительно нарастает среднее содержание R–варфарина [96,97]. Лишь в одном из этих исследований отмечалось достоверное увеличение времени свертывания на фоне сопутствующего применения омепразола [96]. Другие исследователи также сообщают об усилении антикоагулянтных свойств варфарина [101] и фенпрокоумона [82] под действием омепразола.
Также оценивалось влияние омепразола на фармакокинетику антацидов, метопролола, НПВП, препаратов железа [104] и теофиллина, но проведенный анализ не выявил никаких клинически значимых изменений [44,69,77,80,93,104]. Упоминается о замедлении клиренса метотрексата на фоне терапии омепразолом, что потенциально может спровоцировать избыточное накопление этого токсичного препарата [105,106].
Изучение последствий сочетанного использования циклоспорина и омепразола дает противоречивые ре­зуль­таты. Хотя при приеме омепразола наблюдается по­вышение сывороточной концентрации циклоспорина [56], данные, полученные в ходе систематических клинических испытаний, не столь однозначны. Так, в процессе лечения омепразолом (без конкретной дозировки) у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза принимаемого циклоспорина оказалась ниже, чем показатель его концентрации, т.е. при назначении той же самой дозы на фоне омепразола достигалось более высокое содержание циклоспорина в крови [57]. Однако после трансплантации почки омепразол в дозе 20 мг не влиял на сывороточный уровень циклоспорина [58].
Влияние других препаратов на фармакокинетику омепразола. Лекарственные вещества с высокой аф­финностью к CYP3A4, например, кетоконазол [107], кларитромицин [108] и моклобемид [109], способны модифицировать биодоступность омепразола, увеличивая его уровень в плазме крови. Однако клинически это проявляется только при недостаточности CYP2C19 (т.е. у «слабых метаболизаторов»), поскольку метаболизм омепразола в таких случаях идет по CYP3A4–зависимому пути. На фоне приема 100–200 мг/сут. кетоконазола в течение 4 дней у всех больных блокируется образование омепразола сульфона, а у «слабых метаболизаторов» в 2 раза повышается сывороточная концентрация омепразола [107]. Использование кларитромицина (400 мг 2 р./сут. в течение 3 последовательных дней) ведет к резкому нарастанию содержания омепразола в крови клинически здоровых лиц, в то время как титр омепразола сульфона падает [108].
С другой стороны, у больных, получающих гинкго билоба в дозировке 140 мг 2 р./сут. (12 дней) [110] или зверобой (300 мг ежедневно в течение 14 дней) [111], которые являются индукторами CYP2C19, отмечается значительное понижение сывороточных уровней и омепразола, и омепразола сульфона. У «экстенсивных метаболизаторов» (но не «слабых») флувоксамин (50 мг/сут. в течение 6 дней) – ингибитор CYP2C19 и CYP1A2 – тормозит метаболизм омепразола при однократном пероральном приеме этого лекарственного средства в дозе 40 мг, свидетельствуя тем самым о его активации через CYP2C19 [112].
Комбинированные оральные контрацептивы, со­дер­жащие в своем составе этинилэстрадиол, уменьшают активность CYP2C19 и увеличивают AUC омепразола, назначаемого клинически здоровым женщинам в однократной дозе 40 мг. При этом этинилэстрадиол не оказывает тормозного влияния на образование омепразола сульфона, катализируемое CYP3A4 [113].
Таким образом, хотя и имеются данные о лекарственных взаимодействиях с участием омепразола, далеко не все варианты таких взаимодействий проявляются клинически. Причина же того, что лекарственные взаимодействия с участием омепразола возникают чаще, чем с другими ИПП, может быть достаточно простой. Омепразол, появившийся на фармацевтическом рынке еще в 1989 г., применяется в клинической практике дольше всех ИПП, и число случаев лекарственного взаимодействия с участием этого препарата со временем пропорционально возрастает.
Эзомепразол
Рацемический омепразол и эзомепразол, S–энан­тио­мер омепразола без примесей, являются продуктами одних и тех же метаболических трансформаций. Однако S–энантиомер метаболизируется по несколько иному пути, чем R–омепразол. Согласно результатам опытов in vitro на микросомах печени человека, метаболизм S–омепразола примерно на 70% опосредован CYP2C19 и на 30% – CYP3A4, а R–энантиомер на 90% метаболизируется CYP2C19 [114].
Эти данные, полученные in vitro, коррелируют с результатами исследований по фармакокинетике омепразола и эзомепразола в клинически здоровых добровольцев [61]. Так, на фоне приема рацемического омепразола содержание в плазме гидрокси–метаболитов, образование которых обусловлено CYP2C19, оказывается выше, чем при использовании эзомепразола в той же самой дозировке. Если определять уровень сульфоновых метаболитов, образование которых катализирует CYP3A4, то будет наблюдаться обратная картина [105]. Более того, общий метаболический клиренс эзомепразола несколько ниже по сравнению с рацематом, результатом чего является более высокая сывороточная концентрация S–изомера относительно рацемата при их назначении в одинаковых дозах [62].
Эзомепразол (и в меньшей степени рацемический омепразол) ингибирует собственный метаболизм под действием CYP2C19 [115], что необходимо принимать во внимание, оценивая лекарственные взаимодействия с участием этого ИПП. В течение первых 5–7 дней лечения такой блокирующий эффект нарастает [116,117], а затем стабилизируется; этим можно объяснить различия, наблюдаемые в ходе исследований с применением однократных или повторных доз препарата.
По–видимому, эзомепразол лишен потенциала взаимодействовать с веществами, которые метаболизируются преимущественно CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6 или CYP2E1 [62]. С другой стороны, результаты исследований по лекарственным взаимодействиям с участием фенитоина и R–варфарина свидетельствуют о том, что эзомепразол все–таки способен взаимодействовать с препаратами, метаболизируемыми CYP2C19, однако без клинических проявлений. Тем не менее ингибитор CYP3A4 кларитромицин почти двукратно увеличивает содержание эзомепразола в крови [62].
Недавно было показано, что многократное применение эзомепразола (40 мг) ведет к подъему уровня диазепина уже через 4 часа после его однократного введения в дозе 0,1 мг/кг [63]. Клинически такие фармакокинетические эффекты манифестировали нарушением угловой скорости (оцениваемой по саккадированным движениям глаз), времени реакции выбора и возникновению эпизодов т.н. микросна. Предположено, что подобного рода влияние омепразола на диазепам может спровоцировать нарушение моторной координации и внимания у пациентов, получающих терапию обоими препаратами.
Таким образом, несмотря на незначительные (количественные, но не качественные) различия путей метаболизма энантиомеров омепразола, характер лекарственного взаимодействия с участием эзомепразола и рацемического омепразола не имеет принципиальных отличий. В связи с этим необходимо обратить внимание на то, что рекомендуемая дозировка рацемата в качестве средства для лечения заболеваний желудка с нарушением кислотности в два раза меньше дозы чистого S–энантиомера.
Пантопразол
Пантопразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4, однако из всех ИПП он обладает минимальной аффинностью к этим ферментам [118]. В отличие от большинства продуктов биотрансформации I фазы других ИПП, первичный метаболит пантопразол (4–гидроксипантопразол, образуемый под влиянием системы CYP) далее вступает во II фазу биотрансформации, которая заключается в конъюгации с сульфатом и протекает в цитозоле. Такой конъюгацией (относительно ненасыщаемый путь метаболизма лекарств) зачастую объясняют более ограниченный потенциал пантопразола участвовать в лекарственных взаимодействиях по сравнению с другими ИПП [6,119,120].
Испытания на клинически здоровых добровольцах и пациентах с диагностированными заболеваниями не выявили никаких значимых метаболических взаимодействий между пантопразолом и антацидами [45], феназоном (антипирином) [48], кофеином [51], карбамазепином [53], цинакальцетом [60], кларитромицином [121], циклоспорином [59], диазепамом [67], диклофенаком [39], ?–ацетилдигоксином [71], этанолом [74], глибенкламидом [75], натрия левотироксином [76], метопрололом [78], напроксеном [79], нифедипином пролонгированного высвобождения [81], оральными контрацептивами [55], фенпрокоумоном [83], фенитоином [86], пироксикамом [88], такролимусом [90], теофиллином [94] или варфарином [98].
В дозировке 40 мг пантопразол взаимодействует с цизапридом (20 мг), однако клинически это никак не проявляется [122].
Сообщается о выраженной миалгии у пациента с лимфомой, развившейся на фоне сочетанной терапии метотрексатом (15 мг в инъекциях) и пантопразолом (20 мг/сут.), который принимался больным по поводу пищевода Барретта. Установлено, что общая экспозиция (AUC144) метаболита метотрексата 7–гидроксиметотрексата при одновременном употреблении пантопразола оказалась примерно на 70% выше, чем в отсутствие пантопразола. Период полужизни этого метаболита возрастал в два раза (81,4 часа вместо 36,4 часа), свидетельствуя тем самым о нарушении процессов не только метаболизма, но и элиминации продукта почками вследствие такого взаимодействия [123]. Однако пока непонятно, вызван ли этот эффект ИПП или другими факторами, поскольку больше сообщений о подобных случаях не было. Пантопразол не оказывает никакого влияния на уровень циклоспорина у лиц, перенесших трансплантацию почки [59]. Следовательно, пантопразол можно давать реципиентам донорской почки, не опасаясь, что это скажется на иммуносупрессивном действии циклоспорина.
Недавно было завершено исследование, в ходе которого сравнивались эффекты многократно повторяющихся ежедневных доз пантопразола (40 мг) и эзомепразола (40 мг) на фармакокинетику диазепама в однократной дозе 0,1 мг/кг. На фоне приема эзомепразола AUC120 диазепама оказалась на 28% выше, чем на фоне приема пантопразола. Концентрация диазепама начинала подниматься поздно (>12 часов), а по раннему повышению Cmax диазепама была выявлена разница в 34% в пользу эзомепразола по сравнению с пантопразолом, что связано только с влиянием этих препаратов на фармакодинамику диазепама. Клинические проявления в виде изменения времени реакции выбора и возникновения эпизодов микросна были выражены более ярко в случае эзомепразола (p<0,0028 и p<0,0073 соответственно) [63].
Таким образом, пантопразол характеризуется низким потенциалом взаимодействия с другими лекарственными веществами.
Лансопразол
Лансопразол метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2С19 и CYP3A4 [124]. Согласно данным опытов in vitro, лансопразол и омепразол конкурентно ингибируют CYP2C19 в равной степени. Однако in vivo лансопразол практически не затрагивает метаболизм лекарств, которые являются субстратами CYP2C19 (таких как диазепам) [64].
Клинически значимых взаимодействий между лансопразолом и феназоном [47], диазепамом [64], магалдратом [42], фенитоином [40], преднизолоном [43], пропранололом [43] и варфарином [125] выявлено не было. По–видимому, это справедливо и в отношении оральных контрацептивов, хотя первые исследования дали противоречивые результаты [54], а в дальнейшем не было представлено никаких доказательств того, что лансопразол в дозировке 60 мг влияет на биодоступность оральных контрацептивов [126].
При изучении эффекта лансопразола (30 мг или 60 мг) в отношении биодоступности теофиллина удалось продемонстрировать уменьшение AUC на 10–13% [91,92,127], но клинических проявлений зарегистрировано не было [91,92]. Клиренс теофиллина на фоне лечения лансопразолом в дозировке 60 мг [127] также не повышался [91].
Лансопразол (30 мг/сут. в течение 4 дней) снижает клиренс такролимуса при его пероральном приеме, что ведет к резкому подъему концентрации такролимуса в крови [128]. Этот эффект выражен более ярко у лиц с мутантными аллелями CYP2C19, поскольку оба лекарственных препарата в дальнейшем метаболизируются CYP3A4 [128,129].
В зависимости от генотипа CYP2C19 ингибитор этого изофермента флувоксамин оказывает выраженное влияние на метаболизм лансопразола. У «экстенсивных метаболизаторов» – гомозигот или гетерозигот по CYP2C19 – сывороточный уровень лансопразола (назначаемого в дозировке 60 мг) значительно возрастает на фоне применения 50 мг флувоксамина, в то время как у «слабых метаболизаторов» этого не наблюдается [130].
Таким образом, несмотря на то, что профиль взаимодействия лансопразола исследован не так полно в сравнении с омепразолом или пантопразолом, можно сделать вывод, что это лекарственное вещество не участвует во взаимодействиях, манифестирующих клинически.
Рабепразол
Опубликовано несколько работ, касающихся профиля лекарственного взаимодействия рабепразола, в большинстве из них он упоминается как один из ИПП, для которых характерен группоспецифический эффект в отношении рН желудочного сока на фоне взаимодействия с дигоксином [87] и кетоконазолом [131].
Основной путь метаболизма рабепразола – неферментативное восстановление до тиоэфира [132]. Следовательно, реакции окислительного метаболизма, катализируемые CYP2C19 и CYP3A4, играют минимальную роль в процессах биотрансформации этого препарата. Более того, результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что рабепразол обладает низким потенциалом блокировать CYP2C19 [68]. Однако характер метаболизма рабепразола по меньшей мере частично определяется генетическим полиморфизмом CYP2C19. После приема однократной дозы рабепразола 20 мг средняя Cmax и AUC24 у «слабых метаболизаторов» S–мефенитоина оказываются достоверно выше, чем у гомозиготных «экстенсивных метаболизаторов» (относительное соотношение для AUC24 между гомозиготными «экстенсивными метаболизаторами» и «слабыми метаболизаторами» составляет 4,3:1) [132]. Рабепра­зол характеризуется низкой аффинностью к изоферментам CYP, поэтому его способность вступать во взаимодействия с лекарствами, метаболизм которых опосредован этими ферментами, минимальна [15].
Обнаружено, что рабепразол не участвует в метаболических лекарственных взаимодействиях с теофиллином [95], варфарином [95], фенитоином [87], такролимусом [89] и антацидами [46]. В дозе 20 мг он оказывает заметное влияние на фармакокинетику десметилового метаболита диазепама лишь у «слабых метаболизаторов» 4?–гидроксилированного S–мефенитоина (т.е. в случае дефицита CYP2C19). Предполагается, что это может быть связано с обусловленным рабепразолом торможением активности CYP3A4, который участвует в последующей трансформации десметилового метаболита диазепама [68].
Таким образом, несмотря на ограниченный объем информации, можно заключить, что рабепразол не вовлечен в фармакокинетические лекарственные взаимодействия. Чтобы окончательно удостовериться в этом, необходимо провести дополнительные исследования.
Заключение
В последние годы уровень знаний о механизмах, лежащих в основе лекарственного взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы, существенно возрос. Если раньше считалось, что повышение рН желудочного сока обусловлено только взаимодействиями между препаратами этой группы, то сейчас доказано, что не менее важная роль принадлежит реакциям биотрансформации в печени и кишечнике.
Прогресс, достигнутый в понимании механизмов лекарственных взаимодействий, также позволил установить, что профиль метаболизма конкретных ИПП определяет их способность вступать в такие взаимодействия. Подобная прогнозируемая разница подтверждается и в ходе проведения фармакокинетических исследований. Однако профиль взаимодействия многих ИПП полностью еще не определен, наиболее изученными в этом плане являются омепразол и пантопразол, появившиеся на фармацевтическом рынке сравнительно давно.
Наиболее часто в лекарственные взаимодействия вовлекается омепразол, большинство вариантов таких взаимодействий является результатом высокой аффинности этого препарата к изоферментам CYP2C19 и CYP3A4. Изначально предполагалось, что наибольшая значимость отводится действию омепразола на печеночный CYP2C19, но затем стало появляться все больше данных за то, что метаболизм первого прохождения целого ряда лекарственных средств (циклоспорина, мидазолама, нифедипина) модифицируется на фоне конкурентного ингибирования интестинального CYP3A4. Еще меньше роль CYP2C19 в метаболизме эзомепразола, однако сейчас появляются новые сведения, согласно которым способность этого вещества вступать в лекарственные взаимодействия аналогична таковой рацемата.
Лансопразол и рабепразол характеризуются более низким потенциалом участия в лекарственных взаимодействиях, что связано с их низкой аффинностью к специфическим изоферментам CYP или с подключением дополнительных процессов элиминации. Хорошо описан только профиль лекарственного взаимодействия пантопразола.
Клиническая эффективность отдельных ИПП в эквивалентных дозах практически не отличается, поэтому при подборе конкретного препарата одним из наиболее важных факторов становится профиль лекарственного взаимодействия. В большинстве случаев варианты ле­карственных взаимодействий и побочные реакции, развивающиеся на фоне применения ИПП, прогнозируемы, и их можно предотвратить, периодически меняя медикаментозные средства и/или выбирая препараты с наименьшим потенциалом взаимодействия. Возмож­ность клинических проявлений лекарственного взаимодействия особенно важно учитывать у лиц пожилого возраста. У таких пациентов риск взаимодействия лекарств особенно велик, поскольку они принимают несколько препаратов одновременно или получают медикаментозные средства с узким терапевтическим индексом. В этих случаях препаратами выбора должны быть ле­кар­ства, потенциал взаимодействия которых четко определен, а риск его возникновения минимален.

Реферат подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк
по материалам статьи
H. Blume, F. Donath, A. Warnke, B.S. Schug
“Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors”
Drug Safety 2006; 29(9): 769–784

Литература
1. Horn J. The proton–pump inhibitors: similarities and differences. Clin Ther 2000; 22: 266–80.
2. Farup PG, Juul–Hansen PH, Rydning A. Does short–term treatment with proton pump inhibitors cause rebound aggravation of symptoms? J Clin Gastroenterol 2001; 33: 206–9.
3. Gillen D, Wirz AA, McColl KE. Helicobacter pylori eradication releases prolonged increased acid secretion following omeprazole treatment. Gastroenterology 2004; 126: 980–8.
4. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta–analysis. Gastroenterology 1997;112:1798–810.
5. Dammann HG. Pantoprazole: a pharmacological and clinical profile. Today’s Ther Trends 1997; 15: 109–36.
6. Cheer SM, Prakash A, Faulds D, et al. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acid–related disorders. Drugs 2003; 63: 101–32.
7. Welage LS, Berardi RR. Evaluation of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid–related diseases. J Am Pharm Assoc (Wash) 2000; 40:52–62.
8. Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID–induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2037–46.
9. Singh G, Triadafilopoulos G. Appropriate choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID–related gastrointestinal damage. Int J Clin Pract 2005;59: 1210–7.
10. Humphries TJ, Merritt GJ. Drug interactions with agents used to treat acid–related diseases. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 Suppl. 3: 18–26.
11. Johnson AG, Seidemann P, Day RO. NSAID–related adverse drug interactions with clinical relevance: an update. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 509–32.
12. Triadafilopoulos G, Sharma R. Features of symptomatic gastroesophageal reflux disease in elderly patients. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2007–11.
13. Chutka DS, Evans JM, Fleming KC, et al. Drug prescribing for elderly patients. Mayo Clin Proc 1995; 70: 685–93.
14. Ramirez FC. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease in the elderly. Cleve Clin J Med 2000; 67: 755–65.
15. Gerson LB, Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors and their drug interactions: an evidence–based approach. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 611–6.
16. Hanlon JT, Schmader KE, Koronkowski MJ, et al. Adverse drug events in high risk older outpatients. J Am Geriatr Soc 1997; 45: 945–8.
17. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta–analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200–5.
18. Lamy PP. Pharmacotherapeutics in the elderly. Md Med J 1989; 38: 144–8.
19. Stewart RB, Cooper JW. Polypharmacy in the aged: practical solutions. Drugs Aging 1994; 4: 449–61.
20. Shapiro LE, Shear NH. Drug interactions: proteins, pumps, and P–450s. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 467–84.
21. Reynolds JC. The clinical importance of drug interactions with antiulcer therapy. J Clin Gastroenterol 1990; 12 Suppl. 2: 54S–63S.
22. Vanderhoff BT, Tahboub RM. Proton pump inhibitors: an update. Am Fam Physician 2002; 66: 273–80.
23. Chin TW, Loeb M, Fong IW. Effects of an acidic beverage (Coca–Cola) on absorption of ketoconazole. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1671–5.
24. Carlson JA, Mann HJ, Canafax DM. Effect of pH on disintegration and dissolution of ketoconazole tablets. Am J Hosp Pharm 1983; 40: 1334–6.
25. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of itraconazole. Eur J Clin Pharmacol 1998;54: 159–61.
26. Johnson MD, Hamilton CD, Drew RH, et al. A randomized comparative study to determine the effect of omeprazole on the peak serum concentration of itraconazole oral solution. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 453–7.
27. Burger DM, Hugen PWH, Kroon FP, et al. Pharmacokinetic interaction between the proton pump inhibitor omeprazole and the HIV protease inhibitor indinavir. AIDS 1998; 12: 2080–2.
28. Treiber G, Walker S, Klotz U. Omeprazole–induced increase in the absorption of bismuth from tripotassium dicitrato bismuthate. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 486–91.
29. Pauli–Magnus C, Rekersbrink S, Klotz U, et al. Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with Plycoprote–in. Naunyn Schniedebergs Arch Pharmacol 2001; 364: 551–7.
30. Cummins CL, Jacobsen W, Benet LZ. Unmasking the dynamic interplay between intestinal P–glycoprotein and CYP3A4. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 1036–45.
31. Meyer UA. Overview of enzymes of drug metabolism. J Pharmacokinet Biopharm 1996; 24: 449–59.
32. Kolars JC, Awni WM, Merion RM, et al. First–pass metabolism of cyclosporin by the gut. Lancet 1991; 338: 1488–90.
33. Paine MF, Shen DD, Kunze KL, et al. First–pass metabolism of midazolam by the human intestine. Clin Pharmacol Ther 1996;60: 14–24.
34. Shen DD, Kunze KL, Thummel KE. Enzyme–catalyzed processes of first–pass hepatic and intestinal drug extraction. Adv Drug Deliv Rev 1997; 27: 99–127.
35. Lown K, Balley D, Fontana R, et al. Grapefruit juice increases felodipine oral bioavailability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. J Clin Invest 1997; 99:2545–53.
36. Martin J, Krum H. Cytochrome P450 drug interactions within the HMG–CoA reductase inhibitor class: are they clinically relevant? Drug Saf 2003; 26: 13–21.
37. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump–inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 2004; 32: 821–7.
38. Simon WA. Faster in vitro biotransformation of S–omeprazole by the cytochrome P450 isoenzyme system compared to pantoprazole [abstract]. Pharmacotherapy 2003; 23: 1338.
39. Bliesath H, Huber R, Steinijans VW, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between pantoprazole and diclofenac. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 152–6.
40. Karol MD, Locke CS, Cavanaugh JH. Lack of pharmacokinetic interaction between lansoprazole and intravenously administered phenytoin. J Clin Pharmacol 1999; 39: 1283–9.
41. Krusekopf S, Roots I, Hildebrandt AG, et al. Time–dependent transcriptional induction of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 mRNAs by H+/K+–ATPase inhibitors and other xenobiotics. Xenobiotica 2003; 33: 107–18.
42. Gerloff J, Barth H, Mignot A, et al. Does the proton pump inhibitor lansoprazole interact with antacids [abstract]. Arch Pharmacol 1993; 347: A124.
43. Gremse DA. Lansoprazole: pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical uses. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1663–70.
44. Iwao K, Saitoh H, Takeda K, et al. Decreased plasma levels of omeprazole after coadministration with magnesium–aluminium hydroxide dry suspension granules. Yakugaku Zasshi 1999; 119: 221–8.
45. Hartmann M, Bliesath H, Huber R, et al. Simultaneous intake of antacids has no influence on the pharmacokinetics of the gastric H+/K+–ATPase inhibitor pantoprazole [abstract]. Gut 1994; 35 Suppl. 4: A76.
46. Yasuda S, Higashi S, Murakami M, et al. Antacids have no influence on the pharmacokinetics of rabeprazole, a new proton pump inhibitor, in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 249–53.
47. St Peter JV, Awni WM, Granneman GR, et al. The effects of lansoprazole on the disposition of antipyrine and indocyanine green in normal human subjects. Am J Ther 1995; 2: 561–8.
48. De Mey C, Meineke I, Steinijans VW, et al. Pantoprazole lacks interaction with antipyrine in man, either by inhibition or induction. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 98–106.
49. Andersson T, Holmberg J, Rohss K, et al. Pharmacokinetics and effect on caffeine metabolism of the proton pump inhibitors, omeprazole, lansoprazole, and pantoprazole. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 369–75.
50. Rost KL, Roots I. Accelerated caffeine metabolism after omeprazole treatment indicated by urinary metabolic ratios: coincidence with plasma clearance and breath test. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 402–11.
51. Hartmann M, Zech K, Bliesath H, et al. Pantoprazole lacks induction of CYP1A2 activity in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 159–64.
52. Naidu MUR, Shobha JC, Dixit VK, et al. Effect of multiple dose omeprazole on the pharmacokinetics of carbamazepine. Drug Invest 1994; 7: 8–12.
53. Huber R, Bliesath H, Hartmann M, et al. Pantoprazole does not interact with the pharmacokinetics of carbamazepine. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36: 521–4.
54. Colin–Jones DG. Safety of lansoprazole. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7 Suppl. 1: 56–60.
55. Middle MV, Miiller FO, Schall R, et al. Effect of pantoprazole on ovulation suppression by a low–dose hormonal contracep¬tive. Clin Drug Invest 1995; 9: 54–6.
56. Schouler L, Dumas F, Couzigou P, et al. Omeprazolecyclosporin interaction [abstract]. Am J Gastroenterol 1991; 86: 1097.
57. Reichenspurner H, Meiser BM, Muschiol F, et al. The influence of gastrointestinal agents on resorption and metabolism of cyclosporine after heart transplantation: experimental and clinical results. J Heart Lung Transplant 1993; 12 (6 Pt 1): 987–92.
58. Blohme I, Idstrom JP, Andersson T. A study of the interaction between omeprazole and cyclosporine in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 156–60.
59. Lorf T, Ramadori G, Ringe B, et al. Pantoprazole does not affect ciclosporin A blood concentration in kidney–transplant patients. Eur J Clin Pharmacol 2000; 55: 733–5.
60. Padhi D, Harris R, Salfi M, et al. Cinacalcet HCl absorption in study subjects is not affected by coadministration of medications commonly prescribed to chronic kidney disease (CKD) patients (pantoprazole, sevelamar HCl, and calcium carbonate) [abstract]. J Am Soc Nephrol 2003; 14: SA–PO744.
61. Andersson T, Hassan–lin M, Hasselgren G, et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)–somer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 411–26.
62. Andersson T, Hassan–lin M, Hasselgren G, et al. Drug interaction studies with esomeprazole, the (S)–somer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 523–37.
63. Drewelow B, Schaffler K, Reitmeir P. Superior interaction profile of pantoprazole vs esomeprazole after single dose diazepam regarding pharmacodynamic (PD) and kinetic (PK) parameters. Can J Gastroenterol 2006; 20 Suppl. A: 144.
64. Lefebvre RA, Flouvat B, Karolac–Tamisier S, et al. Influence of lansoprazole treatment on diazepam plasma concentrations. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 458–63.
65. Andersson T, Cederberg C, Edvardsson G, et al. Effect of omeprazole treatment on diazepam plasma levels in slow versus normal rapid metabolizers of omeprazole. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 79–85.
66. Gugler R, Jensen JC. Omeprazole inhibits oxidative drug metabolism: studies with diazepam and phenytoin in vivo and 7–ethoxycoumarin in vitro. Gastroenterology 1985; 89: 1235–41.
67. Gugler R, Hartmann M, Rudi J, et al. Lack of pharmacokinetic interaction of pantoprazole with diazepam in man. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 249–52.
68. Ishizaki T, Chiba K, Manabe K, et al. Comparison of the interaction potential of a new proton pump inhibitor, E3810, versus omeprazole with diazepam in extensive and poor metabolizers of S–mephenytoin 4’–hydroxylation. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 155–64.
69. Andersson T, Bredberg E, Lagerstrom PO, et al. Lack of drugdrug interaction between three different non–steroidal anti–inflammatory drugs and omeprazole. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 399–404.
70. Oosterhuis B, Jonkman JH, Andersson T, et al. Minor effect of multiple dose omeprazole on the pharmacokinetics of digoxin after a single oral dose. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 569–72.
71. Hartmann M, Huber R, Bliesath H, et al. Lack of interaction between pantoprazole and digoxin at therapeutic doses in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34 (1 Suppl.): 67S–71S.
72. Fuhr U, Jetter A. Rabeprazole: pharmacokinetic and pharmacokinetic drug interactions. Pharmazie 2002; 57: 595–601.
73. Battison L, Tulissi P, Moretti M, et al. Lansoprazole and ethanol metabolism: comparison with omeprazole and cimetidine. Pharmacol Toxicol 1997; 81: 247–52.
74. Heinze H, Fischer R, Pfutzer R, et al. Lack of interaction between pantoprazole and ethanol. Clin Drug Invest 2001; 21: 345–51.
75. Walter–Sack IE, Bliesath H, Stotzer F, et al. Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between pantoprazole and glibenclamide in humans. Clin Drug Invest 1998; 15: 253–60.
76. Dietrich JW, Gleselbrecht K, Holl RW, et al. Absorption kinetic of levothyroxine is not altered by proton–pump inhibitor therapy. Horm Metab Res 2006; 38: 57–9.
77. Andersson T, Lundborg P, Regardh CG. Lack of effect of omeprazole treatment on steady–state plasma levels of metoprolol. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 61–5.
78. Koch HJ, Hartmann M, Bliesath H, et al. Pantoprazole has no influence on steady state pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 420–3.
79. Hartmann M, Schulz HU, Krupp S, et al. Pantoprazole lacks interaction with the NSAID naproxen in man [abstract]. Gut 2000; 47: A85.
80. Soons P, van der Berg G, Danhof M, et al. Influence of single– and multiple–dose omeprazole treatment on nifedipine pharmacokinetics and effects in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 319–24.
81. Bliesath H, Huber R, Steinijans VW, et al. Pantoprazole does not interact with nifedipine in man under steady–state conditions. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 51–5.
82. Enderle C, Muller W, Grass U. Drug interaction: omeprazole and phenprocoumon [abstract]. BMC Gastroenterol 2001; 1: 2.
83. Ehrlich A, Fuder H, Hartmann M, et al. Lack of pharmacody–namic and pharmacokinetic interaction between pantoprazole and phenprocoumon in man. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 277–81.
84. Prichard PJ, Walt RP, Kitchingman GK, et al. Oral phenytoin pharmacokinetics during omeprazole therapy. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 543–5.
85. Andersson T, Lagerstrom PO, Unge P. A study of the interaction between omeprazole and phenytoin in epileptic patients. Ther Drug Monit 1990; 12: 329–33.
86. Middle MV, Muller FO, Schall R, et al. No influence of pantoprazole on the pharmacokinetics of phenytoin. Int J Clin Pharmacol Ther 1995; 33: 304–7.
87. Humphries TJ. A review of the drug–drug interaction potential of rabeprazole sodium based on CYP–450 interference or absorption effects [abstract]. Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 76.
88. Bliesath H, Hartmann M, Maier J, et al. Lack of interaction between pantoprazole and piroxicam in man [abstract]. Gut 2000; 47: A85.
89. Itagaki F, Homma M, Yuzawa K, et al. Drug interaction of tacrolimus and proton pump inhibitors in renal transplant recipients with CYP2C19 gene mutation. Transplant Proc 2002; 34: 2777–8.
90. Lorf T, Ramadori G, Ringe B, et al. The effect of pantoprazole on tacrolimus and cyclosporin A blood concentration in transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 439–40.
91. Dilger K, Zheng Z, Klotz U. Lack of drug interaction between omeprazole, lansoprazole, pantoprazole and theophylline. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 438–44.
92. Granneman GR, Karol MD, Locke CS, et al. Pharmacokinetic interaction between lansoprazole and theophylline. Ther Drug Monit 1995; 17: 460–4.
93. Taburet AM, Geneve J, Bocquentin M, et al. Theophylline steady state pharmacokinetics is not altered by omeprazole. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 343–5.
94. Schulz HU, Hartmann M, Steinijans VW, et al. Lack of influence of pantoprazole on the disposition kinetics of theophyl–line in man. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991; 29: 369–75.
95. Humphries TJ, Nardi RV, Spera AC, et al. Coadministration of rabeprazole sodium (E3810) does not affect the pharmacokinetics of anhydrous theophylline or warfarin [abstract]. Gastroenterology 1996; 110: A138.
96. Sutfin T, Balmer K, Bostrom H, et al. Stereoselective interaction of omeprazole with warfarin in health men. Ther Drug Monit 1989; 11: 176–84.
97. Unge P, Svedberg LE, Nordgren A, et al. A study of the interaction of omeprazole and warfarin in anticoagulated patients. Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 509–12.
98. Duursema L, Muller FO, Schall R, et al. Lack of effect of pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 700–3.
99. Howden CW. Clinical pharmacology of omeprazole. Clin Pharmacokinet 1991; 20: 38–49.
100. Andersson T, Miners JO, Veronese ME, et al. Identification of human liver cytochrome P450 isoforms mediating omeprazole metabolism. Br J Clin Pharmacol 1993; 36: 521–30.
101. Funck–Brentano C, Becquemont L, Leneveu A, et al. Inhibition by omeprazole of proguanil metabolism: mechanism of the interaction in vitro and prediction of in vivo results from the in vitro experiments. J Pharm Exp Ther 1997; 280: 730–8.
102. Yu KS, Yim DS, Cho JY, et al. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of moclobemide according to the genetic polymorphism of CYP2C19. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 266–73.
103. Grass U. Drug interactions with proton pump inhibitors: cases reported internationally from medical practice [in German]. Der Kassenarzt 2000; 43: 32–9.
104. Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B12 during prolonged omeprazole therapy. J Clin Gastroenterol 1992; 14: 288–92.
105. Reid T, Yuen A, Catolico M, et al. Impact of omeprazole on the plasma clearance of methotrexate. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 33: 82–4.
106. Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A, et al. Potential interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother 2000; 34: 1024–7.
107. Bottiger Y, Tybring G, Gotharson E, et al. Inhibition of the sulfoxidation of omeprazole by ketoconazole in poor and extensive metabolizers of S–mephenytoin. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 384–91.
108. Furuta T, Ohashi K, Kobayashi K, et al. Effects of clarithromycin on the metabolism of omeprazole in relation to CYP2C19 genotype status in humans. Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 265–74.
109. Cho JY, Yu KS, Jang IJ, et al. Omeprazole hydroxylation is inhibited by a single dose of moclobemide in homozygotic EM genotype for CYP2C19. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 393–7.
110. Yin OQ, Tomlinson B, Waye MM, et al. Pharmacogenetics and herb–drug interactions: experience with Ginkgo biloba and omeprazole. Pharmacogenetics 2004; 14: 841–50.
111. Wang LS, Zhou G, Zhu B, et al. St. John’s wort induces both cytochrome P450 3A4–ctalyzed sulfoxidaiton and 2C19–dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 191–7.
112. Yasui–Furukori N, Takahata T, Nakagami T, et al. Different inhibitor effect of fluvoxamine on omeprazole metabolism between CYP 2C19 genotypes. Br J Clin Pharmacol 2004; 57: 487–94.
113. Palovaara S, Tybring G, Laine K. The effect of ethinyloestradiol and levonorgestrel on the CYP2C19– mediated metabolisn of omeprazole in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 232–7.
114. Abelo A, Andersson TB, Antonsson M, et al. Steroselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos 2000, 972.
115. Hassan–lin M, Andersson T, Niazi M, et al. A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral doses of 20mg and 40 mg omeprazole and its two optical isomers, S–meprazole (esomeprazole) and R–meprazole, in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 779–84.
116. Andersson T, Andren K, Cederberg C, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of omeprazole after single and repeated oral administration in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1990; 29: 557–63.
117. Hassan–lin M, Andersson T, Bredberg E, et al. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 665–70.
118. Simon WA. Pantoprazole: which cytochrome P450 isoenzymes are involved in its biotransformation? [abstract] Gut 1995; 37: A1177.
119. Meyer UA. Metabolic interactions of the proton–pump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8 Suppl. 1: 21S–5S.
120. Radhofer–Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man. Drugs Today 1999; 35: 765–72.
121. Calabresi L, Pazzucconi F, Ferrara S, et al. Pharmacokinetic interactions between omeprazole/pantoprazole and clarithromycin in health volunteers. Pharmacol Res 2004; 49: 493–9.
122. Ferron GM, Paul JC, Fruncillo RJ, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between oral pantoprazole and cisapride in healthy adults. J Clin Pharmacol 1999; 39: 945–50.
123. Troger U, Stotzel B, Martens–Lobenhoffer J, et al. Severe myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ 2002; 324: 1497.
124. Pearce RE, Rodrigues AD, Goldstein JA, et al. Identification of the human P450 enzymes involved in lansoprazole metabolism. J Pharmacol Exp Ther 1996; 277: 805–16.
125. Landes BD, Petite JP, Flouvat B. Clinical pharmacokinetics of lansoprazole. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 458–70.
126. Fuchs W, Sennewald R, Klotz U. Lansoprazole does not affect the bioavailability of oral contraceptives. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 376–80.
127. Kokufu T, Ihara N, Sugioka N, et al. Effects of lansoprazole on pharmacokinetics and metabolism of theophylline. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48: 391–5.
128. Takahashi K, Motohashi H, Yonezawa A, et al. Lansoprazoletacrolimus interaction in Japanese transplant recipient with CYP2C19 polymorphism. Ann Pharmacother 2004; 38: 791–4.
129. Itagaki F, Homma M, Yuzawa K, et al. Effect of lansoprazole and rabeprazole on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers with CYP2C19 mutations. J Pharm Pharmacol 2004; 56: 1055–9.
130. Yasui–Furukori N, Saito M, Uno T, et al. Effects of fluvoxamine on lansoprazole pharmacokinetics in relation to CYP2C19 genotypes. J Clin Pharmacol 2004b; 44: 1223–9.
131. Humphries TJ, Nardi RV, Spera AC, et al. Coadministration of rabeprazole sodium (E3810) and ketoconazole results in a predictable interaction with ketoconazole [abstract]. Gastroenterology 1996; 110: A138.
132. Horai Y, Kimura M, Furuie H, et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP 2C19 genotypes. Aliment Pharmcol Ther 2001; 15: 793–803.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak