- В экспериментах на животных фексофенадин подавлял аллергические реакции и не вызывал удлинения интервала QI (QIc) у собак и кроликов при концентрациях в плазме, которые во много раз превышали терапевтические.
- В сравнении с плацебо фексофенадин не оказывал влияния на среднюю продолжительность интервала QTc у больных, получавших препарат в дозе до 480 мг/сут в течение 2 нед, и добровольцев, получавших фексофенадин в дозе до 800 мг/сут в течение 6 дней или 240 мг/сут в течение 12 мес.
- В двойном слепом клиническом исследовании фексофенадин в дозе 120 или 180 мг 1 раз в сутки внутрь уменьшал симптомы сезонного аллергического ринита так же эффективно, как цетиризин. В других двойных слепых клинических исследованиях фексофенадин в дозе 40 - 240 мг 2 раза в сутки по эффективности достоверно превосходил плацебо. У больных с хронической идиопатической крапивницей фексофенадин в дозе 180 или 210 мг 1 раз в сутки также оказался значительно эффективнее плацебо.
- В клинических иссследованиях переносимость препарата была хорошей; характер нежелательных реакций не отличался от такового плацебо. Наиболее распространенными побочными явлениями были головная боль, раздражение горла, вирусные инфекции, тошнота, дисменорея, сонливость, диспепсия и утомляемость.
Фексофенадин является активным метаболитом антагониста Н1-гистаминовых рецепторов терфенадина, который не обладает седативной активностью и не влияет на величину интервала QТ на ЭКГ.
Фармакодинамика
*По данным
экспериментальных исследований у
крыс, меченный фексофенадин не
проникал через
гематоэнцефалический барьер
*Фексофенадин
подавлял бронхоспазм,
индуцированный антигеном, у
сенсибилизированных морских
свинок, а также выделение гистамина
из перитонеальных тучных клеток у
крыс
*Одним из
характерных признаков
аллергического воспаления
является повышенная экспрессия
молекул адгезии на
эндотелиальных/эпителиальных
клетках, которая приводит к
миграции лейкоцитов в очаг
воспаления. In vitro фексофенадин
существенно снижал базальную
экспрессию молекул адгезии ICAM-1 на
эпителиальных клетках конъюнктивы
человека и спонтанное выделение
интерлейкина-6 из фибробластов.
Последний
эффект зависел от концентрации
препарата. Фексофенадин в
концентрации от 10-4 до 10-3 моль/л in vitro
значительно подавлял
индуцированное эозинофилами
выделение интерлейкина-8,
гранулоцито-макрофагального
колониестимулирующего фактора и
растворимых ICAM-1 из назальных
эпителиальных клеток, полученных у
пациентов с сезонным аллергическим
ринитом.
*В экспериментах
на мышах пероральное применение
фексофенадина в дозе 5 мг до и во
время ингаляционной пробы с
метахолином предупреждало
развитие гиперреактивности
дыхательных путей, но не влияло на
эозинофильное воспаление.
*Фексофенадин не
вызывал удлинения интервала QTс у
собак при пероральном применении в
дозе 10 мг/кг/сут в течение 5 дней и
кроликов при внутривенном введении
в дозе 10 мг/кг, хотя его
концентрации в плазме
соответственно в 28 и 63 раза
превышали уровни препарата у
пациентов, получавших его в
терапевтических дозах (60 мг 2 раза в
сутки).
*Средний
интервал QTс у 714 пациентов,
получавших фексофенадин в капсулах
по 60-240 мг 2 раза в сутки в течение 2
недель, и 40 добровольцев,
получавших препарат в виде
раствора для приема внутрь и дозах
до 400 мг два раза в сутки в течение 6
дней, существенно не отличался от
такового у пациентов, получавших
плацебо.
*Отсутствие
влияния фексофенадина на величину
интервала QTc было подтверждено в 2
долгосрочных исследованиях у
добровольцев. Фексофенадин,
который применяли по 60 мг 2 раза в
сутки в течение 6 мес или 240 мг 1 раз в
сутки в течение 12 мес, не вызывал
существенных изменений величины
интервала QTc в сравнении с плацебо
(рис. 1).
*У
сенсибилизированных добровольцев,
которые подвергались
контролируемому воздействию
аллергена (пыльца полыннолистной
амброзии) в специальной камере,
медиана времени до наступления
клинически значимого эффекта после
однократного приема фексофенадина
в дозе 60 (n=33) или 120 мг (n=33) составила
60 мин, а после приема плацебо (n=33) - 100
мин. Фексофенадин уменьшал
суммарный индекс симптомов в
значительно большей степени, чем
плацебо (на 30 или 28% против 14%).
Скорость наступления эффекта и
действенность при применении
фексофенадина в двух дозах были
сходными.
*В
рандомизированном двойном слепом
перекрестном исследовании у
добровольцев (n=20) фексофенадин в
дозах 60 мг 2 раза в сутки (две дозы)
или 120 мг (однократно) подавлял
волдыри и гиперемию, вызванные
гистамином, значительно быстрее,
чем лоратадин (10 мг однократно). В
сравнении с лоратадином
фексофенадин в дозе 120 мг 1 раз в
сутки эффективнее ингибировал
развитие волдырей в интервалах от 2
до 6 ч и от 8 до 10 ч. В указанной дозе
фексофенадин в интервале от 2 до 5 ч
более активно подавлял гиперемию,
чем лоратадин в дозе 10 мг.
Фексофенадин и лоратидин по
эффективности достоверно
превосходили плацебо через 2 ч
(фексофенадин в дозе 120 мг) или 3 ч
(лоратадин 10 мг и фексофенадин в
дозе 60 мг 2 раза в сутки) после
приема и на протяжении оставшейся
части 24-часового периода
исследования.
*У 20
добровольцев однократный прием
фексофенадина (60 мг) унетал
образование волдырей при подкожном
введении гистамина значительно
эффективнее, чем однократный прием
лоратадина (10 мг) через 5, 6 и 7ч после
применения. Терфенадин в дозе 60 мг
также превосходил по эффективности
лоратадин (но не фексофенадин) в
определенные моменты времени после
применения. Все три препарата были
значительно эффективнее плацебо.
*У 9 пациентов с
аллергией к полыннолистной
амброзии кожные пробы (появление
крапивницы и гиперемии при
подкожном введении пыльцы этого
растения) вернулись к исходному
уровню в течение 2 дней после
прекращения лечения
фексофенадином (60 мг 2 раза в сутки).
Фармакокинетика
*У 24 здоровых
мужчин-добровольцев, получавших
фексофенадин в дозе 60 мг 2 раза в
сутки в течение 5 дней, максимальная
концентрация в плазме (Cmax) в равновесном
состоянии составила 286 мкг/л и
достигалась через 1,3 ч после приема
(t max).
Площадь под кривой концентрации в
плазме (AUC) в равновесном состоянии
составила 1521 мкг/л/ч.
*У добровольцев,
получавших фексофенадин в дозах 20,
60, 120 или 240 мг 2 раза в сутки,
равновесные Cmax и AUC возрастали
пропорционально дозе, а Тmax и равновесный
оральный клиренс оставались
относительно постоянными.
*У добровольцев
изучали влияние пола на
фармакокинетические свойства
фексофенадина. У женщин (n=20) клиренс
препарата при приеме внутрь был на
33% ниже, чем у мужчин (n=20). Однако
почечный клиренс был сходным (3,49 и
3,42 л/ч), а переносимость
фексофенадина в дозах от 80 до 800
мг/сут оказалась одинаково хорошей.
*У пожилых
добровольцев в возрасте 65-80 лет (n=20),
получавших фексофенадин
однократно внутрь в дозе 80 мг,
клиренс был ниже, а Сmax и AUC выше, чем у людей
более молодого возраста (19 - 45 лет;
n=110). Однако значения AUC у пожилых
пациентов находились в допустимых
пределах.
*У больных
почечной недостаточностью
различной тяжести (от легкой до
тяжелой) Сmax и период
полувыведения фексофенадина были
существенно выше (на 87 III и 59 - 72%
соответственно), чем у здоровых
добровольцев. В США больным с
нарушенной функцией почек
фексофенадин рекомендуется
назначать в более низкой начальной
дозе (60 мг/сут). Нарушение функции
печени существенно не отражалось
на фармакокинетике препарата.
*У
мужчин-добровольцев (n=6), получавших
[14С] фексофенадин в дозе 60 мг, 80%
препарата выводилось с калом и 12% - с
мочой. Более 85% дозы выводилось в
неизмененном виде, что
свидетельствовало об отсутствии
значимого системного метаболизма.
Клинические исследования
*В 2-недельном
рандомизированном двойном слепом
исследовании у 570 больных сезонным
аллергическим ринитом
фексофенадин в дозе от 60 до 240 мг 2
раза в сутки по эффективности
достоверно превосходил плацебо.
Эффективность определяли у всех
больных, включенных в исследование
(intention-to-treat), на основании оценки
пациентами выраженности симптомов
по 5-балльной шкале.
*По данным
многоцентрового 2-недельного
двойного слепого исследования у 588
больных подтвержденным сезонным
аллергическим ринитом,
фексофенадин в дозе от 49 до 120 мг 2
раза в сутки также был эффективнее
плацебо. В этом исследовании
эффективность определяли в
популяции intention-to-treat c помощью той
же шкалы, что и в предыдущем
исследовании.
В двойном слепом
плацебо-контролируемом
исследовании у больных сезонным
аллергическим ринитом (n=821)
эффективность фексофенадина в дозе
120 или 180 мг 1 раз в сутки и
цетиризина в дозе 10 мг 1 раз в сутки
существенно не отличалась. У
больных, получавших активное
лечение, суммарный индекс
симптомов в течение 24 ч уменьшился
значительно в большей степени, чем
у больных, которым назначали
плацебо (n = 0,0001). Динамика
заложенности носа, которую не
учитывали при определении
суммарного индекса симптомов, при
лечении фексофенадином и
цетиризином также была более
выраженной, чем при приеме плацебо.
В
плацебо-контролируемом
исследовании у больных с
хронической идиопатической
крапивницей (n=224) терапия
фексофенадином в дозах 180 и 240 мг (но
не в дозах 60 или 120 мг) 1 раз в сутки в
течение 14 дней привела к
значительному уменьшению
суммарного индекса симптомов
(выраженность их оценивали сами
пациенты по шкалам). По сравнению с
плацебо фексофенадин во всех дозах
значительно уменьшал зуд и степень
влияния аллергии на сон и
нормальную жизнедеятельность.
У 1948 больных
сезонным аллергическим ринитом
терапия фексофенадином в дозе 60 мг 2
раза в сутки привела к более
значительному улучшению качества
жизни (оценивали с помощью
специального вопросника,
предназначенного для больных
риноконъюнктивитом - Rhino-conjunctivitis
Quality of Life Questionnaire), чем плацебо. У
больных, получавших фексофенадин,
нарушения работоспособности и
активности уменьшились в большей
степени, чем в группе плацебо.
Переносимость
*В клинических
исследованиях фексофенадина в
дозах от 20 до 240 мг 2 раза в сутки
(n=2461) частота нежелательных явлений
в группах фексофенадина и плацебо
была сходной. На рис. 2 приведены
нежелательные явления,
встречавшиеся с частотой более 1%
при применении фексофенадина в
дозе 60 мг 2 раза в сутки (n=679) и
плацебо (n=672). Хотя частота головной
боли и раздражения глотки и не
указаны на рис. 2, они превышали 1% и
чаще встречались в группе плацебо.
Частота
нежелательных явлений не зависела
от дозы. Из-за нежелательных
явлений из исследований были
исключены 2,2% больных группы
фексофенадина и 3,3% больных группы
плацебо.
*У пациентов,
получавших фексофенадин и плацебо,
отклонения лабораторных
показателей от нормы отмечались с
одинаковой частотой и
выраженностью.
*В острой пробе
(однократно 10-800 мг) и при повторном
применении фексофенадина (по 20-690 мг
2 раза в сутки в течение 28,5 дней) у
мужчин-добровольцев какой-либо
зависимости частоты нежелательных
явлений или лабораторных нарушений
от дозы не выявили; достоверных
различий с группой плацебо также не
было.
*Применение
фексофенадина в дозе 60 мг 2 раза в
сутки в течение 6 мес или 240 мг 1 раз в
сутки в течение 12 мес не привело к
существенному увеличению
интервала QTс в сравнении с плацебо.
*У добровольцев
прием фексофенадина в дозе 120 мг 2
раза в сутки в сочетании с
эритромицином 500 мг каждые 8 ч или
кетоконазолом 400 мг 1 раз в сутки
сопровождался повышением
равновесных Сmax и AUC0 12 ч фексофенадина.
Однако их значения оставались ниже
соответствующих показателей в
исследованиях переносимости, в
которых фексофенадин применяли в
более высоких дозах (400 мг 2 раза в
сутки). Фексофенадин не влиял на
концентрации эритромицина и
кетоконазола в плазме. Кроме того,
при его одновременном применении с
указанными препаратами не замечено
увеличения частоты побочных
явлений или отклонений интервала
QTс по сравнению с таковой при
монотерапии фексофенадином.
Изменение дозировки фексофенадина
при его применении в сочетании с
эритромицином или кетоконазолом не
требуется.
Фексофенадин: резюме
В клинических
исследованиях продемонстрирована
эффективность антагониста Н1-гистаминовых
рецепторов фексофенадина в лечении
сезонного аллергического ринита и
хронической идиопатической
крапивницы.
Эти
исследования являются
зарегистрированными показаниями к
применению препарата. Следует
отметить, что фексофенадин не
вызывал удлинение интервала QT,
которое иногда наблюдалось при
применении терфенадиля
(фексофенадин представляет собой
активный метаболит последнего).
Э. Маркхэм
и Э. Дж. Вэгстафф
Actiz international Limited,
Окленд, Новая Зеландия
Из Drugs, 1998,Feb;55(2)