string(5) "19204"

Современные утвержденные стандарты химиотерапии НМРЛ базируются на производных платины в примерно равноэффективных комбинациях с гемцитабином или винорельбином, таксанами [3,4]. Учитывая почти одинаковую эффективность, выбор варианта лечения основывается на предпочтениях лечащего врача.
Тем не менее гемцитабин (Гемзар) в комбинации с производными платины можно считать одним из лучших режимов I линии НМРЛ. Это утверждение основано на результатах мета–анализа, включившего 4556 больных, получавших по поводу НМРЛ химиотерапию [5]. Его задачей была количественная оценка лечебного эффекта комбинаций производных платины с гемцитабином, винорельбином, паклитакселом, доцетакселом и др. Было показано, что у больных, получавших гемцитабин, достигалось небольшое, но достоверное преимущество в выживаемости и связанное с ним снижение риска смерти. Так, через 1 год наблюдения разница в выживаемости составила 3,9% (1039 против 1000 больных), через 2 года – 2,6%. Медиана общей выживаемости достигала 9 мес. при применении гемцитабина и 8,2 мес. в режимах сравнения. Лечение с включением гемцитабина достоверно снижало риск прогрессирования: абсолютное преимущество через 1 год достигло 4,2%. Медиана безрецидивной выживаемости составляла 5,1 мес. для режимов с гемцитабином и 4,4 мес. для режимов сравнения (разница статистически достоверна).
В Европе в качестве I линии химиотерапии чаще применяют различные варианты сочетания гемцитабина и производных платины (обычно – цисплатина). Лечебный эффект достигается в 25–40% случаев, однолетняя выживаемость у 30–45%, общая выживаемость – около 10 мес. [6,7]. Стандартом считается режим, включающий гемцитабин 1250 мг/м2 (внутривенно, 30 мин. инфузия, дни 1, 8) и цисплатин (70–75 мг/м2, внутривенно, день 1 каждого 21–дневного цикла). Благоприятный спектр токсичности позволяет в большинстве случаев проводить химиотерапию в запланированных дозах амбулаторно.
Не ослабевает внимание к методу «фиксированных инфузий» гемцитабина. Интересные результаты лечения представлены испанскими исследователями. 55 больным IIIб и IV ст. вводили гемцитабин 1600 мг/м2 в течение 160 мин. (10 мг/м2/мин.) и цисплатин 50 мг/м2 в 1 и 15–й дни каждого 28–дневного цикла. Максимальное число курсов – 6, если планировали лучевую терапию – то 4 курса. Побочные эффекты III/IV ст. были представлены тошнотой у 10/0 больных, рвотой у 6/0, астенией у 31/1, анорексией у 14/0, диареей у 1/1 соответственно, инфекционными осложнениями у 4. Нейротоксичность I ст. была у 13, II ст. – у 1 больного. Гематологическая токсичность III/IV ст.: тромбоцитопения у 5/1 больных, нейтропения 21/9 (фебрильная – у 4). Эффект был оценен у 52 больных. Достигнуты 2 полные и 19 частичных ремиссий, объективный эффект – 38,1%. Стабилизация – у 23 (41,8%). Медиана времени до прогрессирования была 8 мес. (95% CI 5,95–10,18). Медиана выживаемости составила 9.6 мес. (95% CI 7,76–11,43): при III ст. – 10,4 мес., при IV – 8,8 мес. Режим оказался высокоактивным при приемлемом профиле токсичности [8].
Если у больного к моменту начала химиотерапии общее состояние удовлетворительное, то следует предпочесть режимы с включением цисплатина, а не карбоплатина. Лечебные преимущества первых над вторыми были представлены на сессии ASCO 2006 [9]. В целом необходимо отметить, что выживаемость больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, остается неутешительной – около 8–10 месяцев [2].
С учетом того, что исходно существенная часть больных соматически отягощены, рационально без значимой потери эффективности применение карбоплатина [10]. Такие режимы предпочтительны и в лечении пожилых пациентов.
Показано, что больные старше 70 лет хорошо переносят режим, включающий гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) и карбоплатин (AUC– 5, в день 1 или 8–й каждого 3–недельного курса). Лечение было эффективно в 43% случаях при медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости, равной 5 мес. и 10 мес. соответственно, что является очень высоким результатом [11].
Ряд исследований показал адекватность замены производных платины на таксаны или винорельбин.
Сравнение в I линии комбинаций гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни + карбоплатин AUC–6 день 1 (223 больных) и гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни + паклитаксел 200 мг/м2 день 1 (222 больных) каждые 3 недели не выявило различий ни в частоте достижения объективного эффекта (29 и 32% соответственно), ни во времени до прогрессирования (5 мес. в обоих случаях) и медианах общей выживаемости (11 и 10 мес.). При этом комбинация гемцитабина и карбоплатина достоверно чаще вызывала гематологическую токсичность III–IV ст. [12].
Аналогичные результаты были получены в I линии лечения НМРЛ IIIб/IV ст., где были изучены стандартный режим, включающий гемцитабин (1250 мг/м2 в 1 и 8 день) и цисплатин (75 мг/м2 в 1 день; режим А – 56 больных) в сравнении с гемцитабином (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) и доцетакселом (85 мг/м2 в 1 день; режим Б – 52 больных). Интервал между циклами – 3 недели. Эффективность составила (А/Б): полные регрессии 4/2%, частичные 32/44%, стабилизация – 32/21%. Медианы общей выживаемости, времени до прогрессирования в обеих группах были одинаковы – 9 и 6 мес. Побочные эффекты (А/Б): нейтропения III и IV ст. 49/41% (фебрильная 2/2%), тромбоцитопения III ст. 31/4%, анемия III ст. 15/4%. Негематологическая токсичность III/IV ст. была одинаковой в обеих группах: тошнота и рвота – 16 и 2%. Таким образом, частота достижения объективного эффекта была несколько выше при режиме гемцитабин + доцетаксел, при этом не было существенной разницы в медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости [13].
Сходные результаты получены при сравнении комбинаций гемцитабина и цисплатина против гемцитабина и винорельбина: оба режима были равнозначны по частоте достижения объективного эффекта и медиане общей выживаемости [14].
Высокие лечебные результаты комбинации были продемонстрированы в следующем исследовании. При НМРЛ IB–IIIA ст. проведено предоперационное лечение гемцитабином 1000 мг/м2 и винорельбином 25 мг/м2 в 1, 8, 22, и 29–й дни. При отсутствии прогрессирования между 50–70 днями выполняли оперативное лечение. Затем больных наблюдали каждые 3 месяца в течение 2 лет. Объективный эффект был достигнут у 34% (21/61) больных, хирургический этап лечения удалось выполнить в 77%. Одно– и двух годичная выживаемость составила 78% (95% CI, 67 – 89%) и 68% (95% CI, 54 – 82%), а медиана общей выживаемости – 38 мес. [15].
Применение трехкомпонентных режимов, включающих производные платины, гемцитабин, винорельбин, доцетаксел или паклитаксел и др., не дало преимуществ в выживаемости больных, и они не могут быть рекомендованы для повседневной практики.
Даже в случае выраженного лечебного эффекта химиотерапии или химиолучевого лечения последующее прогрессирование болезни является, скорее, правилом. Исходя из этого, как минимум, 30–40% больных будут нуждаться во II линии лечения. К ее утвержденным стандартам, следуя рекомендациям NCCN в редакции 2006 г., относят доцетаксел, пеметрексед и эрлотиниб [16].
Многоцелевой антифолат пеметрексед (Алимта) зарегистрирован в России в 2005 г. В основе механизма противоопухолевого действия лежит ингибирование синтеза пуринов и пиримидинов. Побочные реакции включают нейтропению, мукозит и кожную сыпь. Без потери лечебного эффекта применение фолатов и витамина В12 существенно снижает гематологическую токсичность, а кортикостероидов – проявления кожной токсичности.
Для амбулаторной рутинной клинической практики рекомендован следующий режим введения пеметрекседа. За 7 дней до химиотерапии назначается витамин В12 – 1000 мкг внутримышечно, однократно (затем каждые 9 недель); фолиевая кислота 350–1000 мкг, ежедневно, постоянно, на все время лечения + 3 недели после последнего введения пеметрекседа. Дексаметазон (или аналог в эквивалентной дозе) – 4 мг 2 раза в сутки, за 1 день до, в день каждого введения пеметрекседа и на следующий день после. Пеметрексед 500 мг/м2, в/в, 10–минутная инфузия, каждые 3 недели.
Установлен синергизм пеметрекседа с гемцитабином, производными платины, винорельбином и потенцирование противоопухолевого эффекта в комбинациях с лучевой терапией.
Во II линии лечения доцетаксел (75 мг/м2 каждые 3 недели) и пеметрексед (500 мг/м2 каждые 3 недели) имели равную эффективность. Объективный эффект достигался в 8,8 и 9,1% случаев, медиана общей выживаемости составила 7,9 и 8,3 мес. соответственно; медиана времени до прогрессирования – 2,9 мес. и 1–годичная выживаемость – 29,7% в обоих случаях. Однако было показано, что пеметрексед существенно реже вызывает серьезные побочные эффекты, чем доцетаксел. Так, нейтропения III–IV ст. была отмечена у 5,3 против 40,2% и фебрильная нейтропения – у 1,9 и 12,7% соответственно [17]. Это послужило основанием FDA для утверждения пеметрекседа, как препарата выбора II линии химиотерапии НМРЛ. На ASCO 2006 были представлены обновленные данные этого исследования, подтвердившие сделанные ранее выводы [18].
У ранее не леченных больных НМРЛ пеметрексед эффективен в 18–20% при медиане выживаемости 7–9 мес. и 1–годичной выживаемости 25–32% [19,20].
В I линии в комбинации с производными платины общий эффект пеметрекседа составляет 26–39%, при медиане выживаемости порядка 9–11 мес.
Объективный эффект химиотерапии пеметрекседом 500 мг/м2 и цисплатином 75 мг/м2 в 1 день каждого 3–недельного курса в I линии достигал 45%, при медиане продолжительности жизни 11 мес. и 1–годичной выживаемости у 50% больных. Нейтропения III–IV ст. наблюдалась в 59%, тромбоцитопения – в 17%, кожная токсичность I–II ст. – в 36% случаев [21].
При совместном применении пеметрекседа 500 мг/м2 и карбоплатина AUC 6 каждые 3 недели частота объективного эффекта в I линии составила 29–32%, при медиане общей выживаемости 10–13,5 мес. и 1–годичной – 56%. Нейтропения III–IV ст. развивалась в 26–30% случаев, тромбоцитопения в 18%. Негематологическая токсичность – у 5% больных [22,23].
Замена карбоплатина на оксалиплатин существенно снижала частоту развития побочных эффектов при сохранении в целом лечебной активности режима. Химиотерапия I линии НМРЛ, включающая оксалиплатин 120 мг/м2 и пеметрексед 500 мг/м2 в 1 день каждого 3–недельного курса, была эффективна в 27% при медиане общей выживаемости 8,3 мес. Нейтропения III–IV ст. зарегистрирована у 7% больных, тромбоцитопения – у 2%, диарея – у 2% и нейропатия – у 2% больных [23].
Как было показано выше, значительное внимание привлекают режимы, не включающие производные платины. Учитывая приемлемый спектр токсичности, интерес представляет комбинация гемцитабина (Гемзар) и пеметрекседа (Алимта). В I линии химиотерапии она позволяет достичь медианы выживаемости примерно 10–11 мес.
Ранее была принята следующая методика введения препаратов: пеметрексед 500 мг/м2 внутривенно, 10–минутная инфузия в первый день; через 90 минут – гемцитабин 1250 мг/м2 внутривенно, 30–минутная инфузия в 1 и 8 дни каждого 3–недельного курса [24,25]. Такая последовательность создавала ряд неудобств для амбулаторного лечения, особенно в первый день цикла.
Судя по опубликованным в этом году сообщениям, проблема нашла решение. Показано отсутствие необходимости в 90–мин. интервале между введениями гемцитабина и пеметрекседа. Если пеметрексед вводили сразу после гемцитабина, то не было как снижения лечебной эффективности, так и повышения частоты развития побочных эффектов [26,27].
Представлены результаты лечения в I линии 56 больных НМРЛ (IIIB–IV ст.). Химиотерапия включала гемцитабин 1250 мг/м2 (30–мин. инфузия) в 1 и 8 дни и пеметрексед 500 мг/м2 (10–мин. инфузия) в день 1 каждого 21–дневного цикла. Достигнута 1 полная ремиссия, 11 частичных, у 14 больных отмечена стабилизация болезни. Объективный эффект получен у 31% и контроль роста опухоли (полный + частичный эффекты + стабилизация болезни) – у 67% [28].
В другом исследовании 47 больных получали оба препарата в тех же дозах, но пеметрексед вводили на 8–й день курса. Объективный эффект составил 44%, контроль болезни (объективный эффект + стабилизация) – у 79%. Однако побочные эффекты III–IV ст. встречались чаще: нейтропения – у 41% (фебрильная – 12%), тромбоцитопения – у 12%, одышка – у 22%, анемия – у 5%, слабость – у 22%, тошнота – у 12% и рвота – у 10% больных [29].
Апробировано более интенсивное лечение I линии – введение гемцитабина 1500 мг/м2 и пеметрекседа 500 мг/м2 каждые 2 недели с поддержкой витамином В12 и фолиевой кислотой в рекомендованных дозах. По предварительным данным, этот режим хорошо переносится при сохранении более чем в 80% случаев планируемых доз препаратов. Лекарственный контроль болезни (объективный эффект + стабилизация) осуществлялся у 74% больных [30]. Несмотря на увеличение интенсивности лечения, этот режим хорошо переносили больные старше 65 лет или имеющие исходно плохой соматический статус [31].
Таким образом, представленные данные обосновывают клиническую целесообразность применения гемцитабина в составе лекарственных комбинаций I линии химиотерапии НМРЛ, а пеметрекседа – в качестве II линии. Комбинация пеметрекседа с гемцитабином, учитывая приемлемый спектр токсичности, потенциально может улучшить лечебные результаты II линии. Лечение немелкоклеточного рака легкого с включением пеметрекседа, судя по последним данным, как минимум, равнозначно стандартным режимам, включающим препараты платины.

Литература
1. Novello S., Le Chevalier T. Chemotherapy for non–small–cell lung cancer. Part 1: early stage disease. Oncology 2003; 17: 357–64
2. Stinchcombe T.E., Lee C.B., Socinski M.A. Current approaches to advanced–stage non–small–cell lung cancer: first–line therapy in patients with a good functional status. Clin Lung Cancer. 2006 May;7 Suppl 4:S111–7
3. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. and The Eastern Cooperative Oncology Group. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small–cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92–8
4. Kelly K., Crowley J, Bunn Jr PA, et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non–small–cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001; 19: 3210–8
5. Le Chevalier T., Scagliotti G., Natale R.,et all. Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non–small–cell lung cancer: a meta–analysis of survival outcomes. Lung Cancer (2005) 47, 69—80
6. Abratt RP, Sandler A, Crino L., et al. Combined cisplatin and gemcitabine for non–small cell lung cancer: influence of scheduling on toxicity and drug delivery. Semin Oncol 1998; 25 (4 Suppl. 9): 35–43
7. Rinaldi M, Crino L, Scagliotti GV, et al. A three–week schedule of gemcitabine–cisplatin in advanced non–small–cell lung cancer with two different cisplatin dose levels: a phase II randomized trial. Ann Oncol. 2000; 11:1295–300
8. L?pez–Vivanco G., Rubio I., Ma?? J. еt all. Biweekly schedule of cisplatin with prolonged infusion of gemcitabine in advanced non small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol v.24 N 18S Part I of II, June 2006 [17093]
9. Albain K.S., Jablons D., Werner–Wasik M., et all. Stage III Non–Small Cell Lung Cancer: Tailored Therapies for a Complex Disease. ASCO, 2006. Education Book. pp. 453–461
10. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine plus carboplatrin in stage IIIb and IV non–small cell lung cancer: a phase III randomized trial. Lung Cancer 2003; 41: 321–31
11. Masters G. A., Nickolov A., Hahn E., et all. Gemcitabine (GEM) and carboplatin (CARB) in elderly patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC): Subset analysis of a randomized phase II trial J.Clin.Oncol. Vol 23, № 16S Part I and II. June 1, 2005 [7236]
12. Kosmidis P. A., Kalofonos C., Syrigos K., et all. Paclitaxel and gemcitabine vs carboplatin and gemcitabine. A multicenter, phase III randomized trial in patients with advanced inoperable non–small cell lung cancer (NSCLC) J.Clin.Oncol. Vol 23, № 16S Part I and II. June 1, 2005 [7000]
13. Casal Rubio J., V?zquez Estevez S., et all. Gemcitabine/Docetaxel (GD) vs Gemcitabine/Cisplatin (GC) in stage IIIB/IV advanced non–small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol v.24 N 18S Part I of II, June 2006 [17017]
14. Zhang Y., Zhang L., Li N., et all. Gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine plus vinorelbine in the treatment of advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) J.Clin.Oncjl. Vol 23, № 16S Part I and II. June 1, 2005 [7329]
15. Ramnath N., Sommers E., Robinson L., et all/ Phase II study of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and vinorelbine in resectable non–small–cell lung cancer (NSCLC) J.Clin.Oncol. Vol 23, № 16S Part I and II. June 1, 2005 [7277]
16. NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology.v.2.2006
17. Hanna N., Shepherd F.A., Fosella F.V. et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non–small–cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J.Clin.Oncol. 2004, 22: 1589–1597
18. Demarinis F., Paul S., Hanna N., et all. Survival update for the phase III study of pemetrexed vs docetaxel in non–small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol v.24 N 18S Part I of II, June 2006 [7133]
19. Clarke S, Millward M, Findlay M et al. Activity of the multi–targeted antifolate MTA (LY231514) in advanced non–small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 1998;9:86
20. Rusthoven J, Eisenhauer E, Butts C et al. Multitargeted antifolate, LY231514, as first–line chemotherapy for patients with advanced non–small–cell lung cancer: a phase II study. J. Clin. Oncol. 1999;17:1194–1199
21. Shepherd F.A., Dancey J., Arnold A. et al. Phase II study of pemetrexed disodium, a multitargeted antifolate, and cisplatin in patients as first–line therapy in patients with advanced non–small cell lung cancer: a study of National Cancer Institute of Canada clinical trials group. Cancer 2001, 92: 595–600
22. Koshi S., Herbst R., Obasaju C. Et al. A phase II trial of pemetrexed plus carboplatin in patients with advanced non–small–cell lung cancer. Proc. ASCO 2004, 23: 631 (abstr. 7074)
23. Scagliotti G., Kortsik C., dark G.G. et al. Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first–line treatment in advanced non–small–cell lung cancer: a multicenter, randomized, phase II trial. Clin. Cancer Research 2005, 11:690–696
24. Adjei AA, Erlichman C, Sloan J et al. A phase I and pharmacologic study of sequences of gemcitabine and the multitargeted antifolate agent LY231514 (MTA) in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2000;18:1748–1757
25. Ettinger D., Monnerat C., Kelly R. Et al. Phase II trial of pemetrexed plus gemcitabine in patients with advanced non–small–cell lung cancer: importance of survival over response. Proc. ASCO 2002, 21: 311a (abstr. 1243)
26. Treat J, Bonomi P, McCleod M. et all. Administration of pemetrexed immediately following gemcitabine as front–line therapy in advanced non–small cell lung cancer: A phase II trial. Lung Cancer. 2006 Jul;53(1):77–83
27. West H. J., Belt R. J., Wakele H. A., et all., Front line therapy with gemcitabine(G) administered immediately prior to pemetrexed (P) for patients (pts) with advanced or metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): Final report of a phase II clinical trial. J Clin Oncol v.24 N 18S Part I of II, June 2006 [7116]
28. McCleod M., Treat J., Christiansen N. P., et all. Pemetrexed (P) plus gemcitabine (G) as front–line chemotherapy for patients with locally advanced or metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): A phase II clinical trial. J.Clin.Oncol. Vol 23, № 16S Part I and II. June 1, 2005 [7121]
29. West H., Belt R. J., Wakelee H.A., et all. Pemetrexed (P) plus gemcitabine (G) as front–line chemotherapy for patients (Pts) with locally advanced or metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): A phase II clinical trial J.Clin.Oncol. Vol 23, № 16S Part I and II. June 1, 2005 [7117]
30. Dudek A., Larson T., McCleod M., et all. Initial results of a phase II study of biweekly pemetrexed and gemcitabine in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol v.24 N 18S Part I of II, June 2006 [7128]
31. Blakely J., Schnell F., Kaywin P., et all. Phase II trial of pemetrexed (P) and gemcitabine (G) as first–line chemotherapy for elderly and/or poor performance status patients with stage IIIB/IV non–small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol v.24 N 18S Part I of II, June 2006 [17031]