H. Павловская
N. Pavlovskaja
У пациентов с болезнью
Альцгеймера (БА) наблюдаются
прогрессирующее слабоумие и
постепенное формирование
внеклеточных сенильных бляшек в
головном мозге, особенно в
гиппокампе и прилегающем участке
коры головного мозга. Важным
компонентом бляшек является (b-амилоид
ф-А), представляющий собой ряд
олигопептидов, состоящих из 40-43
аминокислот, производных более
крупного предшественника (b-амилоида
- b-АРР.
Этот предшественник, продукт
одного гена, существует в
нескольких формах, которые
кодируют интегральные белки типа 1
плазматической мембраны. (b-А
содержит около 28 аминокислот b-АРР и
12-15 аминокислот, соответствующих
соседней зоне. Генетические формы
БА, называемые наследственной БА
(НБА), характеризуются сравнительно
ранним началом заболевания и
определяются мутациями трех генов.
Первый ген соответствует самому b-АРР,
расположенному в хромосоме 21,
другой находится в хромосоме 14 и
кодирует белок S182, третий находится
в хромосоме 1 и кодирует белок STM2.
Мутации в любом из этих трех генов
могут ускорять процессы
формирования и накопления b -А.
Функции b -АРР, S182 и STM2 выяснены
не окончательно. Неясно, какого
рода связь существует между этими
тремя белками, как b -А формируется из (b-АРР и
каким образом в этом процессе
участвуют S182 и STM2.
Авторы выдвигают
гипотетическую модель
межклеточного взаимодействия по
аналогии с работой известной
системы развития и дифференциации
клеток-фоторе цепторов,
расположенных в глазу дрозофилы. В
рамках данной модели, возможно,
удастся ответить на эти вопросы и
пролить свет на механизм
образования (b -А. По аналогии с этой
системой развития одна или
несколько форм белков (b-АРР и
S182 (или STM2) могут быть компонентами
межклеточной сигнальной системы.
Вероятно, белок (b -АРР на поверхностях
соответствующих нейронов и белки
S182 (или STM2) на поверхностях соседних
вспомогательных клеток (например,
микроглиальных) в гиппокампе могут
особым образом связываться друг с
другом через их аминотерминальные
внеклеточные участки, выступающие
из клеточных мембран. Эта связь
могла бы определять межклеточную
адгезию и обеспечить передачу
сигнала в нейрон. Эта нормальная
сигнальная функция вряд ли
непосредственно приводит к
появлению (b -А. Можно говорить лишь
о некоем побочном продукте
межклеточного взаимодействия b -АРР и
S182 (или STM2), который, вероятно,
является результатом взаимного
наложения двух белков в мембранных
зонах контакта двух клеток.
Везикулы могут быть сняты с
поверхностей клеток и введены в
нейрон.
Эти везикулы могут затем
сливаться с мультивезикулярными
телами внутри нейрона. (b -А
оказывается продуктом расщепления b -АРР
ферментами, находящимися в
мультивезикулярных телах.
Благодаря обычному
внутриклеточному перемещению
веществ между лизосомальной зоной
и плазменной мембраной может
происходить выведение (b -А из
клеток, в результате чего
формируются внеклеточные
сенильные бляшки, содержащие (b -А.
Предложенный механизм указывает на
прямую связь между S182, STM2 и БА и (b -АРР
как молекулой, обеспечивающей
адгезию двух клеток. Это
предположение объясняет
избирательное возникновение (b -А в
гиппокампе и прилегающих участках,
когда для взаимодействия особого
рода между (b -АРР и S182 или STM2
требуется конкретная форма
зонально выраженного (b -АРР, S182
или STM2. Получение (b -А в результате
описанного взаимодействия клеток,
по-видимому, отличается от
получения (b -А в результате
естественного его накопления в
нейронах и происходит гораздо
медленнее, что соответствует
обычному позднему развитию БА.
Литература:
Dewji NN, Singer SJ. Genetic Clues to Aizheimer's Disease. Science 1996:271:159-60.