string(5) "19220"

Патогенез сахарного диабета 2 типа по современным представлениям обусловлен двумя ключевыми нарушениями: развитием инсулинорезистентности периферических тканей–мишеней и неадекватной секрецией инсулина, необходимой для преодоления барьера инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию сахарного диабета в течение многих лет и, как показали исследования Reaven [4] и других [5–7], чрезвычайно распространена в генерации, выявляясь, по меньшей мере, у 25% лиц, не страдающих сахарным диабетом 2 типа. На сегодняшний день получены убедительные данные о генетической детерминированности инсулинорезистентности [8,9], также свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность является главным фактором риска для развития СД 2 типа.
На ранних стадиях инсулинорезистентность компенсируется за счет гиперинсулинемии, в результате чего поддерживается нормальная толерантность к углеводам. В свою очередь, стимуляция секреции инсулина, направленная на преодоление инсулинорезистентности, приводит к повышению аппетита, а следовательно, и к нарастанию массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в секреции инсулина. Нарастание этих взаимоусугубляющих нарушений может приводить к нарушению толерантности к углеводам, проявляющей себя в постпрандиальной гипергликемии. По современным представлениям СД 2 типа манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности b–клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистентности [10]. Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям [11], однако и сама по себе постпрандиальная гипергликемия способна оказывать влияние на снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата за счет индукции окислительного стресса, ведущего к апоптозу b–клеток. Чем быстрее за счет феномена «глюкозотоксичности» произойдет истощение резервных возможностей инсулярного аппарата, тем раньше манифестирует сахарный диабет 2 типа и тем ниже масса тела при его манифестации.
Исходя из вышеизложенного, а также принимая во внимание значение средовых факторов, таких как «Западный стиль жизни» и гиперкалорийность питания, наиболее логичным представляется снижение инсулинорезистентности за счет изменения образа жизни и низкокалорийной диеты, что неизбежно приведет к снижению массы тела, повысит чувствительность к инсулину и снизит потребность в его гиперсекреции. Добиться компенсации углеводного обмена только лишь за счет изменения образа жизни и низкокалорийной диеты при манифестации диабета можно только у 15–30% пациентов. Однако если в течение первых 3 месяцев не удается достигнуть желаемого результата, целесообразно перейти на прием лекарственных сахароснижающих препаратов, не отменяя при этом немедикаментозных средств лечения (рис. 1).
Современная тактика лечения сахарного диабета 2 типа предполагает более раннее и агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения целей адекватного гликемического контроля (табл. 2). Безусловно, следует определиться с индивидуальными для каждого пациента целями достижения адекватного контроля в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечно–сосудистой патологии, уровня его интеллекта и знаний о диабете, способностей и возможностей проведения самоконтроля, поскольку стремление к достижению FPG<6,0 ммоль/л (т.е.<5,0 ммоль/л в капиллярной крови) чревато риском развития гипогликемических состояний, а следовательно, и риском острых сердечно–сосудистых катастроф. Вместе с тем необходима и четкая мотивация больного к достижению поставленных целей, поскольку клинический опыт показывает, что спустя 1 год после назначения сахароснижающей терапии продолжают ее прием и проводят самоконтроль гликемии только 2/3 от общего числа пациентов, начавших монотерапию [12].
Когда, чем и как следует начинать пероральную сахароснижающую терапию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа?
По рекомендациям European Diabetes Policy Group показанием для назначения медикаментозной сахароснижающей терапии является невозможность достижения поставленной цели компенсации углеводного обмена с помощью диеты, изменения образа жизни и обучения принципам самоконтроля, уровень HbA1c >6,5% и глюкозы плазмы крови натощак > 6,0 ммоль/л, либо HbA1c >7,5% и глюкозы плазмы крови натощак > 7,0 ммоль/л при условии отсутствия факторов сосудистого риска у худых пациентов.
Традиционно считается, что пациентам с избыточной массой тела показано назначение «сенситайзеров» (метформина, тиозолидиндионов) как препаратов «первого выбора», тогда как пациентам с нормальной или слегка повышенной массой тела предпочтительнее назначать «секретогены» (препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или меглитиниды). Такие рекомендации основаны на том, что пациенты с ожирением характеризуются гиперинсулинемией (и, очевидно, не нуждаются в стимуляции секреции инсулина секретогенами), обусловленной инсулинорезистентностью, тогда как пациенты с нормальной массой тела имеют более выраженный дефект на уровне секреторных возможностей инсулярного аппарата, которых не хватает для преодоления даже минимального порога инсулинорезистентности. Поскольку метформин снижает инсулинорезистентность, потребность в стимулированной секреции инсулина уменьшается, что сопровождается снижением массы тела у тучных пациентов на фоне улучшения гликемического контроля. И, напротив, стимулируя секрецию инсулина с помощью секретогенов у пациентов с нормальной массой тела, можно преодолеть барьер инсулинорезистентности и добиться компенсации углеводного обмена.
Из всего арсенала современных сахароснижающих средств, представленных в таблице 3, воздейстовать одновременно на оба патогенетических звена развития сахарного диабета 2 типа возможно лишь с помощью препаратов сульфонилмочевины (ПСМ), что предполагает их эффективность. Действительно, в клинической практике ПСМ используются с середины 50–х годов прошлого столетия и являются наиболее широко применяемыми сахароснижающими средствами. Приблизительно 70% больных сахарным диабетом 2 типа в Европе получают ПСМ в качестве монотерапии, Эта группа препаратов действует за счет стимуляции секреции инсулина b–клетками и снижения резистентности к гормону в периферических тканях, благодаря чему восстанавливается нарушенная обратная связь между секрецией инсулина и чувствительностью к нему. ПСМ оказывают стимулирующий эффект на секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны b–клетки (SUR1), которые интегрированы в структуру АТФ–зависимых К+–каналов плазматических мембран [13]. Роль КАТФ–каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции является ключевой. При поступлении в b–клетку глюкозы и при ее окислении повышается концентрация АТФ, что сопровождается закрытием КАТФ–каналов, что ведет к изменению мембранного потенциала. Деполяризация мембраны сопровождается открытием вольтаж–зависимых Са2+–каналов и вхождением ионов Са2+ в клетку. В результате повышается концентрация внутриклеточного Са2+, являющегося сократительным микроэлементом, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимулируется секреция инсулина путем экзоцитоза. При взаимодействии ПСМ с рецепторами b–клетки происходит закрытие КАТФ–каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающаяся секрецией синтезированного ранее и накопленного в b–клетке инсулина. Однако несмотря на хорошую переносимость, препараты этой группы часто вызывают гипогликемические состояния, если используются в больших дозах, что неизбежно приводит к прибавке веса и усугубляет инсулинорезистентность. Тактика интенсивной терапии, необходимая для достижения целей адекватного контроля, требует повышения доз препаратов, что, как правило, сопровождается развитием вторичной резистентности к ним вследствие усугубления инсулинорезистентности и нарастания за счет этого эффекта «глюкозотоксичности».
Стремясь к достижению компенсации углеводного обмена, мы преследуем три основные цели:
1. Снять клиническую симптоматику за счет коррекции метаболических нарушений.
2. Улучшить самочувствие и качество жизни пациента.
3. Предотвратить развитие диабетических сосудистых осложнений.
Симптомы диабета, такие как жажда и полиурия, исчезают уже при снижении гликемии натощак <10 ммоль/л. Улучшение самочувствия и качества жизни достигается при уровне глюкозы плазмы натощак <7,5–8,0 ммоль/л. Предупредить развитие хронических сосудистых осложнений можно только при длительном и постоянном поддержании нормогликемии (глюкоза плазмы натощак <7,0 ммоль/л, уровень HbA1c< 6%), а также нормального липидного спектра крови и артериального давления.
Для достижения этих целей необходим препарат, который, воздействуя на оба патогенетических дефекта развития сахарного диабета 2 типа, был бы максимально эффективным при минимуме побочных эффектов, таких как риск гипогликемических состояний, прибавки веса и развития вторичной резистентности.
Начинать лечение необходимо с определения минимальной эффективной дозы препарата сульфонилмочевины, в силу того, что малейшая передозировка стимулирующего секрецию инсулина средства неизбежно вызовет повышение аппетита и, как следствие, нарастание массы тела, инсулинорезистентности и гипергликемии. Титровать дозу препарата от меньшей к большей необходимо постепенно, с интервалом в 1–2 недели, учитывая необходимость накопления эффективной концентрации препарата в зависимости от времени полувыведения. Наиболее четкой титрации дозы можно достичь, используя препараты, производимые по новой технологии «Флексидоза» компанией «Лабораториос Баго» (Аргентина). В настоящее время они зарегистрированы в России и выходят на фармацевтический рынок страны.
Что такое «Флексидоза»? Данная технология производства обеспечивает гомогенность формы активного вещества, содержащегося в таблетке. Благодаря этой технологии при разламывании таблетки по рассчитанным определенным образом насечкам, обеспечивается одинаковое содержание действующего вещества в каждой части. Таким образом, значительно точнее и проще обеспечивается титрация.
Глемаз (Глимепирид 4 мг в таблетке «Флексидоза») – сравнительно новый препарат сульфонилмочевины, который некоторые авторы относят к препаратам 3 генерации. После приема внутрь 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5 часа, период полувыведения составляет 5–8 часов, а длительность действия достигает 24 часов. Обладает асолютной биодоступностью. Активных метаболитов не обнаружено, Выводится почками на 60% и через ЖКТ – 40%. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание, повышение дозы до максимальной увеличивает период полувыведения. Максимальная суточная доза – 8 мг. Глимепирид имеет значительно меньшую константу сродства к SUR1 субъединице КАТФ–канала b–клетки, в связи с чем его способность стимулировать секрецию инсулина заметно уступает глипизиду и глибенкламиду. Однако сахароснижающий эффект препарата практически не уступает глибенкламиду, как это было продемонстрировано в ряде клинических исследований, что объясняют более выраженным экстрапанкреатическим эффектом действия глимепирида [14]. Было показано, что глимепирид комплексируется со связывающим пептидом молекулярной массой в 65 kD (в отличие от других ПСМ, связывающихся с белком 140 kD в SUR1 субъединице КАТФ–канала b–клетки), что обеспечивает избирательный выброс инсулина из b–клетки только в ответ на прием пищи. Глимепирид обладает инсулиносберегающим действием, т.к. он связывается с рецептором на b–клетке в 2,5–3 раза быстрее, чем традиционные ПСМ [15]. Это, соответственно, обусловливает и более быструю продукцию инсулина во время приема пищи. Вместе с тем было показано, что эффективность действия препарата не зависит от времени приема, что позволяет рекомендовать его применение непосредственно перед едой.
Кроме этого, Глемаз диссоциирует из связанного с рецептором состояния в 8–9 раз быстрее, что способствует дальнейшему эффекту сбережения инсулина (т.е. защищает b–клетки от преждевременного истощения). Благодаря щадящему эффекту действия препарата на инсулярный аппарат гипогликемические состояния на фоне его приема развиваются значительно реже [16], а прибавки в весе практически не отмечается по сравнению с другими ПСМ. Более того, при длительном применении препарата отмечено даже снижение массы тела при сохраняющемся положительном гликемическом контроле [17], что свидетельствует о снижении инсулинорезистентности периферических тканей на фоне его приема и подтверждает экстрапанкреатический эффект действия глимепирида.
Поскольку каждая из четырех частей таблетки «Глемаз–Флексидоза» содержит всего 1 мг, а действует препарат в течение 24 часов, можно достичь максимального эффекта при однократном приеме препарата, используя мягкую титрацию дозы от 1 до 4 мг. Возможность однократного применения препарата, его эффективность, достигаемая за счет воздействия на обе патогенетические поломки при сахарном диабете 2 типа, малый риск побочных эффектов, таких как гипогликемические состояния и прибавка веса, позволяет рекомендовать Глемаз в качестве средства первоначального выбора при определении стратегии лечения пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, не компенсируемых с помощью немедикаментозных методов лечения.

Литература
1. King H, Aubert RT, Herman WH. Global burden of diabetes,1995–2025.Prevalence, numerical estimates, and projections//Diabetes Care 1998; 21:1414–31
2. UKPDS Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (URPDS 35):prospective observation study.// BMJ 2000; 321:405–412
3. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus.// Diab.Med 1999; 16:716–30
4. Reaven GM 2000 Insulin resistance and its consequences: type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 604–615
5. Hollenbeck C, Reaven GM 1987 Variations in insulin–stimulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 64:1169–1173
6. Reaven GM, Brand RJ, Chen ID, Mathur AK, Goldfine ID 1993 Insulin resistance and insulin secretion are determinants of oral glucose tolerance in normal individuals. Diabetes 42:1324–1332
7. Reaven GM, Hollenbeck C, Jeng CY, Wu MS, Chen YD 1988 Measurement of plasma glucose, free fatty acid, lactate, and insulin for 24 h in patients with NIDDM. Diabetes 37:1020–1024
8. DeFronzo RA 1997 Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 5:177–269
9. Kahn CR, Vicent D, Doria A 1996: Genetics of non–insulin–dependent (type–II) diabetes mellitus. Annu. Rev. Med. 47: 509–531
10. Kahn CR 1994 Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes 43:1066–1084
11. Froguel P, Velho G 2001 Genetic determinants of type 2 diabetes. Recent Prog Horm Res 56:91–105
12. Brown JB, Nichols GA, Claufer YS, Bakst A. Ten–year Follow–up of antidiabetic drug use, nonadherence, and mortality in defined population with type 2 diabetes mellitus.// Clin Ther 1999; 21:1045–57.
13. F.M.Ashcroft, F.M. Gribble./Diabetologia (1999)43:903–919
14. Scherrer R., et al. Glimepiride a very potent new sulfonylurea for treatment of type 2 DM. 48th Ann Mtg Am Diab Assoc New Orleans (Jun 1988). Diabetes 1988; 37 (suppl 1): 136 A abs Hoechst AG; data on file (2/D/211/–) B 12.
15. Kramer, W. et al. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the b–cell sulfonylurea receptor. Photoaffinity labeling of a 65 kDa by [3H] glimepiride. Biochim. Biophys. Fcta 1191 (1994) 278–290
16. Holstein A et al. Lower incidence of severe hypoglycaemia in type 2 diabetic patients treated with Glimepiride versus Glibenclamide. Diabetologia 2000, 43 : A40
17. Lechleitner M et al. Improvement of glycemic control and weightgain in patients with type 2 DM during long–term treatment with glimepiride. Acta Med Austriaca 1999; 26 (suppl 50): 16. 20