ИММУНОЛОГИЯ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 16.08.1996 стр. 18
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: ИММУНОЛОГИЯ // РМЖ. 1996. №4. С. 18

МОНОКЛОНАЛАЬНЫЕ АНТИТЕЛА ЧЕРЕЗ 20 ЛЕТ ПОСЛЕ ОТКРЫТИЯ: ПРОБЛЕСК НАДЕЖДЫ

О. Хабиб
O. Habib

20лет назад ученые лабора тории молекулярной биологии в Кэмбридже потрясли мир открытием моноклональных антител (МКА). Абсолютная специфичность МКА в сочетании с неистощимой про дукцией этих протеинов бессмертными мышиными миеломными клетками давала основания пророчить МКА революционную роль в диагностике и лечении заболеваний человека. Однако со временем усиленно нахваливаемые моноклоны приобрели репутацию микроскопического "голого короля". Несмотря на значительные успехи в экспериментах на животных моделях, в реальной жизни возникли серьезные проблемы. Главная состояла в том, что полученные от мышей антитела (AT) вызывали сильный иммунный ответ, что вынуждало ограничивать курс лечения иногда до одной дозы. Поэтому неудивительно, что в дискуссии на конференции, организованной Институтом по изучению рака с целью оценить будущие направления развития МКА, звучали пессимистические нотки. Известный иммунолог д-р Lloyd J. Old в своем обзоре отметил, что энтузиазм прошлого перерастает в трезвую оценку реальных возможностей в будущем. Трудности были недооценены, сроки нереальны и притязания чрезмерны. И хотя отношение к использованию AT в качестве диагностических средств на сегодняшний день четко не сформулировано, применение терапевтических тактик второго и третьего поколения с использованием AT в полном расцвете. Имеется в виду создание менее иммуногенных, "гуманизированных" или химерических AT; поиск лучших мишеней в опухолях и ассоциированных клетках, а также использование AT для прерывания сигналов роста раковым клеткам. Эти новые подходы к лечению открывают эпоху стабильного клинического успеха, особенно в лечении злокачественных заболеваний крови, таких как лимфома.
   М о щ н о е о р у ж и е. В 1980 г. в лаборатории Стюарта Шлоссмана в Институте рака Dana-Farber были открыты анти-BI AT, направленные против антигена (AD-CD20, поверхностного клеточного протеина, обнаруживаемого почти в 90 % случаев В-клеточных лимфом (отсутствует в нормальных Вклетках). Oliver Press из Университета в Вашингтоне собрал все сведения об использовании этого AT в течение последних 8 лет для лечения всех неходжкинских лимфом, В-клеточного рака иммунной системы, который, по прогнозам, в этом году поразит 51 тыс.человек. В конце 80-х годов группа ученых из Сиэттла стала проводить эксперименты с различными МКА, связанными с радиоактивным йодом-131. В первой фазе испытаний проверяли токсичность этого вида лечения. У 19 больных с рецидивом забо левания, получивших различные дозы радиомеченных антиСД20, отмечали клинически значимые результаты. У 16 больных наступило полное клиническое выздоровление, в крови не обнаруживали СД20-позитивных В-лимфоцитов, включая и раковые. У 8 из 16 больных наступила ремиссия продолжительностью от 3,5 до 8 лет. На втором этапе исследования, целью которого была оценка эффективности максимально переносимых доз антиСД20 МКА, наблюдали полный регресс симптоматики у 17 из 21 больного. А-р О. Press считает, что этот вид лечения является слишком радикальным, так как получившим высокую дозу облучения от йода-131 необходима трансплантация костного мозга. Для полного цикла потребуется 4-недельная госпитализация.
   Группа Ann Arbor избрала другую тактику лечения этих же заболеваний. В первой фазе исследования химиорезистентным больным назначали вводный курс лечения немеченными анти-СД20 МКА с целью заполнения "провалов" (печени, селезенки), где AT обычно секвестрируются до того, как доберутся до опухолевых тканей. Затем вводили разовую дозу "горячих" меченых анти-СД20. Хорошие результаты получены у 22 из 28 больных, из них у 14 наблюдалась полная ремиссия. Ответная реакция имела место у 70% хеморезистентных больных. Средняя продолжительность полной ремиссии превышала 15 мес. Поскольку доза облучения была в 7 раз ниже по сравнению с таковой в предыдущем исследовании, больным понадобилась только 3-дневная госпитализация.
   Н о в ы е м и ш е н и. Другой путь повышения эффективности МКА - выбор новых АГ-мишеней. Если, например, заблокировать АГ на поверхности опухолевой клетки, являющейся рецептором фактора роста, то раковые клетки не будут получать сигналы роста, пре рвется каскад биохимических реакций, побуждающих клетку к делению. В этом направлении работает д-р John Mendelsohn с коллегами в Memorial Sloan Kettering центре по изучению рака в Нью-Йорке. Они начали клиническое испытание с использованием химерических AT 225 lgGI, которые прикрепляются к рецептору эпидермального фактора роста. Множество этих рецепторов обнаруживают в клетках ряда опухолей, и Mendelsohn проверяет предложенную в ходе доклинических экспериментов гипотезу о синергизме традиционной химиотерапии и AT в уничтожении раковых клеток.
   Napoleon Ferrara из Genotech использовал МКА для блокирования сигналов, индуцирующих формирование кровеносных сосудов в опухолях. Васкулярноэндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor - VEGF) имеется в эндотелиальных клетках всех сосудов, но в клетках почти всех опухолей его больше, чем в здоровых клетках. В экспериментах на животных с рабдомиосаркомой при использовании AT, блокирующих VEGF, отмечали существенное замедление роста опухоли, находящееся в прямой зависимости от величины используемых доз. В последующих экспериментах группа Genetech проводила испытание AT с цисплатином для лечения таких же опухолей и получила очень хорошие результаты.
   Еще один нетрадиционный путь использования AT - переключение с опухолевых клеток на якобы "невинное" окружение. W. Rettig из немецкой фармацевтической компании "Boehringer Ingelheim" считает, что нужно атаковать клетки стромы - фибробласты, образующие буферную зону между капиллярами и собственно опухолевой тканью. В отличие от нормальных покоящихся фибробластов, эти возбуждают факторы роста, внеклеточные матричные протеины и другие протеиноподобные производные, что рассматривается как аномальная активность и, вероятно, работа на опухоль. Ученые обнаружили, что МКА F19 взаимодействуют с высокоспецифичным АГ на поверхности этих активированных фибробластов. Этот АГ протеин-активатор фибробластов (fibroblast activation protein - FAP ) в норме синтезируется в некоторых фетальных тканях, в тканях новорожденных и в период заживления ран, а при патологии - в клетках стромы вокруг солидных опухолей. В проведенном недавно совместно с Memorial Sloan Kettering эксперименте W. Rettig вводил больным раком толстой кишки с метастазами в печени меченные анти-FAP AT с целью проверки их накопления в местах локализации опухолевых клеток. Меченые AT четко выявили локализацию метастазов в печени у 14 из 17 больных, причем у 2 из них метастазы не определялись при компьютерной томографии. W. Rettig отметил, что FAP обнаруживаются в 70% опухолей легких, молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы. Их блокирование с помощью МКА может стать новым видом атаки на опухоли. Работа со стромой дает новые возможности.
   Б о л е е и з о щ р е н н о е о р у ж и е. Carlos F. Barbas III из института Scripps разработал технологию синтеза человеческих AT с определением зоны активного связывания AT, создания огромной библиотеки, содержащей до 1 млрд возможных генетических вариантов связывания, клонирования этих вариантов с последующей проверкой каждого из них на структурное сходство для связывания с белком-мишенью. Группа Scripps использовала эти возможности для выявления до 1 млрд вероятных вариаций в двух локусах AT, которое связывается с поверхностным белком gp 120 ВИЧ. После нескольких циклов мутагенеза и селекции удалось создать синтетические человеческие AT с 420-кратным усилением связывающей способности и значительно увеличенным полупериодом связывания - около 1 нед. Даже если и удастся создать идеальные AT, предстоит решить множество проблем, особенно в лечении солидных опухолей. Используя видеомикрографию и систему прозрачных окон, позволяющую непосредственно наблюдать рост человеческих опухолей у мы шей с иммунодефицитом, ученые пришли к выводу, что необычная физиология роста опухолей может противостоять даже самым передовым методам лечения: сосуды, питающие опухоль, искривлены, имеют острые изгибы, повороты, шунты и петли, иммуноэффекторы редко проникают внутрь; кровоток временами останавливается или поворачивает обратно. Более того, терапевтические средства - AT, Т-клетки или другие большие молекулы должны пройти сквозь стенку сосуда, чтобы достичь опухолевых клеток. Однако при опухолях гидростатическое давление снаружи опухолевых тканей не отличается от внутрисосудистого, что создает барьер для проникновения внутрь опухоли. На пороге третьего десятилетия существования МКА ученые признают, что они пока не знают, как наилучшим образом использовать имеющееся у них в руках оружие. И все же чувство вины по поводу неоправданных надежд условно, поскольку налицо медленный, но устойчивый прогресс.

Литература:

Stephen S. Hall. Monoclonal Antibodies at Age 20: Promise at Last? Science 1995;270:915-6.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak