ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ В ИНСТИЛЛЯЦИОННЫХ ФОРМАХ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 20.12.1996 стр. 3
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Лоскутов И.А. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ В ИНСТИЛЛЯЦИОННЫХ ФОРМАХ // РМЖ. 1996. №12. С. 3

  Представлен обзор современной литературы о новом классе антиглаукоматозных средств - ингибиторах карбоангидразы местного применения. Освещены вопросы роли карбоангидразы в продукции камерной влаги, значение подавления ее активности для снижения внутриглазного использования местных ингибиторов карбоангидразы с точки зрения их безопасности, отсутствия у этих препаратов побочных эффектов, присущих системным ингибиторам карбоангидразы.


  
  This paper reviews present-day literature on topical carbonic anhydrase inhibitors, a new class of antiglaucoma agents, and highlights the contribution of carbonic anhydrase to the production of humor and the significance of its suppressed activity to lower intraocular pressure. It also shows the prospects of clinical application of topical carbonic anhydrase inhibitors in the context of their safety, lack of the adverse effects that are peculiar to systemic carbonic anhydrase inhibitors.

  
  Лоскутов И.А. врач, отделение микрохирургии глаза Дорожной больницы им. Н. А. Семашко, Москва.
   I.A. Loskutov, Physician, Department of Eye Microsurgery, N.A.Semashko Road Hospital


Ингибиторы карбоангидразы (ИК) являются наиболее мощными средствами, снижающими внутриглазное давление (ВГД). Это препараты выбора у больных глаукомой, если есть необходимость в быстром и надежном снижении ВГД.

   Экспериментальные исследования


  Еще до клинических испытаний, показавших, что применяемый системно ацетазоламид снижает ВГД при глаукоме, проводился целый ряд экспериментальных исследований с целью определить, снижают ли сульфамидные ИК ВГД у кроликов. Результаты этих исследований свидетельствовали, что ВГД снижается при внутривенном введении ацетазоламида, однако не изменяется при местном применении препарата [15, 31].
  Т. Маren [27] показал, что многочисленные неудачные попытки местного применения ацетазоламида для снижения ВГД обусловлены недостаточным проникновением препарата через ткани роговицы. Оказалось, что карбоангидраза является одним из самых активных ферментов среди всех известных. Показано, что данный энзим ускоряет процесс перехода угольной кислоты в воду и двуокись углерода в 10 000 раз. Даже в том случае, если большая часть фермента блокирована, то способность катализировать химические превращения сохраняется на весьма высоком уровне. Доказано, что для достоверного снижения уровня ВГД необходимо блокировать более 99,9% фермента. Если ИК проникает внутрь глазного яблока слишком медленно, то он не успевает накопиться в количестве, необходимом для снижения продукции влаги передней камеры [25,26]. Причины плохого проникновения препарата в глаз кроются, очевидно, в его молекулярной структуре. Так, все известные ИК являются сульфонамидами. Сульфонамидная группа подвергается диссоциации при физиологических значениях рН и, таким образом, становится гидрофильной, что определяет плохое проникновение через липофильные ткани роговицы. С учетом накопленных знаний поиск местных ИК привел к созданию трифлюорометазоламида. Данный препарат может достаточно легко растворяться в жирах, что определяет способность проникать через роговицу. Очень важна и возможность растворяться в воде, позволяющая использовать соединение в составе глазных капель.
   При местном применении у кроликов этот препарат в виде 2,5% раствора снижал ВГД, но, к сожалению, соединение оказалось химически нестабильным. Эксперименты с соединением 6-гидроксибензол(b)-тиофен-2-сульфонамид показали его активность в опытах на кроликах, однако при использовании у людей эффекта получено не было. Бензотиазол-сульфонамид (L-643,799) весьма слабо воздействовал на уровень ВГД вследствие ограниченной способности к проникновению через роговицу [33]. Дальнейшие поиски привели к созданию аминозоламида (6-амино-2-бензотиазол-сульфонамид).
   Данный препарат в виде геля вызывал снижение ВГД как у кроликов, так и у больных с офтальмогипертензией, но при этом давал слишком много местных побочных эффектов [15,33]. Некоторые из перечисленных соединений обладали свойствами, необходимыми местным ИК, однако ни одно из них не вышло за рамки экспериментальных исследований. Так, наиболее перспективными соединениями оказались производные группы тиенотиопиран-2-сульфонамидов [35], причем наибольшей активностью из тиено-тиопиранов обладал дорзоламид. Его растворимость в воде больше, чем у других соединений, активность в отношении карбоангидразы II также оказалась наибольшей.
   В экспериментах на обезьянах, у которых офтальмогипертензия была обусловлена применением лазера, препарат был столь же активен, как сезоламид, но действие его продолжалось дольше.
   После однократного использования сезоламид вызывал значительное снижение ВГД. Среднее снижение ВГД на 10,5 мм рт. ст. (33,1%) или на 7,5 мм рт. ст. (28% ) после компенсации суточных колебаний позволило считать соединение местным ИК, которое может использоваться у людей для достижения клинически значимого снижения ВГД после однократной инстилляции [32]. Снижение ВГД было дозозависимым, и через 8 ч после назначения препарата снижение давления было в пределах 11,3 - 23,7% [14]. Проводились работы по идентификации случаев наличия или отсутствия ответной реакции на препарат [36]. S-энантомер сезоламида был активнее рацемической смеси при назначении здоровым добровольцам и больным глаукомой [10,34]. Активность и безопасность сезоламида, назначаемого на срок до 6 нед, была подтверждена в нескольких исследованиях.
   На модели глаза кролика, обработанного a-химотрипсином, и в случае глазной гипертензии, вызванной лазером у обезьян, дорзоламид оказался более активным, чем сезоламид [39]. Однако в сравнительном исследовании дорзоламида и сезоламида, проведенном у 82 больных с двусторонней первичной открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, было выявлено снижение ВГД на 26,2 и 22,5% при использовании соответственно дорзоламида и сезоламида, хотя различия не были статистически достоверными [22].
   Тем не менее, несколько большая длительность действия дорзоламида гидрохлорида предопределила проведение дальнейших его исследований, которые подтвердили активность и безопасность препарата [5,20,30].
  

Клинические исследования


  В работе, посвященной рассмотрению дозозависимости и длительности действия дорзоламида, было выявлено снижение ВГД на 9 - 21% при закапывании 2 раза в день и на 14 - 24% при закапывании 3 раза в день. Максимальное снижение ВГД при назначении 2% раствора составило от 4,5 до 6,1 мм рт. ст. [23].
  Исследование эффективности 2% раствора выявило среднее снижение давления на 4,2 мм рт. ст. (15,5%), причем не наблюдалось снижения активности даже после 4 нед лечения [8].Оказалось, что 3% раствор дорзоламида был менее эффективен, чем 2% раствор, что, возможно, было обусловлено более быстрым вымыванием препарата из конъюнктивальной полости из-за интенсивного слезотечения [29].
   Когда тиенотиопиран-2-сульфонамиды сравнивали с другими средствами для местного лечения глаукомы, то выявили аналогичную активность в отношении снижения ВГД. У больных с первичной открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией однократное закапывание дорзоламида вызывало максимальное снижение ВГД до 10,2 мм рт. ст. (34,2%), а при использовании 1% раствора пилокарпина - до 7,3 мм рт. ст. (25,8% ) [31]. При сравнении с b-блокаторами активность сезоламида и бетаксолола, равно как дорзоламида гидрохлорида и бетаксолола, представлялась аналогичной [16, 21, 41].
   Предполагается, что эффективность местных ИК может быть аналогичной таковой большинства других местных средств. Активность может быть ниже, чем при применении системных ИК, хотя подавление активности карбоангидразы цилиарного тела является равнозначным как при местном, так и системном использовании ИК [2]. Аддитивный эффект наблюдали при сочетании ИК с b-блокаторами. Когда лечение больных, у которых ВГД не контролировалось инстилляциями 0,5% тимолола 2 раза в день, дополняли двукратными закапываниями сезоламида, после 2 нед лечения было зарегистрировано дополнительное снижение ВГД от 8 до 15,5% по сравнению с исходными значениями. Различия были достоверными в течение всего периода времени, за исключением последнего измерения, которое проводилось через 12 ч после инстилляции препарата [12]. В другом исследовании, построенном аналогично вышеописанному, но проведенному в течение 8 дней, дорзоламида гидрохлорид оказывал выраженное аддитивное действие в пределах 13 - 21% [30]. Так как длительность клинически значимого снижения ВГД не превышает 12 ч [24, 35], то обязательным является закапывание препарата 3 раза в день. Если предполагается комбинация с другими препаратами, то в ряде случаев для контроля уровня ВГД допустимы интервалы между инстилляциями более 8 ч, хотя длительность действия всех известных местных ИК значительно меньше. Были сделаны попытки увеличить длительность действия посредством специальных терапевтических систем. Сезоламид и дорзоламида гидрохлорид назначали с водным носителем, который превращался в гель после контакта с катионами слезной жидкости, что увеличивало время нахождения препарата в конъюнктивальной полости. Однако использование дорзоламида гидрохлорида в растворе гидроксиэтилцеллюлозы или в виде геля оказалось равноценным с клинических позиций, не было статистически достоверных различий между этими двумя формами [13,17].
  В настоящее время принято считать, что местные ИК, например тиенотиопиран-2-сульфонамиды, проникают внутрь глаза через роговицу. Проникновение в переднюю камеру через склеру или лимб также представляется возможным и, скорее всего, действительно имеет место. Так, сезоламид обнаруживали в цилиарном теле до того, как он появлялся в водянистой влаге [3, 4, 7]. После проникновения внутрь глазного яблока местные ИК должны попасть в цилиарное тело, так как они снижают ВГД посредством уменьшения образования водянистой влаги [42]. Предварительное использование ингибиторов циклооксигеназы не влияло на выраженность снижения ВГД [40]. В настоящее время принято считать, что снижение образования водянистой влаги происходит вследствие подавления активности изоэнзима II карбоангидразы, хотя изоэнзим IV тоже находится в цилиарном теле и, возможно, принимает участие в образовании водянистой влаги [43]. Когда ИК попадают в кровь, то они быстро проникают в эритроциты, содержащие значительное количество карбоангидразы II, того же изоэнзима, который выявлен в цилиарном теле.
   Так, поглощение человеческими эритроцитами является стереоселективным процессом. Показано, что клиренс также стереоселективен [18, 19]. Что касается местных побочных эффектов, то типичным является слезотечение, наблюдаемое, возможно, вследствие весьма низкого значения рН, которое необходимо для сохранения активности большинства глазных капель. Слезотечение приводит к вымыванию активного вещества, что снижает его проникновение внутрь глаза. Данное объяснение весьма правдоподобно для случаев низкой активности ИК, отмеченной в ряде работ, особенно у здоровых добровольцев [34]. Есть сведения о случаях увеличения толщины роговицы после системного или местного применения ИК, хотя некоторые исследования этого не подтверждают [8, 37]. Выгодно отличаясь от других местных антиглаукоматозных средств, топические ИК не изменяют размеры зрачка, что представляется важным преимуществом данного класса медикаментов [34]. Типичные системные побочные эффекты ИК наблюдаются редко. Так, электролитный дисбаланс, развитие камней в почках и общая слабость имеют место только при системном подавлении активности карбоангидразы. Небольшие дозы препарата не могут подавить активность значительного количества фермента всего человеческого организма. При использовании как сезоламида, так и дорзоламида местно в течение 2 нед не наблюдалось никаких метаболических побочных эффектов [5, 6, 37]; однако при длительном закапывании ИК возможна их аккумуляция в крови [11, 28]. Наиболее опасным побочным эффектом системных ИК является развитие дискразии системы крови [9, 35]. Следует отметить и некоторые другие местные ИК, которые могут найти клиническое применение. Препарат L-662,583 успешно прошел испытание на кроликах, но у людей еще не использовался [1]. В экспериментах на кроликах препарат AHR-16329 обнаруживался в тканях глаз в значительных количествах и вызывал достоверное снижение ВГД [38]. Было показано, что соединения AL-4414A и Al-4623A снижали ВГД при вызванных лазером гипертензионных состояниях у обезьян, причем длительность эффекта была больше, чем у тиенотиопиран-2-сульфонамидов [9].
  

Заключение


  Таким образом, местные ИК, очевидно, не решают всех проблем медикаментозного контроля глаукоматозного процесса, но их следует рассматривать как препараты выбора в случаях, когда противопоказаны b-блокаторы, а также у тех больных, которые не переносят медикаментов, изменяющих размер зрачка.
  

Литература:


  1. Brechue WF, Maren TH. Exp Eye Res 1993;57:67-78.
  2. Brechue WF, Maren TH. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:2581-7.
   3. Brechue WF, Maren TH. J Pharmacol Exp Ther 1993;264:670-75.
   4. Bron A, Lippa EA, Gunning F, et al. Arch Ophthalmol 1991;109:50-3.
   5. Bourgeois H, Bron A, Lippa EA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990;31(suppl):233.
   6. Buclin T, Biollaz J, Lippa EA, et al. Clin Pharmacol Ther 1991;49:665-73.
   7. Conroy CW, Buck RH. J Ocul Pharmacol 1992;8:233-40.
   8. Cyrlin M, Wilkerson M, Lippa EA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32(suppl):989.
   9. Dean T, Chen HH, May J. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;32(suppl):931.
   10. Diestelhorst M, Bechetoille A, Lippa EA, et al. Fortschr Ophthalmol 1990;l87:131-3.
   11. Gervasoni JP, Lippa EA, Biollaz J, et al. Clin Pharmacol Ther 1991;49:192.
   38. Matuszewski BK, Constanzer ML. Chirality 1992;4:515-9.
   12. Gunning F, Bechetoille A, Lippa EA, et al. Eye 1992;l6:525-9.
   13. Gunning FP, Greve EL, Bron AM, et al. Graefes Arch Exp Ophthalmol 1993;231:384-8.
   14. Higginbotham EJ, Kass MA, Lippa EA, et al. Arch Ophthalmol 1990;108:65-8.
   15. Higginbotham E.J. Chibret Int J Ophthalmol 1994;10,(3):50-53.
   16. Kass MA, Laibovitz RA, Lippa EA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32(suppl):989.
   17. Lesure P, Feicht B, Lippa EA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32(suppl):1293.
   18. Lin JH, Chen IW, Lin TH. Drug Metab Dispos Bio Fate Chem 1991;19:816-22.
   19. Lin JH, Lin TH, Cheng H. Pharmacol Res 1992;9:339-44.
   20. Lippa EA, Sherwood M, Laibovitz RM, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990;31(suppl):232.
   21. Lippa EA, Aasved H, Airaksinen PJ, et al. Arch Ophthalmol 1991;109:46-9.
   22. Lippa EA, Schuman JS, Higginbotham EJ, et al. Ophthalmology 1991;l98:308-2.
   23. Lippa EA, Carlson LE, Ehinger B, et al. Arch Ophthalmol 1992;110:495-9.
   24. Manners RM, Alexander MM, Martin D.B.,Elkington A. Glaucoma. 1993;15:51-4.
   25. Maren TH. Exp Eye Res 1990;50:27-36.
   26. Maren TH. In Carbonic Anhydrase. Edited by Botre F, Gros G, Storey BT. New York: Weinheim 1991;186-207.
   27. Maren T.H. J Glaucoma 1995;4:49-62
  28. Matuszewski BK, Constanzer ML. Chirality 1992;4:515-9.
   29. McManom CD, Laibovitz R. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32(suppl):1576.
   30. Nardin G, Lewis R, Lippa EA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32(suppl):989.
  31. Pfeiffer N, Grehn F, Hennekes R, Garus H. Forstchr Ophthalmol 1990;87:128-30.
   32. Pfeiffer N, Hennekes R, Lippa EA, et al. Br J Ophthalmol 1990;405-8.
   33. Pfeiffer N. Folia Ophthalmol 1991;16:115-21.
   34. Pfeiffer N, Gerlin J, Lippa EA, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1991;229:111-4.
   35. Pfeiffer N. Current Opinions in Ophthalmology 1994;5(11):20-5.
   36. Serle JB, Lustgarten JS, Lippa EA, et al. Arch Ophthalmol 1990;108:838-41.
   37. Sugrue MF, Gautheron P, Mallorga P, et al. Br J Pharmacol 1990;99:59-64.
   38. Serle JB, Lustgarten JS, Lippa EA, et al. J Ocul Pharmacol 1992;8:1-9.
   39. Sugrue MF, Mallorga P, Schwam H, et al. Curr Eye Res 1990;9:607-15.
   40. Sugrue MF, O'Neill-Davis L. J Ocul Pharmacol 1991;7:201-11.
   41. Wang R-F, Serle JB, Podos SM, Sugrue MF. Arch Ophthalmol 1990;108:511-3.
   42. Wang RF, Serle JB, Podos SM, Sugrue MF. Arch Ophthalmol 1991;109:1297-9.
   43. Wistrand PF. In Proceedings from the International Congress for Eye Research. Stresa, Italy 1992.
  
  


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak