В начале 40-х годов американец Philip Hench заметил, что у пациентов, которые страдали ревматоидным артритом (РА) и у которых развилась желтуха или наступила беременность, часто происходило выраженное, хотя и временное, улучшение состояния. Он предположил, что организм во время беременности или желтухи продуцирует вещество, которое особенно благоприятно влияет на течение РА, и что значимую роль в этом процессе играют гормоны передней доли гипофиза и коры надпочечников, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и гидрокортизон. В 1948 г. появилась возможность производства синтетического кортизона в количестве, достаточном для испытания его в качестве медикамента. У пациентов с РА результаты были потрясающими: в течение нескольких дней наступало невероятное улучшение, которое, однако, после прекращения терапии опять быстро исчезало. Этот благоприятный эффект кортизона был сенсацией; казалось, наконец-то найдено сильное и эффективное средство против одного из тяжелейших ревматических заболеваний [1]. В следующем году Р. Hench и его сотруднику, биохимику Kendall, была присуждена Нобелевская премия в области медицины. Прорыв в области методов лечения способствовал развитию ревматологии в Голландии; эта специализация существует уже 50 лет [2].
   Однако по прошествии короткого времени стало ясно, что побочное действие кортизона может быть настольг ко же выраженным, как и положительный эффект.
   На смену энтузиазму в отношении терапевтических возможностей кортикостероидов (КС) при лечении пациентов с РА пришло негативное мнение об этих препаратах, причем в Голландии и Англии скептические настроения были наиболее сильными. И все же этот медикамент незаменим при лечении пациентов с РА, несмотря на осторожную позицию по отношению к его использованию в этой группе.
   В данной статье рассматриваются некоторые механизмы действия КС, главным образом их влияние на иммунную и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) системы и на реакцию на стресс; мы также обсуждаем результаты ограниченного числа исследований с участием пациентов с РА. Мы не ратуем за крупномасштабное использование КС при РА, однако стремимся прояснить механизмы действия и дать понять, что было бы желательно тщательное клиническое исследование.

Механизмы действия

   Свободная форма КС легко диффундирует через клеточную мембрану и, обладая высоким сродством к присутствующим в цитоплазме рецепторам глюкокортикостероидов, связывается с ними [3]. За формированием комплекса рецептор - лиганд следует его активация, другими словами, перемещение к ядру и связывание с так называемыми акцепторными местами.

Этот комплекс влияет на транскрипцию специфичных генов, которые кодируют белки, обусловливающие действие КС [4, 5]. Клетки иммунной системы в нашем организме имеют специфические рецепторы для КС; число этих рецепторов зависит от фазы развития клетки и ее типа (подтипа). Благодаря своему интрацеллюлярному действию КС могут влиять на продукцию и выделение цитокинов и других белков [6].
   КС влияют практически на все клетки и системы организма. При РА иммунная система играет центральную роль. Влияние КС на иммунную систему может быть прямым и опосредованным, например воздействием на систему ГГН и стрессовую реакцию.

Влияние на иммунную систему

    Каждая клетка иммунной системы вовлечена в комплексное взаимодействие со многими другими клетками иммунной системы. КС могут обусловливать большое число изменений, касающихся одновременно многих типов клеток.
    Т-лимфоциты. При использовании КС возникает преходящая лимфоцитопения, в которую вовлечены все субпопуляции лимфоцитов. Эта лимфоцитопения вызывается смещением циркулирующих лимфоцитов в другие лимфоидные ткани, такие как костный мозг, а также подавлением экспрессии адгезивных молекул на лимфоциты [7], например leucocyte function-associated antigen-1 (ассоциированный с лейкоцитарной функцией антиген-1) и CD2. Это затрудняет связывание лимфоцитов с эндотелием. Таким образом, КС тормозят этот первый шаг в развитии воспалительной реакции [ 8 ].
   С недавних пор выделяют два различных типа лимфоцитов Т-хелперов в зависимости от продукции цитокинов. Так называемые Tl-хелперы продуцируют главным образом g-интерферон, а Т2-хелперы - интерлейкины 4 и 2. Похоже, что у пациентов с РА преобладает активность Tl-хелперов и воспаление усиливается. КС могут смещать соотношение Т1- и Т2-хелперов в сторону увеличения числа последних, что сопровождается снижением активности болезни [9]. Кроме того, КС могут влиять на клеточный цикл. Так, они могут тормозить активацию Т-клеток и благодаря этому останавливать продукцию цитокинов (интерлейкины 3, 4, 6 и g-интерферон) [10].
   Торможением этих цитокинов обусловлено влияние КС на функцию и активацию всех лимфоцитов.
   В-лимфоциты. В-лимфоциты, в противоположность Т-лимфоцитам, относительно мало чувствительны к иммуносупрессивному эффекту КС. Низкие дозы КС (20 мг преднизона (преднизонол, декортин) в день или меньше) не оказывают влияния на концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови или продукцию антител. Кратковременное лечение высокими дозами КС может сильно тормозить продукцию иммуноглобулинов [II].
   Помимо лимфоцитов, важную роль играют также другие иммунные клетки, главным образом в существовании хронического воспаления при РА. КС влияют и на эти клетки.
    Макрофаги. КС тормозят дифференциацию и многие функции макрофагов, такие как экспрессия major histocompatibility complex (главный комплекс гистосовместимости) - класс 11-антигенов, продукция и высвобождение простагландинов (ПГ), лейкотриенов и цитокинов. КС могут также тормозить противоопухолевую и антибактериальную активность макрофагов [12].
    Нейтрофильные гранулоциты. КС тормозят адгезию нейтрофильных клеток на эндотелий, благодаря чему им труднее задерживаться в области воспаления.
   При лечении КС часто также возникает нейтрофилия в периферической крови. В низких дозах (20 мг преднизона в день или менее) КС не влияют на функции нейтрофилов, в более высоких дозах лишь в умеренной степени.
   Остальные иммунные клетки. КС тормозят число циркулирующих эозинофильных и базофильных гранулоцитов. Благодаря этому они тормозят аллергические реакции, высвобождение гистаминов и лейкотриенов и дегрануляцию тучных клеток [5].

Некоторые другие аспекты реакции воспаления

    Эндотелиальные клетки играют важную роль в процессе воспаления. Они влияют на гемостаз, проницаемость кровеносных сосудов, удержание и диапедез лейкоцитов в области воспаления. КС тормозят все эти процессы.
    Другим компонентом воспалительной реакции является метаболизм арахидоновой кислоты, ведущий к формированию ПГ и лейкотриенов, которые сильно стимулируют воспаление. КС путем индукции липокортина тормозят образование метаболитов арахидоновой кислоты. Недавно показано, что имеется как минимум два циклооксигеназогена (СОХ): СОХ-1 и СОХ-2. Эти два изоэнзима участвуют в формировании различных ПГ. СОХ-1 вовлечен главным образом в формирование ПГ, которые важны для нормального функционирования организма, например для защиты желудка, васкулярного гомеостаза и функции почек. СОХ-2 проявляет себя главным образом в воспаленной ткани вследствие раздражения факторами роста, лимфокинами или другими продуктами воспаления. Интересным открытием является то, что КС тормозят лишь СОХ-2, но не СОХ-1, тогда как почти все нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) тормозят как СОХ-1, так и СОХ-2 [13, 14].
   Низкие дозы КС тормозят движение лейкоцитов и клеточный иммунный ответ, тогда как для торможения функции лейкоцитов и гуморальной защиты необходимы высокие дозы. Кроме того, имеются индивидуальные различия в чувствительности к КС у пациентов не только с РА, но и с другими заболеваниями.

Влияние на систему ГГН и стрессовую реакцию

    В функционировании человеческого организма система ГГН играет важную роль; это верно и для воспалительной реакции. Противовоспалительное действие КС обусловлено также их влиянием на систему ГГН [ 15 ]. Из гипоталамуса в гипофиз выделяется кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), который стимулирует выделение гипофизом АКТГ, который, в свою очередь, индуцирует продукцию КС корой надпочечников. Эта нейроэндокринная система играет важную роль в регуляции иммунного ответа: цитокины, которые продуцируются клетками воспаления, такие как интерлейкины 1, 2, 3, 6, фактор некроза опухоли, ПГF₂ и активирующий тромбоциты фактор, стимулируют гипоталамус к выделению КРГ. КС, в свою очередь, тормозят воспалительную реакцию и иммунный ответ, из-за чего может осуществляться негативная обратная связь.
   КРГ не только стимулирует систему ГГН, но и вызывает некоторые изменения поведения. Центральная автономная система пробуждения расположена в лимбической системе (locus coeruleus, норэпинефриновая  система). Эта система координирует некоторое число поведенческих и физиологических ответов, которые способствуют адаптации организма во время физического и психического стресса [16]. Этот автономный ответ опосредуется катехоламинами, главным образом норэпинефрином, и ведет к изменениям кардиоваскулярной функции и обмена веществ, также называемым периферической адаптацией, а также к изменениям в поведении, называемым поведенческой адаптацией. Последняя выражается в повышенной настороженности, укорочении времени рефлексов и торможении пищеварительных и сексуальных реакций. Периферическая адаптация направлена на оптимизацию использования энергии: кислород и питательные вещества направляются к органам, которые нуждаются в повышенной энергии для того, чтобы быть способными функционировать в условиях стресса (так называемый ответ побега или сражения). Предполагается, что важнейшая роль КС во время стрессового ответа заключается в его торможении [ 17].
   Примерно 40 лет назад была выдвинута гипотеза, что РА связан с недостаточностью коры надпочечников [18]. Теперь целесообразно было бы систематизировать аргументы в поддержку этой гипотезы.
    • У пациентов с тяжелым РА пропадает нормальный дневной ритм уровня кортизола в сыворотке. У пациентов с более умеренной активностью болезни максимальные и минимальные уровни кортизола сдвинуты на более раннее время дня [19]. У пациентов с РА был проверен уровень кортизола: в период усиления активности болезни уровень кортизола снижался [20]. Эти находки согласуются с гипотезой, что у пациентов с РА регуляция кортизола недостаточна для адекватного торможения воспаления.
    • У пациентов с РА КС иначе, чем у здоровых, влияют на некоторые воспалительные реакции, такие как пролиферация лимфоцитов и индукция определенных белков [21,22].
    • У пациентов с РА нарушен ответ системы ГГН на воспалительные раздражители. В одном исследовании этот ответ у пациентов с активным РА сравнивали с таковым у пациентов с активным остеомиелитом. Выяснилось, что у пациентов с РА средний уровень кортизола в сыворотке на протяжении дня был относительно низок. После операции у пациентов с РА не был выявлен, в противоположность пациентам с остеомиелитом, адекватный кортизоловый ответ, несмотря на повышение уровня интерлейкинов 1 и 6. Если этим пациентам давали синтетический КРГ, то ответ АКТГ и кортизола оказывался абсолютно нормальным. Эти находки позволяют сделать вывод, что у пациентов с РА неадекватный кортизоловый ответ обусловлен нарушениями не в гипофизе или надпочечниках, но, возможно, на гипоталамическом уровне [23].
    • Число КС-рецепторов на мононуклеарных клетках в периферической крови пациентов с РА уменьшено; это наиболее выражено при активной болезни [24].
    • При вскрытии умерших пациентов с РА, которые никогда не получали лечения КС, очень часто наблюдается гипоплазия гипофиза [25].
   Все эти находки свидетельствуют, что система ГГН у пациентов с РА функционирует неадекватно. Однако неясно, является ли это следствием активности болезни или причинным фактором. Это сниженное функционирование системы ГГН на гипоталамическом уровне может влиять на стрессовую реакцию, а также на автономную регуляцию и коррекцию поведения. Когда эти находки будут подтверждены результатами других исследований, можно будет обосновать безусловную необходимость использования КС в низких дозах при лечении пациентов с РА. Вероятно, КС у пациентов с РА не только тормозят воспаление и подавляют симптомы болезни, но оказывают и другое воздействие.

Клинические исследования КС в низких дозах

КС в низких дозах быстро и эффективно подавляют проявления воспаления [26], но побочные эффекты ограничивают применение даже низких доз (5 мг преднизона или меньше) [5, 27] (см. приложение).
   Практика показала, что КС благоприятно влияют на утреннюю скованность и другие системные проявления, такие как усталость, общее недомогание и потеря аппетита. В большинстве случаев наблюдается увеличение содержания гемоглобина, которое сопровождается снижением СОЭ и уровня С-реактивного белка. Воспалительные явления в суставах уменьшаются менее явно. Неясно, в состоянии ли КС тормозить эрозивные поражения в суставах [28].
   Многие ревматологи при лечении пациентов с РА при наличии определенных показаний используют низкие дозы КС для уменьшения выраженности жалоб и улучшения качества жизни. Имеется всего лишь 4 исследования, в которых эффект КС сравнивается с эффектом других медикаментов (аспирина) или плацебо на протяжении 24 нед или более. Выполнено крайне мало исследований эффективности КС при РА в течение длительного периода времени.
   Английский Medical Research Council провел в начале 50-х годов исследование с участием 122 пациентов с начинающимся РА, в котором эффект 16 мг преднизона в день сравнивали с таковым 4,5 мг аспирина в день на протяжении 2 лет. Через 1 год не было различий в эффективности лечения между обеими группами: через 2 года клинические результаты были лучше у пациентов, получавших КС. Однако в обеих группах при рентгенологическом исследовании было выявлено дальнейшее прогрессирование суставной патологии [29]. Затем Medical Research Council провел второе исследование, в котором эффективность 12 мг преднизона в 1-й год и 10 мг преднизона во 2-й год сравнивали с таковой аспирина и некоторых НСПВС у 77 пациентов с РА. Через 2 года при рентгенографическом исследовании выяснилось, что у пациентов, получавших преднизон, эрозии увеличивались значительно менее быстро, чем в другой группе [30]. Те же самые пациенты через 7 лет были обследованы еще раз, и также были выявлены преимущества у пролеченной преднизоном группы [31].
   Несколько лет спустя Empire Rheumatisme Council провел сравнительное исследование, в котором у 100 пациентов с РА эффект 15 мг преднизона в день сравнивали с таковым 3,3 г аспирина в день, продолжительность лечения составила 3 года. Ни через 2, ни через 3 года не было выявлено явных различий в эффективности лечения между обеими группами. Однако общее самочувствие было явно лучше у пациентов, которые получали КС [32].
   В последнем по времени исследовании участвовало лишь 34 пациента с РА. Эффект 5 мг преднизона в день сравнивали с таковым плацебо на протяжении 24 нед. Было отмечено статистически значимое улучшение физического функционирования и общего самочувствия, а также менее быстрое увеличение числа эрозий у пациентов, которые получали преднизон [33]. КС, возможно, оказывают умеренно благоприятное влияние на активность воспаления и на увеличение эрозий у пациентов с РА. Однако можно сделать много замечаний относительно методологии этих исследований. Так, использовались недостаточно четкие критерии, дозировки аспирина и НСПВС не всегда были абсолютно адекватными, группы пациентов не всегда были сравнимы, а эффективнось и побочные эффекты учтены недостаточно тщательно.

Вывод

   Хотя КС широко применяются для лечения пациентов с РА, научные обоснования для этого ограничены и не очень убедительны. Выдвинутые предположения о роли КС в иммунном ответе и возможном нарушении в системе ГГН у пациентов с РА делают весьма желательными проспективные корректно выполненные исследования.
    С благодарностью Национальному фонду ревматизма за финансовую помощь в исследовании.

Приложение. Побочные эффекты кортикостероидов.

    • Чаще всего достаточно быстро после начала применения:
   - бессонница
   - психическая лабильность
   - повышенный аппетит, прибавление массы тела
    • У пациентов с факторами риска или использующих также другие медикаменты:
- гипертензия
   - сахарный диабет
    - язва желудка или двенадцатиперстной кишки
     - акнэ
   • При длительном употреблении в высоких дозах:
   - кушингоидный внешний вид
   - подавление гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы
   - повышение чувствительности к инфекциям
   - остеонекроз
   - миопатия
   - замедленное заживление ран
    • Поздние и постепенные, вероятно, зависящие от кумулятивной дозы:
   - остеопороз
      - атрофия кожи
      - катаракта
      - атеросклероз
      - замедление роста
      - ожирение печени
  • Редко встречающиеся, непредсказумые:
    - психоз
    - псевдоопухоль мозга
    - глаукома
    - эпидуральный липоматоз
    - панкреатит

Литература:

   1. Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. Effects of cortisone acetate and pituitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatic fever and certain other conditions: a study in clinical psychology. Arch Intern Med 1950;85:546-66.
    2. Verkaik JP. Gewrichten en tijdsgewrichten.   Amsterdam: Historisch Seminarium, 1991.
    3. James J, Schellens JPM. Biologische membranen; cellulaire cornpartimenten. Ned Tijdschr Geneeskd 1991:135:1835-9.
    4. Lamers WH, James J. De celkern en de werking van hetgenoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1991:135:1951-6.
    5. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Rupps TR, Balow JE. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases; basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993:119:1198-208.
    6. Akerblom TW, Slater ER, Beato M, Baxter JD, Mellon PL. Negative regulation by glucocorticoid thourgh interference with a cAMP responsive enhancer. Science 1988:241:530-3.
    7. Fauci AS, Dale DC, Balow JE. Glucocorticosteroid therapy: mechanisms of action and clinical considerations. Ann Intern Med 1976:84:304-15.
    8. Pitzalis С, Panayi GS. Inhibition ofleucocyte-endothelial interaction, homotypic and heterotypic adhesion by corticosteroids: a possible mechanism for their antiinflammatory action. Arthiritis Rheum 1993;36Suppl:S246.
    9. Rook GAW, Hernandez-Pando R, Lightman SL.
   Hormones, peripherally activated prohormones and the regulation of the THI/TH2 balance. Immunol Today 1994:15:301-3.
    10. Paliogianni F, Ahuja SS, Balow JE, Boumpas DT.
   Novel mechanism for inhibition of T cells by glucocorticoids: GD modulate signal transduction through IL-2 receptor. J Immunol 1993:151:4081-9.
     11. Butler WT, Rossen RD. Effects ofcorticostroids on immunity in man: decreased serum lgG concentration caused by 3 to 5 days of high doses of methyiprednisolon. J Clin Inverst 1973:52:2629-40.
    12. Sternberg ЕМ, Wolder RL. Corticosteroids. In: McCarty DJ, Koopman WJ, editors. Arthritis and allied conditions. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993:665-82.
    13. O'Banion MK, Winn VD, Young DA. cDNA cloning and functional activity of a glucocorticoid-regulated inflammatory cyclooxygenase. PNAS 1992:89:4888-92.
    14. DeWitt DL, Meade EA, Smith WL. PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs [review]. Am J Med 1993:95:40-4.
    15. Sternberg ЕМ, Chrousos GP, Wilder RL, Gold PW.  The stress response and the regulation of inflammatory disease. Ann Intern Med 1992:117:854-66.
    16. Sutton RE, Koos GF, Moal M ie, Rivier J, Vale W. Corticotropin releasing factor prdouces behavioural activation in rats. Nature 1982:297:331-3.
    17. Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ. Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions [review]. Endocr Rev 1984:5:25-44.
    18. West HF, Corticosteroid metabolism and rheumatoid arthiritis. Ann Rheum Dis 1957:16:173-81.
    19. Neeck G, Federlin K, GreafV, Rusch D, Schmidt KL. Adrenal secretion of cortisol in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1990:17:24-9.
    20. Brink HR van den, Blankenstein MA, Koppeschaar HPF, Bijisma JWJ. Influence of disease activity on steroid hormone levels in peripheral blood patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1993:11:649-52.
    21. Brink HR van den, Wijk MJG van, Bijisma JWJ.    Influence of steroid hormones on proliferation of peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis. BrJ Rheumatol 1992:31:663-7.
    22. Blowers СЕ, Jyason MI, Jasani MK. Dexamethasone modulated protein synthesis in polymorphonuclear leukocytes: response in rheumatoid arthiritis. J Rheumatol 1988:15:785-90.
    23. Chikanza 1С, Petrou P, Kingsiey G, Chrousos G, Panayi GS. Defective hypothalamic response to immune and inflammatory stimuli in patients with reheumatoid arthiritis. Arthritis Rheum 1992:35:1281-8.
    24. Schlaghecke R, Kornely E, Wollenhaupt J, Speckler C. Glucocorticoid receptors in rheumatoid arthritis.  Arthritis Rheum 1992:35:740-4.
    25. Sheenan HL, Summers VK. The syndrome ofhypopituitarism. QJ Med 1949:18:319-78.
    26. George E, Kirwan JR. Corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis [review]. Baillieres Clin Rheumatol 1990:4:621-47.
    27. Cost WS. Corticosteroiden. Ned Tijdschr Geneeskd 1988:132:1179-86.
    28. Docken WP. Low-dose prednisone therapy. Rheum Dis Clin North Am 1989:15:569-76.
    29. Medical Research Council and Nuffiels Foundation. A comparison of cortisone and aspririn in the treatment of early cases of rheumatoid arthritis. BMJ 1954:29:1223-7.
    30. Medical Research Council and Nuffiels Foundation.  A comparison of prednislone with aspirin or other analgetics in th treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1959:18:173-87.
    31. West HF. Rheumatoid arthritis. The relevance of clinical knowledge to research activities. Abstracts World Medicine 1967:41:401-17.
    32. Empire Rheumatism Council. Multicentre controlled trial comparing cortisone acetate and acetylsalicylic acid in the long term treatment of rheumatoid arthritis. An Rheum Dis 1957:16:277-89.
    33. Harris ED jr, Ernkey RD, Nichols JE, Newberg A.  Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blind study. J Rheumatol 1983:10:713-21.

Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1995,139(27): 1366- 70 с разрешения главной редакции и авторов.

* Расширенная версия этой статьи опубликована в Clinical Immuпо therapeutics (1995:3:271-86) под названием "Corticosteroids in rheumatoid arthritis: how best to use them?".