В начале 40-х годов
американец Philip Hench заметил, что у
пациентов, которые страдали
ревматоидным артритом (РА) и у
которых развилась желтуха или
наступила беременность, часто
происходило выраженное, хотя и
временное, улучшение состояния. Он
предположил, что организм во время
беременности или желтухи
продуцирует вещество, которое
особенно благоприятно влияет на
течение РА, и что значимую роль в
этом процессе играют гормоны
передней доли гипофиза и коры
надпочечников,
адренокортикотропный гормон (АКТГ)
и гидрокортизон. В 1948 г. появилась
возможность производства
синтетического кортизона в
количестве, достаточном для
испытания его в качестве
медикамента. У пациентов с РА
результаты были потрясающими: в
течение нескольких дней наступало
невероятное улучшение, которое,
однако, после прекращения терапии
опять быстро исчезало. Этот
благоприятный эффект кортизона был
сенсацией; казалось, наконец-то
найдено сильное и эффективное
средство против одного из
тяжелейших ревматических
заболеваний [1]. В следующем году Р.
Hench и его сотруднику, биохимику Kendall,
была присуждена Нобелевская премия
в области медицины. Прорыв в
области методов лечения
способствовал развитию
ревматологии в Голландии; эта
специализация существует уже 50 лет
[2].
Однако по прошествии короткого
времени стало ясно, что побочное
действие кортизона может быть
настольг ко же выраженным, как и
положительный эффект.
На смену
энтузиазму в отношении
терапевтических возможностей
кортикостероидов (КС) при лечении
пациентов с РА пришло негативное
мнение об этих препаратах, причем в
Голландии и Англии скептические
настроения были наиболее сильными.
И все же этот медикамент незаменим
при лечении пациентов с РА,
несмотря на осторожную позицию по
отношению к его использованию в
этой группе.
В данной статье рассматриваются
некоторые механизмы действия КС,
главным образом их влияние на
иммунную и
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую
(ГГН) системы и на реакцию на стресс;
мы также обсуждаем результаты
ограниченного числа исследований с
участием пациентов с РА. Мы не
ратуем за крупномасштабное
использование КС при РА, однако
стремимся прояснить механизмы
действия и дать понять, что было бы
желательно тщательное клиническое
исследование.
Механизмы действия
Свободная форма КС легко диффундирует через клеточную мембрану и, обладая высоким сродством к присутствующим в цитоплазме рецепторам глюкокортикостероидов, связывается с ними [3]. За формированием комплекса рецептор - лиганд следует его активация, другими словами, перемещение к ядру и связывание с так называемыми акцепторными местами.
Этот комплекс
влияет на транскрипцию специфичных
генов, которые кодируют белки,
обусловливающие действие КС [4, 5].
Клетки иммунной системы в нашем
организме имеют специфические
рецепторы для КС; число этих
рецепторов зависит от фазы
развития клетки и ее типа (подтипа).
Благодаря своему
интрацеллюлярному действию КС
могут влиять на продукцию и выделение цитокинов и
других белков [6].
КС влияют практически на все
клетки и системы организма. При РА
иммунная система играет
центральную роль. Влияние КС на
иммунную систему может быть прямым
и опосредованным, например
воздействием на систему ГГН и стрессовую реакцию.
Влияние на иммунную систему
Каждая клетка
иммунной системы вовлечена в
комплексное взаимодействие со
многими другими клетками иммунной
системы. КС могут обусловливать
большое число изменений,
касающихся одновременно многих
типов клеток.
Т-лимфоциты. При
использовании КС возникает
преходящая лимфоцитопения, в
которую вовлечены все субпопуляции
лимфоцитов. Эта лимфоцитопения
вызывается смещением
циркулирующих лимфоцитов в другие
лимфоидные ткани, такие как костный
мозг, а также подавлением
экспрессии адгезивных молекул на
лимфоциты [7], например leucocyte
function-associated antigen-1 (ассоциированный с
лейкоцитарной функцией антиген-1) и
CD2. Это затрудняет связывание
лимфоцитов с эндотелием. Таким
образом, КС тормозят этот первый
шаг в развитии
воспалительной реакции [ 8 ].
С недавних пор выделяют два
различных типа лимфоцитов
Т-хелперов в зависимости от
продукции цитокинов. Так
называемые Tl-хелперы продуцируют
главным образом g-интерферон, а
Т2-хелперы - интерлейкины 4 и 2.
Похоже, что у пациентов с РА
преобладает активность Tl-хелперов
и воспаление усиливается. КС могут
смещать соотношение Т1- и
Т2-хелперов в сторону увеличения
числа последних, что
сопровождается снижением
активности болезни [9]. Кроме того,
КС могут влиять на клеточный цикл.
Так, они могут тормозить активацию
Т-клеток и благодаря этому
останавливать продукцию цитокинов
(интерлейкины 3, 4, 6 и g-интерферон) [10].
Торможением этих цитокинов
обусловлено влияние КС на функцию и
активацию всех лимфоцитов.
В-лимфоциты. В-лимфоциты,
в противоположность Т-лимфоцитам,
относительно мало чувствительны к
иммуносупрессивному эффекту КС.
Низкие дозы КС (20 мг преднизона
(преднизонол, декортин) в день или
меньше) не оказывают влияния на
концентрацию иммуноглобулинов в
сыворотке крови или продукцию
антител. Кратковременное лечение
высокими дозами КС может сильно
тормозить продукцию
иммуноглобулинов [II].
Помимо лимфоцитов, важную роль
играют также другие иммунные
клетки, главным образом в
существовании хронического
воспаления при РА. КС влияют и на
эти клетки.
Макрофаги. КС тормозят
дифференциацию и многие функции
макрофагов, такие как экспрессия
major histocompatibility complex (главный комплекс
гистосовместимости) - класс
11-антигенов, продукция и
высвобождение простагландинов (ПГ),
лейкотриенов и цитокинов. КС могут
также тормозить противоопухолевую
и антибактериальную активность
макрофагов [12].
Нейтрофильные гранулоциты.
КС тормозят адгезию нейтрофильных
клеток на эндотелий, благодаря чему
им труднее задерживаться в области
воспаления.
При лечении КС часто также
возникает нейтрофилия в
периферической крови. В низких
дозах (20 мг преднизона в день или
менее) КС не влияют на функции
нейтрофилов, в более высоких дозах
лишь в умеренной степени.
Остальные иммунные клетки.
КС тормозят число циркулирующих
эозинофильных и базофильных
гранулоцитов. Благодаря этому они
тормозят аллергические реакции,
высвобождение гистаминов и
лейкотриенов и дегрануляцию тучных
клеток [5].
Некоторые другие аспекты реакции воспаления
Эндотелиальные
клетки играют важную роль в
процессе воспаления. Они влияют на
гемостаз, проницаемость
кровеносных сосудов, удержание и
диапедез лейкоцитов в области
воспаления. КС тормозят все эти
процессы.
Другим компонентом
воспалительной реакции является
метаболизм арахидоновой кислоты,
ведущий к формированию ПГ и
лейкотриенов, которые сильно
стимулируют воспаление. КС путем
индукции липокортина тормозят
образование метаболитов
арахидоновой кислоты. Недавно
показано, что имеется как минимум
два циклооксигеназогена (СОХ): СОХ-1
и СОХ-2. Эти два изоэнзима участвуют
в формировании различных ПГ. СОХ-1
вовлечен главным образом в
формирование ПГ, которые важны для
нормального функционирования
организма, например для защиты
желудка, васкулярного гомеостаза и
функции почек. СОХ-2 проявляет себя
главным образом в воспаленной
ткани вследствие раздражения
факторами роста, лимфокинами или
другими продуктами воспаления.
Интересным открытием является то,
что КС тормозят лишь СОХ-2, но не
СОХ-1, тогда как почти все
нестероидные
противовоспалительные средства
(НСПВС) тормозят как СОХ-1, так и СОХ-2
[13, 14].
Низкие дозы КС тормозят
движение лейкоцитов и клеточный
иммунный ответ, тогда как для
торможения функции лейкоцитов и
гуморальной защиты необходимы
высокие дозы. Кроме того, имеются
индивидуальные различия в
чувствительности к КС у пациентов
не только с РА, но и с другими
заболеваниями.
Влияние на систему ГГН и стрессовую реакцию
В
функционировании человеческого
организма система ГГН играет
важную роль; это верно и для
воспалительной реакции.
Противовоспалительное действие КС
обусловлено также их влиянием на
систему ГГН [ 15 ]. Из гипоталамуса в
гипофиз выделяется
кортикотропин-рилизинг-гормон
(КРГ), который стимулирует
выделение гипофизом АКТГ, который,
в свою очередь, индуцирует
продукцию КС корой надпочечников.
Эта нейроэндокринная система
играет важную роль в регуляции
иммунного ответа: цитокины, которые
продуцируются клетками воспаления,
такие как интерлейкины 1, 2, 3, 6,
фактор некроза опухоли, ПГF2 и активирующий
тромбоциты фактор, стимулируют
гипоталамус к выделению КРГ. КС, в
свою очередь, тормозят
воспалительную реакцию и иммунный
ответ, из-за чего может
осуществляться негативная
обратная связь.
КРГ не только стимулирует
систему ГГН, но и вызывает
некоторые изменения поведения.
Центральная автономная система
пробуждения расположена в
лимбической системе (locus coeruleus,
норэпинефриновая система). Эта
система координирует некоторое
число поведенческих и
физиологических ответов, которые
способствуют адаптации организма
во время физического и
психического стресса [16]. Этот
автономный ответ опосредуется
катехоламинами, главным образом
норэпинефрином, и ведет к
изменениям кардиоваскулярной
функции и обмена веществ, также
называемым периферической
адаптацией, а также к изменениям в
поведении, называемым
поведенческой адаптацией.
Последняя выражается в повышенной
настороженности, укорочении
времени рефлексов и торможении
пищеварительных и сексуальных
реакций. Периферическая адаптация
направлена на оптимизацию
использования энергии: кислород и
питательные вещества направляются
к органам, которые нуждаются в
повышенной энергии для того, чтобы
быть способными функционировать в
условиях стресса (так называемый
ответ побега или сражения).
Предполагается, что
важнейшая роль КС во время
стрессового ответа заключается в
его торможении [ 17].
Примерно 40 лет назад была
выдвинута гипотеза, что РА связан с
недостаточностью коры
надпочечников [18]. Теперь
целесообразно было бы
систематизировать аргументы в
поддержку этой гипотезы.
• У пациентов с тяжелым РА
пропадает нормальный дневной ритм
уровня кортизола в сыворотке. У
пациентов с более умеренной
активностью болезни максимальные и
минимальные уровни кортизола
сдвинуты на более раннее время дня
[19]. У пациентов с РА был проверен
уровень кортизола: в период
усиления активности болезни
уровень кортизола снижался [20]. Эти
находки согласуются с гипотезой,
что у пациентов с РА регуляция
кортизола недостаточна для
адекватного торможения воспаления.
• У пациентов с РА КС иначе, чем
у здоровых, влияют на некоторые
воспалительные реакции, такие как
пролиферация лимфоцитов и индукция
определенных белков [21,22].
• У пациентов с РА нарушен
ответ системы ГГН на
воспалительные раздражители. В
одном исследовании этот ответ у
пациентов с активным РА сравнивали
с таковым у пациентов с активным
остеомиелитом. Выяснилось, что у
пациентов с РА средний уровень
кортизола в сыворотке на
протяжении дня был относительно
низок. После операции у пациентов с
РА не был выявлен, в
противоположность пациентам с
остеомиелитом, адекватный
кортизоловый ответ, несмотря на
повышение уровня интерлейкинов 1 и
6. Если этим пациентам давали
синтетический КРГ, то ответ АКТГ и
кортизола оказывался абсолютно
нормальным. Эти находки позволяют
сделать вывод, что у пациентов с РА
неадекватный кортизоловый ответ
обусловлен нарушениями не в
гипофизе или надпочечниках, но,
возможно, на гипоталамическом
уровне [23].
• Число КС-рецепторов на
мононуклеарных клетках в
периферической крови пациентов с
РА уменьшено; это наиболее выражено
при активной болезни [24].
• При вскрытии умерших
пациентов с РА, которые никогда не
получали лечения КС, очень часто
наблюдается гипоплазия гипофиза
[25].
Все эти находки
свидетельствуют, что система ГГН у
пациентов с РА функционирует
неадекватно. Однако неясно,
является ли это следствием
активности болезни или причинным
фактором. Это сниженное
функционирование системы ГГН на
гипоталамическом уровне может
влиять на стрессовую реакцию, а
также на автономную регуляцию и
коррекцию поведения. Когда эти
находки будут подтверждены
результатами других исследований,
можно будет обосновать безусловную
необходимость использования КС в
низких дозах при лечении пациентов
с РА. Вероятно, КС у пациентов с РА
не только тормозят воспаление и
подавляют симптомы болезни, но
оказывают и другое воздействие.
Клинические исследования КС в низких дозах
КС в низких дозах
быстро и эффективно подавляют
проявления воспаления [26], но
побочные эффекты ограничивают
применение даже низких доз (5 мг
преднизона или меньше) [5, 27] (см.
приложение).
Практика показала, что КС
благоприятно влияют на утреннюю
скованность и другие системные
проявления, такие как усталость,
общее недомогание и потеря
аппетита. В большинстве случаев
наблюдается увеличение содержания
гемоглобина, которое
сопровождается снижением СОЭ и
уровня С-реактивного белка.
Воспалительные явления в суставах
уменьшаются менее явно. Неясно, в
состоянии ли КС тормозить
эрозивные поражения в суставах [28].
Многие ревматологи при лечении пациентов с РА
при наличии определенных показаний
используют низкие дозы КС для
уменьшения выраженности жалоб и
улучшения качества жизни. Имеется
всего лишь 4 исследования, в которых
эффект КС сравнивается с эффектом
других медикаментов (аспирина) или плацебо на
протяжении 24 нед или более.
Выполнено крайне мало исследований
эффективности КС при РА в течение
длительного периода времени.
Английский Medical Research Council провел
в начале 50-х годов исследование с
участием 122 пациентов с
начинающимся РА, в котором эффект 16
мг преднизона в день сравнивали с
таковым 4,5 мг аспирина в день на
протяжении 2 лет. Через 1 год не было
различий в эффективности лечения
между обеими группами: через 2 года
клинические результаты были лучше
у пациентов, получавших КС. Однако в
обеих группах при
рентгенологическом исследовании
было выявлено дальнейшее
прогрессирование суставной
патологии [29]. Затем Medical Research Council
провел второе исследование, в
котором эффективность 12 мг
преднизона в 1-й год и 10 мг
преднизона во 2-й год сравнивали с
таковой аспирина и некоторых НСПВС
у 77 пациентов с РА. Через 2 года при
рентгенографическом исследовании
выяснилось, что у пациентов,
получавших преднизон, эрозии
увеличивались значительно менее
быстро, чем в другой группе [30]. Те же
самые пациенты через 7 лет были
обследованы еще раз, и также были
выявлены преимущества у
пролеченной преднизоном группы [31].
Несколько лет спустя Empire Rheumatisme
Council провел сравнительное
исследование, в котором у 100
пациентов с РА эффект 15 мг
преднизона в день сравнивали с
таковым 3,3 г аспирина в день,
продолжительность лечения
составила 3 года. Ни через 2, ни через
3 года не было выявлено явных
различий в эффективности лечения
между обеими группами. Однако общее
самочувствие было явно лучше у
пациентов, которые получали КС [32].
В последнем по времени
исследовании участвовало лишь 34
пациента с РА. Эффект 5 мг
преднизона в день сравнивали с
таковым плацебо на протяжении 24
нед. Было отмечено статистически
значимое улучшение физического
функционирования и общего
самочувствия, а также менее быстрое
увеличение числа эрозий у
пациентов, которые получали
преднизон [33]. КС, возможно,
оказывают умеренно благоприятное
влияние на активность воспаления и
на увеличение эрозий у пациентов с
РА. Однако можно сделать много
замечаний относительно
методологии этих исследований. Так,
использовались недостаточно
четкие критерии, дозировки
аспирина и НСПВС не всегда были
абсолютно адекватными, группы
пациентов не всегда были сравнимы,
а эффективнось и побочные эффекты
учтены недостаточно тщательно.
Вывод
Хотя КС широко
применяются для лечения пациентов
с РА, научные обоснования для этого
ограничены и не очень убедительны.
Выдвинутые предположения о роли КС
в иммунном ответе и возможном
нарушении в системе ГГН у пациентов
с РА делают весьма желательными
проспективные корректно
выполненные исследования.
С благодарностью Национальному
фонду ревматизма за финансовую
помощь в исследовании.
Приложение. Побочные эффекты кортикостероидов.
• Чаще всего
достаточно быстро после начала
применения:
- бессонница
- психическая лабильность
- повышенный аппетит,
прибавление массы тела
• У пациентов с факторами риска
или использующих также другие
медикаменты:
- гипертензия
- сахарный диабет
- язва желудка или
двенадцатиперстной кишки
- акнэ
• При длительном употреблении в
высоких дозах:
- кушингоидный внешний вид
- подавление
гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой
системы
- повышение чувствительности к
инфекциям
- остеонекроз
- миопатия
- замедленное заживление ран
• Поздние и постепенные,
вероятно, зависящие от
кумулятивной дозы:
- остеопороз
- атрофия кожи
- катаракта
- атеросклероз
- замедление роста
- ожирение печени
• Редко встречающиеся,
непредсказумые:
- психоз
- псевдоопухоль мозга
- глаукома
- эпидуральный липоматоз
- панкреатит
Литература:
1. Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH,
Polley HF. Effects of cortisone acetate and pituitary ACTH on
rheumatoid arthritis, rheumatic fever and certain other
conditions: a study in clinical psychology. Arch Intern Med
1950;85:546-66.
2. Verkaik JP. Gewrichten en tijdsgewrichten.
Amsterdam: Historisch Seminarium, 1991.
3. James J, Schellens JPM. Biologische membranen;
cellulaire cornpartimenten. Ned Tijdschr Geneeskd
1991:135:1835-9.
4. Lamers WH, James J. De celkern en de werking van
hetgenoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1991:135:1951-6.
5. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Rupps TR, Balow JE.
Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases; basic and
clinical correlates. Ann Intern Med 1993:119:1198-208.
6. Akerblom TW, Slater ER, Beato M, Baxter JD, Mellon PL.
Negative regulation by glucocorticoid thourgh interference with a cAMP responsive
enhancer. Science 1988:241:530-3.
7. Fauci AS, Dale DC, Balow JE. Glucocorticosteroid
therapy: mechanisms of action and clinical considerations. Ann
Intern Med 1976:84:304-15.
8. Pitzalis С, Panayi GS. Inhibition ofleucocyte-endothelial interaction, homotypic and heterotypic
adhesion by corticosteroids: a possible mechanism for their
antiinflammatory action. Arthiritis Rheum 1993;36Suppl:S246.
9. Rook GAW, Hernandez-Pando R, Lightman SL.
Hormones, peripherally activated prohormones and the
regulation of the THI/TH2 balance. Immunol Today 1994:15:301-3.
10. Paliogianni F, Ahuja SS, Balow JE, Boumpas DT.
Novel mechanism for inhibition of T cells by
glucocorticoids: GD modulate signal transduction through IL-2 receptor. J Immunol
1993:151:4081-9.
11. Butler WT, Rossen RD. Effects ofcorticostroids on
immunity in man: decreased serum lgG concentration caused by 3 to
5 days of high doses of methyiprednisolon. J Clin Inverst
1973:52:2629-40.
12. Sternberg ЕМ, Wolder RL.
Corticosteroids. In: McCarty DJ, Koopman WJ, editors. Arthritis
and allied conditions. Philadelphia: Lea & Febiger,
1993:665-82.
13. O'Banion MK, Winn VD, Young DA. cDNA cloning and
functional activity of a glucocorticoid-regulated inflammatory cyclooxygenase. PNAS
1992:89:4888-92.
14. DeWitt DL, Meade EA, Smith WL. PGH synthase isoenzyme
selectivity: the potential for safer nonsteroidal
antiinflammatory drugs [review]. Am J Med 1993:95:40-4.
15. Sternberg ЕМ, Chrousos GP, Wilder RL, Gold PW. The stress response and the regulation of
inflammatory disease. Ann Intern Med 1992:117:854-66.
16. Sutton RE, Koos GF, Moal M ie, Rivier J, Vale
W. Corticotropin releasing factor prdouces behavioural
activation in rats. Nature 1982:297:331-3.
17. Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ. Physiological
functions of glucocorticoids in stress and their relation to
pharmacological actions [review]. Endocr Rev 1984:5:25-44.
18. West HF, Corticosteroid metabolism and rheumatoid
arthiritis. Ann Rheum Dis 1957:16:173-81.
19. Neeck G, Federlin K, GreafV, Rusch D, Schmidt KL.
Adrenal secretion of cortisol in patients with rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 1990:17:24-9.
20. Brink HR van den, Blankenstein MA, Koppeschaar HPF,
Bijisma JWJ. Influence of disease activity on steroid hormone
levels in peripheral blood patients with rheumatoid arthritis.
Clin Exp Rheumatol 1993:11:649-52.
21. Brink HR van den, Wijk MJG van, Bijisma JWJ.
Influence of steroid hormones on proliferation of
peripheral blood
mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis. BrJ
Rheumatol 1992:31:663-7.
22. Blowers СЕ, Jyason MI, Jasani MK. Dexamethasone
modulated protein synthesis in polymorphonuclear leukocytes:
response in rheumatoid arthiritis. J Rheumatol 1988:15:785-90.
23. Chikanza 1С, Petrou P, Kingsiey G, Chrousos G, Panayi
GS. Defective hypothalamic response to immune and inflammatory
stimuli in patients with reheumatoid arthiritis. Arthritis Rheum
1992:35:1281-8.
24. Schlaghecke R, Kornely E,
Wollenhaupt J, Speckler C. Glucocorticoid receptors in rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 1992:35:740-4.
25. Sheenan HL, Summers VK. The syndrome
ofhypopituitarism. QJ Med 1949:18:319-78.
26. George E, Kirwan JR. Corticosteroid therapy in
rheumatoid arthritis [review]. Baillieres Clin Rheumatol
1990:4:621-47.
27. Cost WS. Corticosteroiden. Ned Tijdschr Geneeskd
1988:132:1179-86.
28. Docken WP. Low-dose prednisone therapy. Rheum Dis Clin
North Am 1989:15:569-76.
29. Medical Research Council and Nuffiels Foundation. A
comparison of cortisone and aspririn in the treatment of early
cases of rheumatoid arthritis. BMJ 1954:29:1223-7.
30. Medical Research Council and Nuffiels Foundation. A
comparison of prednislone with aspirin or other analgetics in th
treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1959:18:173-87.
31. West HF. Rheumatoid arthritis. The relevance of
clinical knowledge to research activities. Abstracts World
Medicine 1967:41:401-17.
32. Empire Rheumatism Council. Multicentre controlled
trial comparing cortisone acetate and acetylsalicylic acid in the
long term treatment of rheumatoid arthritis. An Rheum Dis
1957:16:277-89.
33. Harris ED jr, Ernkey RD, Nichols JE, Newberg A. Low
dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blind
study. J Rheumatol 1983:10:713-21.
Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1995,139(27): 1366- 70 с разрешения главной редакции и авторов.
* Расширенная версия этой статьи опубликована в Clinical Immuпо therapeutics (1995:3:271-86) под названием "Corticosteroids in rheumatoid arthritis: how best to use them?".