Ключевые слова: легочная инфекция, муковисцидоз, Pseudomonas aenigmosa, Pseudomonas cepacia, Burkholderia сераcia.
Краткое содержание
Перекрестная инфекция Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas cepacia иногда встречается у больных муковисцидозом в некоторых специализированных центрах, летних лагерях, заражение также может происходить в результате социальных контактов между больными муковисцидозом. Групповая изоляция и адекватная гигиеническая профилактика позволили в некоторых центрах, специализированных по муковисцидозу, добиться существенного снижения частоты случаев перекрестного заражения или полностью предупредить их. Хронизации инфекции P. aeruginosa у большинства больных муковисцидозом предшествует период интермиттирующей колонизации. Ранняя агрессивная химиотерапия (перорально ципрофлоксацин (ципробай.ципринол, цифлокс) и ингаляции колистина (белкомицин) в течение 3 нед), проводимая всякий раз, когда выявляется P. aeruginosa в мокроте, позволяет значительно снизить частоту новых хронических инфекций у больных муковисцидозом. Хроническая инфекция P. aeruginosa может быть излечена посредством "поддерживающей химиотерапии" (хроническая супрессивная химиотерапия). Общим правилом является восстановление легочной функции посредством 2-недельных курсов интенсивного внутривенного лечения, проводимых каждые 3 мес в специализированном центре, и, в дополнение, ежедневных ингаляций колистина между курсами. Иногда пациентам, чье состояние нестабильно, в промежутках между курсами назначают также ципрофлоксацин перорально. Лечение антибиотиками, например цефтазидимом (фортум, тазицеф, цефадим) и тобрамицином (бруламицин) или котримоксазолом (бактрин, бисептол, септрин) практически никогда не приводит к уничтожению инфекции P. cepacia. Хроническая супрессия доксициклином или котримоксазолом может привести к некоторому улучшению клинической симптоматики.
Введение
У больных
муковисцидозом не отмечается
иммунной недостаточности, и они
подвержены риску инфекции (за
исключением инфекции дыхательных
путей) не в большей степени, чем
здоровые дети того же возраста; у
больных муковисцидозом редко
выявляется бактериемия. Повышенная
секреция в дыхательных путях,
приводящая к образованию густой
слизи, по-видимому, является причиной
того, что больные муковисцидозом
страдают от рецидивирующих и
хронических инфекций дыхательных
путей.
При персистировании инфекции
дыхательных путей вязкость мокроты
обусловлена в основном
присутствием ДНК из нейтрофильных
гранулоцитов, что является
следствием хроничекого
воспалительного процесса.
Таблица 1.
Встречаемость основных патогенов у
192 больных муковисцидозом,
наблюдавшихся в Датском
специализированном центре (1984) [43]
Микроорганизм | Встречаемость (в %) в разных возрастных группах |
|||
0-9 лет | 10-19 лет | Старше 20 лет | Всего | |
S. aureus | 55 |
35 |
30 |
42 |
Н. influenzae | 30 |
9 |
8 |
17 |
S. pneumoniae | 21 |
1 |
3 |
10 |
E. coli | 10 |
1 |
8 |
6 |
P. aeruginosa | 25 |
81 |
81 |
57 |
Бактерии по-прежнему остаются наиболее важными микроорганизмами, ответственными за развитие легочной патологии. Поскольку инфекции вначале протекают без явных симптомов, во многих специализированных центрах принято обследовать амбулаторных больных, и микробиологическое исследование материалов из нижних дыхательных путей является рутинной процедурой, входящей в это обследование. У маленьких детей чаще всего обнаруживаются S. aureus и Н. influenzae, но пневмококки и иногда Enterobacteriaceae также выявляются в детском возрасте (табл. 1). У более старших детей и у взрослых эти бактерии также могут играть некоторую роль в патогенезе легочной инфекции, но основным патогеном является P. aeruginosa, а в некоторых центрах и P. cepacia и другие микроорганизмы (см.табл. 1). S. aureus, Н. influenzae и S. pneurnoniae вызывают преимущественно рецидивирующие инфекции, в то время как P. ruginosa и P. cepacia и микобактерии - хронические инфекции; возможно, это отражает различия в эффективности разных методов химиотерапии. Анаэробные инфекции, судя по всему, не являются большой проблемой.
Таблица 2. Особенности химиотерапии при легочных инфекциях P. aeruginosa и P. cepacia у больных муковисцидозом [3]
Микроорганизм |
Особенности терапии |
P. aeruginosa (в стадии интермиттирующей колонизации) | Должна быть уничтожена при обнаружении в нижних отделах дыхательных путей независимо от того, есть у больного симптомы или нет |
P. aeruginosa (хроническая инфекция) | Наличие двух видов
преципитирующих антител к P.
aeruginosa означает хронизацию
инфекции; необходимо проводить химиотерапию регулярно, по меньшей мере 4 раза в год |
P. cepacia | П родолжител ьн ая супрессивная терапия оральными антибиотиками, при острых проявлениях антибиотики назначают внутривенно и в виде ингаляций |
Таблица 3. Антибиотики, используемые для лечения легочных инфекций у больных муковисцидозом [3]
Микроорганизм | Препарат и суточная доза |
P. aeruginosa(интермиттирующая колонизация) | |
P. aeruginosa(хроническая инфекция) | Тобрамицин 10 - 20 мг/кг внутривенно +пиперациллин (пиприл, исипен) 300 мг/кг или + цефсулодин 100 150 мг/кг или + цефтазидим 150 250 мг/кг или + азтреонам (азактам) 150 250 мг/кг или + тиенамицин (тиснам) 50 75 мг/кг + колистин 2 - 4 млн ед. в виде ингаляций и/или + ципрофлоксацин 20 - 40 мг/кг |
P. cepacia | Доксициклин (вибрамицин) 100 мг перорально в качестве постоянного супрессивного лечения. При острых проявлениях назначают: котримоксазол 100 + 20 мг/кг перорально или внутривенно или хлорамфеникол (берлицетин) 50 - 100 мг/кг перорально (максимум 3 г в сутки в течение 14 дней) или тобрамицин 10-20 мг/кг внутривенно + цефтазидим 2-4 г в виде ингаляций и и/или рифампицин (римактан, бенемицин) 15 мг/кг перорально |
Пробенецид (пробеницид) назначают перорально всем больным, получающим антибиотики b-лактамовой группы, которые выводятся посредством тубулярной экскреции | |
Другие антибиотики, применяемые в виде аэрозолей: тобрамицин 600 мг цефтазидим 2-4г |
Pseudomonas (Burkholderia) cepacia
Эти грамотрицательные подвижные палочки встречаются в окружающей среде (почва) и являются патогенами овощей. Их редко изолируют при инфекциях у человека, и они редко вызывают внутрибольничное заражение пациентов, не страдающих муковисцидозом. Патогенность этого вида микроорганизмов при муковисцидозе была обнаружена около 20 лет назад, и в настоящее время он стал эндемичным в некоторых крупных центрах, в то время как в других центрах инфекция носит характер эпидемии. P. cepacia часто встречается в некоторых центрах и совсем не наблюдается в других, однако общая встречаемость остается низкой: так, в США в 1990 г. она составила 3,2%, тогда как встречаемость P. aeruginosa 60,7%. Встречаемость P. cepacia у детей первого года жизни составляет 0,5%, у взрослых этот показатель достигает 3,4 - 5,7%. Одним из объяснений различной встречаемости P. cepacia в разных центрах может быть перекрестная инфекция, которая, как не давно сообщалось, имела место в Кливлендском центре по муковисцидозу, но не наблюдалась в других центрах. Выделение пациентов в особую группу позволило предотвратить дальнейшее распространение инфекции в Кливлендском центре. Недавно P. cepacia распространилась среди больных муковисцидозом в некоторых европейских центрах, сообщалось также о передаче инфекции при социальных контактах между больными муковисцидозом в Великобритании. В Датском центре по муковисцидозу пациентов, инфицированных P. cepacia, изолировали от других стационарных и амбулаторных больных муковисцидозом, благодаря чему частота инфицирования оставалась низкой и не наблюдалось перекрестной инфекции. Более подробные гигиенические рекомендации будут представлены далее. P. cepacia проявляет большую резистентность к антибиотикам, чем Р. aeruginosa, и резистентность развивается очень легко . Практически никогда не удается уничтожить инфекцию с помощью антибиотикотерапии, например с помощью цефтазидима и тобрамицина или котримоксазола в высоких дозах, используемых против Pneumocystis carinii (табл. 2 и 3). Хроническая супрессия доксициклином может привести к некоторому улучшению клинической симптоматики, однако, поскольку не было выполнено ни одного контролированного исследования, очень трудно в таких случаях решить, является ли улучшение результатом лечения или ко-вариации.
Pseudomonas aeruginosa
Эти
грамотрицательные подвижные
палочки встречаются в окружающей
среде, особенно часто они
обнаруживаются в сырой воде и
почве, загрязненной животными или
людьми. Примером могут быть
плавательные бассейны с
недостаточно хлорированной водой.
Бактерии редко обнаруживаются в
испражнениях здоровых людей, и то в
очень небольших количествах.
Наиболее часто встречающиеся и
тяжелые хронические легочные
инфекции у больных муковисцидозом
вызываются P. aeruginosa; эта инфекция
стала эндемичной для больных
муковисцидозом во всех странах. Не
только легкие, но и околоносовые
пазухи больных муковисцидозом
бывают заселены бактериями;
микроорганизмы обнаруживаются
также в испражнениях больных, что,
возможно, объясняется
проглатыванием некоторого
количества мокроты. Что касается
сезонных колебаний частоты случаев
первичной колонизации и начала
хронической инфекции, то
наблюдения в течение 25 лет
показали, что 2/3 этих событий
приходится на осенне-зимний период
(с октября по март) и коррелирует с
проявлениями
респираторно-вирусных инфекций.
Инфицированные больные не
распространяют микроорганизмы
среди здоровых членов семьи, но у
сиблингов, страдающих
муковисцидозом, часто
обнаруживаются те же штаммы P.
aeruginosa, что свидетельствует о
перекрестной инфекции или общем
источнике заражения. Источники
инфекции могут быть обнаружены в
центрах по муковисцидозу,
водолечебницах, заражение может
происходить через инструментарий
зубного врача. Исследования
показали, что в лагерях отдыха для
больных муковисцидозом риск
перекрестной инфекции низок. В
крупных центрах, судя по всему,
встречаемость P. aeruginosa выше, чем в
небольших. Средняя встречаемость
инфекции Р.aeruginosa в США составила
60,7%, однако даже у детей первого
года жизни этот показатель был
равен 20,8%, а у взрослых 30 - 35 лет достигал 80,1%. С 1975 г. было
опубликовано много сообщений,
согласно которым перекрестная
инфекция имела место в Датском
центре по муковисцидозу (табл. 4) и некоторых других,
однако остальные центры так и не
смогли обнаружить у себя
внутрибольничную инфекцию.
Благодаря гигиеническим
мероприятиям и изоляции
инфицированных P. aeruginosa больных
муковисцидозом (разделение
инфицированных и неинфицированных
стационарных больных и назначение
посещений инфицированных и
неинфицированных амбулаторных
больных в разные дни) удалось
предотвратить перекрестную
передачу инфекции в Датском центре
по муковисцидозу (см. табл. 4).
Таблица 4.
Перекрестное инфицирование
больных муковисцидозом в Датском
специализированном
центре в зависимости от возможных
контактов между больными [20]
Период | Число дней/
пациентов/лет, проведенных в
центре (стационарные + амбулаторные больные) |
Интенсивность контакта |
Средняя частота новых случаев инфекции | Вероятность (на
пациента приобретения в центре
хронической уровень P. aeruginosa |
|
Уровень | Уровень | ||||
1970-1975 | |||||
Инфицированные | 25 |
2,1 |
2,2 0 |
8,4% |
0,73% |
Неинфицированные | 12 |
||||
1976-1980 * | 1,54% |
||||
Инфицированные | 55 |
4,6 |
17% |
||
Неинфицированные | 12 |
||||
1981-1987** | 6,5-3% |
0,56-0,25% |
|||
Инфицированные | 55 |
0 |
|||
Неинфицированные | 12 |
||||
* Было начато
проведение поддерживающей
терапии [20]. ** Инфицированные и неинфицированные больные были разделены и, таким образом, не контактировали между собой. |
У большинства
больных инфекция была вызвана
неслизистыми штаммами P. aeruginosa;
передача слизистых штаммов
коррелировала с выраженным ответом
антител и плохим прогнозом. В
Датском центре было выполнено
исследование, которое показало, что
можно предотвратить или по крайней
мере отсрочить хронизацию инфекции
P. aeruginosa посредством ранней
интенсивной терапии на стадии
интермиттирующей колонизации
(перорально ципрофлоксацин в
сочетании с ингаляциями колистина
в течение 3 нед; см. табл. 2 и 3
). Таким образом, при лечении
инфекции P. aeruginosa придерживаются
тех же принципов, что и в отношении
инфекций S. aureus и Н. influensae. Это позволяет снизить
частоту хронизации инфекции P.
aeruginosa на 80% в группе больных,
получавших лечение, по сравнению с
контроль- ной группой нелеченных
больных. Эта терапевтическая
стратегия в настоящее время
постоянно используется в
нескольких центрах.
Хроническая инфекция P. aeruginosa
может быть излечена посредством
"поддерживающей химиотерапии"
(хроническая супрессивная
химиотерапия).
Этот принцип зарекомендовал
себя как наилучший для терапии "
по требованию" в случае острых
проявлений хронической инфекции в
Датском центре по
муковисцидозу; при его
использовании отмечалась
выживаемость более 70% в течение 10
лет после хронизации инфекции,
тогда как применяемый ранее способ
лечения "по требованию"
позволял добиться лишь 50%
выживаемости в течение 5 лет.
Принципы этой хронической
супрессивной терапии базируются на
наблюдении, что легочная функция и
показатели интенсивности
воспаления улучшаются во время
лечения антибиотиками, и это
улучшение сохраняется в течение 1 - 2
мес после завершения лечения. Таким
образом, необходимо проводить
лечение, направленное на
восстановление легочной функции,
повторно каждые 3 мес в
специализированном центре
(2-недельные курсы интенсивной
внутривенной терапии). При
нестабильном клиническом
состоянии пациентам могут быть
назначены ежедневные ингаляции
колистина в промежутках между
курсами внутривенного введения
антибиотиков, а также иногда
ципрофлоксацин перорально между
курсами, но не вместо внутривенного
введения. Препараты и
рекомендуемые дозировки приведены
в табл. 2 и 3.
Слизистые штаммы P. aeruginosa имеют
ряд особенностей: они часто
обладают сывороточной
чувствительностью, способностью к
полиагглютинации, у них
отсутствует липополисахаридная
боковая цепь, они неподвижны и
продуцируют железорегулируемые
белки наружной мембраны.
Уникальная приспособленность к
условиям среды легких, пораженных
муковисцидозом, выражается также в
большей частоте развития
резистентности к антибиотикам во
время химиотерапии; свою роль в
развитии резистентности играет и
сильное селективное давление,
которое создают большие количества
антибиотиков, назначаемых этим
больным (табл.
5-7).
Количество культурных
колониеобразующих единиц (КОЕ) P.
aeruginosa в мокроте достигает 108-1010 на 1
мл, кроме того, в мокроте
присутствуют в огромных
количествах бактериофаги.
Вследствие этого в мокроте
происходят мутации и обмен
генетического материала. В. Giwercman и
соавт. определяли большинство и
меньшинство популяций P. aeruginosa в
зависимости от резистентности к
антибиотикам (b-лактамовой группы.
Было показано, что в начале лечения
большинство КОЕ P. aeruginosa в мокроте
были чувствительными к
антибиотикам, используемым для
лечения, в то время как меньшинство
КОЕ были уже резистентными.
Таблица 5. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) - среднее геометрическое -антибиотиков, используемых против P. aeruginosa у 10 больных муковисцидозом во время и после 2-недельного лечения иминснемом/цилистатином (100 мг/кг в сутки) в комбинации с тобрамицином (15 мг/кг в сутки) [44]
Препарат | 1-й день |
14-й день |
45-й день |
Доля пациентов, у которых штаммы бактерий проявляли резистентность в период лечения, % | |||
МИК | R,% | МИК | R,% | МИК | R,% | ||
Имипенем | 5,7 |
0 |
39,6* |
78 |
32,9* |
80 |
100 |
Тобрамицин | 2,9 |
22 |
4,6 |
44 |
4,4 |
40 |
40 |
Цефтазидим | 29,2 |
78 |
54 |
89 |
50 |
100 |
100 |
Пиперациллин | 79 |
56 |
108 |
56 |
174 |
90 |
90 |
Ципрофлоксацин | 0,25 |
0 |
0,25 |
10 |
0,32 |
10 |
10 |
Примечаниe. R- резистентность; звездочка - р < 0,05 по сравнению с 1-м днем. |
Эта меньшая часть бактерий была идентична (по результатам типирования) чувствительному большинству популяции. Однако во время лечения резистентное меньшинство популяции одержало верх и стало преобладать вследствие селективного давления, производимого антибиотикотерапией. В этом исследовании механизм развития резистентности к b-лактамовым антибиотикам, по-видимому, был частично обусловлен депрессией продукции хромосомальной b-лактамазы, которая затем могла быть индуцирована; было отмечено также повышение уровня b-лактамазы в мокроте (см. табл. 5 и 6), что согласуется с данными, полученными in vitro, в соответствии с которыми b-лактамаза может быть индуцирована в оболочке P. aeruginosa.
Таблица 6. Активность Р-лактамазы (в наномолях гидролизованного нитроцефина в минуту на 1 мг белка, средние значения) Р. aeruginosa в чувствительных штаммах, выделенных до начала лечения, и в резистентных штаммах, выделенных после окончания лечения [39]
Группа | Базальный уровень | Индуцированный уровень |
1-я (n = 10): чувствительные штаммы |
28 (< 5-44) |
2091 (1998-2100) |
2-я (n = 25): резистентные штаммы |
298(57-1107 |
1992(1899-2078) |
Таблица 7. Средние значения МИК офлоксацина и ципрофлоксацина при использовании против Р.aeruginosa, выделенных от 26 больных муковисцидозом до (1-й день), во время (8-й день) и после (15-й и 105-й дни) 2-недельного курса ципрофлоксацина или офлоксацина [32]
День | МИК, мкг/мл | |
ципрофлоксацин | офлоксацин | |
1-й | 0,19 |
1,64 |
8-й | 0,43* |
2,29 |
15-й | 0,34 |
1,93 |
105-й | 0,34 |
1,97 |
* р < 0,05 по сравнению с 1-м днем. |
Тазобактам проявлял способность к ингибированию хромосомальной b-лактамазы. Более того, активность свободной b-лактамазы определяется в мокроте больных муковисцидозом, и ее уровень возрастает до высоких значений во время приема пиперациллина, цефтазидима, цефсулодина и имипинема. Лечение азтреонамом приводит к противоположным результатам, поскольку активность b-лактамазы снижается; азтреонам способен маскировать активность b-лактамазы, действуя в качестве ингибитора. Продукция b-лактамазы представляется важнейшим механизмом развития резистентности, однако сообщается также об уменьшении связывания этой группы антибиотиков с пенициллинсвязывающим белком (ПСБ). Развитие резистентности к ципрофлоксацину и офлоксацину (заноцин, тарвид) (перекрестная резистентность) происходит регулярно (см. табл. 7), а резистентность к аминогликозидам также представляет собой проблему при лечении больных муковисцидозом с хронической инфекцией P. aeruginosa, в то время как резистентность к колистину у пациентов, получающих ежедневные ингаляции колистина, не наблюдается, несмотря на ежедневное селективное давление. Быстрое распространение мультирезистентных штаммов P. aeruginosa в Датском центре по муковисцидозу наблюдалось несколько лет назад, но изоляция пациентов, инфицированных этими штаммами, и частичный отказ от названных выше специфических антибиотиков позволили остановить распространение эпидемии.
Групповая изоляция
Основой
гигиенической профилактики
распространения инфекции является
разделение пациентов (в пространстве или во
времени) на группы в зависимости от
бактериологического статуса: 1) не
имеющие инфекции
P. aeruginosa; 2) те, у кого инфекция
находится в стадии
интермитгирующей колонизации; 3)
пациенты, у которых
инфекция приняла хронический
характер, но чувствительна к
медикаментозному воздействию; 4)
больные с хронической инфекцией
мультирезистентным штаммом P.
aeruginosa; 5) инфицированные
P. cepacia (хроническая инфекция или стадия
интермитгирующей колонизации).
Стационарных
больных этих 5 групп помещают в специальные отделения,
каждое из которых имеет свой штат
обслуживающего персонала.
Амбулаторных больных первых 4 групп
принимают в разные дни, больных 5-й группы
принимают только в отдельной
специальной комнате. Врач, переходя
из одного отделения в другое,
должен сменить халат и продезинфицировать
руки. Для измерения легочной функции применяют
"открытый" электронный
спирометр со сменными ротовыми
трубками, чтобы предотвратить
заражение инструментария. Лагеря
отдыха и социальные
мероприятия рекомендуется устраивать раздельно
для каждой группы. Респираторные
маски должны храниться в растворе
хлорамина. Эти меры позволяют
снизить частоту возникновения
новых случаев хронической инфекции
Р.aeruginosa до
"естественного уровня"
(уровень инфекций, не связанных с
лечением в специализированном
центре), который составляет 1 - 2% в
год (см. табл. 1), такая же
эффективность изоляции отмечена в
других центрах по муковисцидозу.
Средний возраст, в котором
приобретается хроническая инфекция P. aeruginosa, в
Датском центре по муковисцидозу за
последние 20 лет увеличился с 6 до 15
лет. Встречаемость
инфекции P. cepacia остается низкой и не отмечено
случаев перекрестной инфекции. Для
дальнейшего изучения риска
перекрестной инфекции
и эффективности профилактических
мероприятий необходимы
классические эпидемиологические
исследования, такие как когортные,
интервенционные и исследования
методом контроль случай; ранее было
выполнено лишь незначительное
число таких работ.
Литература:
1. Hoiby N. Pseudomonas aeruginosa
infection in cystic fibrosis. Diagnostic and prognostic
significance of Pseudonomas aeruginosa precipitins determinned by
means of crossed immunoelectrophoresis. A. survey. Acta Pathol
Microbiol Scand (C) 1977;suppl 262:3-96.
2. FahyJV, Keoghan MT, Crummy EJ, Fitzgerald MX.
Bacteraemia and fungaemia in adults with cystic fibrosis. J
Infect 1991;22(3):241-5.
3. Hoiby N. Cystic fibrosis: infection. Schweiz Med
Wochenschrift 1991;121(4):105-9.
4. Govan JRW, Glass S. The microbiology and therapy of
cystic fibrosis lung infections. Rev Med Microbiol 1990; 1:19-28.
5. Gilligan PH. Microbiology of airway disease in patients
with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 1991;4(l):35-51.
6. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic
fibrosis patients. Acta Paediatr Scand 1982;suppl 301:33-54.
7. Doring G, Schaffar L, eds. Epidemiology of pulmonary
infections by Pseudonomas aeruginosa in patients with cystic
fibrosis: A consensus report. Association Francaise de Lutte
centre la Mucoviscidose., 1993:1-25.
8. Thomassen MJ. Pseudonomas cepacia colonization among
patients with cystic fibrosis. Am Rev RespirDis 1985:131:791-6.
9. LiPuma JJ, Mortensen, J.E., Dasen et al. Ribotype
analysis of Pseudonomas cepacia from fibrosis treatment centers.
J Pediatr 1988:113:859-62.
10. Govan JRW, Brown PH, Maddison J, et al. Evidence for
Transmission of Pseudonomas cepacia by social contact in cystic
fibrosis. Lancet 1993:342:15-9.
11.FitzSimmons SC. The changing epidemiology of cystic
fobrosis. J Pediatr 1993:122:1-9.
12. Thomassen MJ, Dernko CA, Doershuk CF, Stern RC,
Klinger JD. Pseudonomas cepacia: decrease in colonization in
patients with cystic fibrosis. Am Rev RespirDis 1986; 134:669-71.
13. Nir M, Johansen HK, Hoiby N. Low incidence of
pulmonary Pseudonomas cepacia infection in Danish cystic fibrosis
patients. Acta Paediatr Scand 1992;81:1042-3.
14.Aronoff SC. Outer membrane permeability in Pseudonomas
cepacia: diminished prin content in a I-lactam-rsistant mutant
and in resistant cystic fibrosis isolates. Antimicrob Agents
Chemother 1988;32:1636-9.
15.Geddes DM. Antimicrobial therapy against Stapylococcus
aureus, Pseudonomas cepacia, Chest 1988;94(suppl):140S-144S.
16.Kumar A. Wofford-McQueen R, Gordon RC. Ciproflaxin,
imipenern and rifampicin; in-vitro synergy of two and three drug
combinations against Pseudonomas cepacia. J Antimicrob Chemother
1989;23:831-5.
17. Klinger JD, Aronoff SC. In vitro activity of
ciproflaxin and other antibacterial agents against Pseudonomas
aeruginosa and Pseudonomas cepacia from cystic fibrosis patients.
J Antimicrob Chemother 1985:15:679-84. The rest of the list is on
demand available at Wolga Publishers, Amsterdam.
Взято из NethJ Med ] 995;] 39(46): 2 80-7 с разрешения главной редакции.