Инфекционное обострение ХОБЛ. Стратегия и тактика антибактериальной терапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 26.07.2005 стр. 917
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Дворецкий Л.И. Инфекционное обострение ХОБЛ. Стратегия и тактика антибактериальной терапии // РМЖ. 2005. №14. С. 917

Течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) характеризуется периодически возникающими обострениями различной тяжести, ухудшающими респираторную функцию, вызывающими декомпенсацию сопутствующей патологии и нередко являющимися причиной летального исхода. В структуре причин обострений ХОБЛ следует выделять инфекционные и неинфекционные обострения заболевания, имеющие неодинаковый прогноз и требующие различной терапевтической тактики.

Инфекционное обострение ХОБЛ можно определить как декомпенсацию заболевания, проявляющуюся респираторными и другими симптомами, функциональными нарушениями вследствие превышения порога микробной нагрузки бронхиальных слизистых при отсутствии других этиологических факторов. У больных обострением ХОБЛ на фоне бронхиальной инфекции особенно выражена «функциональная декомпенсация» заболевания в виде усиления бронхиальной обструкции, развития дыхательной недостаточности, декомпенсации сопутствующей патологии. Однако инфекционные обострения могут иметь место и у больных хроническим бронхитом (ХБ), не сопровождающимся исходными нарушениями бронхиальной проходимости или исчезающими после купирования обострения. В связи с этим в литературе принято говорить об обострениях (инфекционных) ХОБЛ (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease) или об обострениях простого ХБ (acute exacerbations of chronic bronchitis – AECB). Независимо от нозологической формы и функциональной характеристики и в той и в другой ситуациях речь идет о развитии или усилении воспалительного процесса бронхиального дерева, обусловленного инфекцией, что и определяет терапевтическую тактику. С учетом вышеизложенного в дальнейшем будет использоваться аббревиатура ХОБЛ/ХБ.
Причинами обострений ХОБЛ/ХБ являются бактерии (50–60%), вирусы (20–25%), неинфекционные факторы (25–30%). К основным бактериальным патогенам у данной категории пациентов принадлежат нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, на долю которых приходится до 70% обострений. У больных пожилого возраста при наличии хронических сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.), выраженном нарушении бронхиальной проходимости в структуре микробной этиологии обострений возрастает удельный вес S. aureus, грамотрицательных энтеробактерий, Pseudomonas spp. Обсуждается клиническое значение H. parainfluenzae, а также Chlamydia pneumoniae, верификация которой в широкой клинической практике лимитирована техническими и методическими возможностями. По нашим данным, на долю H. influenzae и H. parainfluenzae приходится 59% случаев обострений ХОБЛ/ХБ с верифицированным возбудителем.
На рисунке 1 представлен алгоритм ведения больного инфекционным обострением ХОБЛ/ХБ.
Диагностика инфекционного
обострения
Диагноз обострения ХОБЛ/ХБ базируется исключительно на клинической симптоматике, а использование дополнительных методов исследования (лучевые, лабораторные, ЭКГ, ФВД и др.) требуется лишь для исключения главным образом пневмонии или оценки тяжести обострения заболевания (выраженность бронхиальной обструкции, легочной гипертонии, декомпенсация сопутствующей патологии и др.). В таблице 1 представлены типы обострения ХБ (ХОБЛ) в зависимости от наличия клинических признаков и их сочетания.
Наличие 1 типа обострения позволяет с наибольшей вероятностью предполагать инфекционный характер обострения и является показанием к назначению антибактериальной терапии (АТ). Именно у больных 1 типом обострения ХОБЛ/ХБ были показаны преимущества АТ по сравнению с плацебо [2], что позволило в дальнейшем при решении вопроса о назначении АТ считать 1 тип обострения клиническим ориентиром для обоснования АТ у данной категории пациентов.
Определение тяжести обострения и прогностических факторов
Степень тяжести обострения ХОБЛ/ХБ определяет объем медикаментозной терапии, место проведения лечения (амбулаторное, стационарное, отделение интенсивной терапии). При клинической оценке наличие трех признаков обострения заболевания (1 тип обострения) свидетельствует о большей тяжести обострения по сравнению со 2 или 3 типом обострения. Если одним из критериев тяжести обострения считать степень бронхиальной обструкции, то данный признак может служить и ориентиром при выборе антибактериального препарата (АП), поскольку имеются данные [3] о преобладании грамнегативной флоры при более выраженных нарушениях бронхиальной проходимости у больных обострением ХОБЛ/ХБ (рис. 2).
Для практического врача представляется важным прогностическая оценка больного, в частности, его ответа на лечение. К факторам плохого ответа на АТ обострения ХОБЛ/ХБ относятся следующие:
– возраст старше 65 лет;
– выраженная бронхиальная обструкция (ОФВ1 менее 50%);
– наличие сопутствующей патологии;
– тяжесть предыдущих обострений (оксигенотерапия, потребность в ИВЛ);
– короткий безрецидивный период после обострения;
– высокий уровень региональной микробной резистентности к антибиотикам.
Принятие решения о назначении антибактериальной терапии
при обострении ХОБЛ/ХБ
Современная концепция о роли микробной нагрузки бронхиальных слизистых в развитии инфекционных обострений ХОБЛ/ХБ оправдывает назначение АП с целью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов. Согласно концепции «падения и подъема» [4], инфекционное обострение ХОБЛ/ХБ представляет собой воспалительный процесс дыхательных путей, вызываемый микроорганизмами, концентрация которых превышает определенный количественный порог. При достижении порогового количества микроорганизмов происходит клиническая манифестация обострения. Количественная гипотеза позволяет объяснить клиническое значение бактериальной инфекции в частоте и характере обострений, различном ответе больных на АТ, качество и длительность наступившей ремиссии, а также степень риска рецидивов.
Важным аргументом, поддерживающим гипотезу «падения и подъема» являются более продолжительные ремиссии среди больных ХОБЛ/ХБ, у которых во время лечения обострения удалось добиться эрадикации этиологически значимого микроорганизма [5]. В случаях неполной эрадикации микроорганизмов назначение АП лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, однако ремиссии в этих случаях нестойкие и непродолжительные. Если же удается достигнуть полной эрадикации, время, требующееся для достижения в последующем количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывается более длительным, что обеспечивает стойкость ремиссии и большую продолжительность безрецидивного периода.
После получения убедительных доказательств о преимуществах АТ у больных обострением ХОБЛ/ХБ по сравнению с плацебо [2] дискуссии о пользе и оправданности АТ у этих пациентов трансформировались в проблему выбора оптимального АП среди широкого арсенала современных антимикробных средств.
Выбор антибактериального препарата при инфекционных обострениях ХОБЛ/ХБ
При проведении АТ инфекционных обострений ХОБЛ/ХБ в настоящее время используются главным образом три группы АП: b–лактамы (пенициллины и цефалоспорины), макролиды и респираторные фторхинолоны (рис. 3).
b–лактамы
b–лактамы остаются основной группой АП в лечении обострений ХОБЛ/ХБ. Основной проблемой использования b–лактамов при респираторных инфекциях является развитие резистентности S. pneumoniae и разрушающее действие b–лактамаз, продуцируемых H. influenzae и M. catarrhalis – ключевыми микроорганизмами при обострениях ХОБЛ/ХБ.
Проблема назначения аминопенициллинов, в частности, амоксициллина может возникать в регионах с высоким уровнем пенициллинорезистентности S. pneumoniae, с чем, вероятно, связано отсутствие или недостаточная эффективность данного препарата в ряде случаев ХОБЛ/ХБ. Поэтому при учете антибиотикорезистентности необходимо ориентироваться прежде всего на уровень региональной пневмококковой пенициллинорезистентности, которая в России не превышает 10% [6].
Защищенные пенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота) имеют целый ряд преимуществ у больных обострением ХОБЛ/ХБ. Это касается прежде всего случаев наличия штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующих b–лактамазу. Частота этих штаммов колеблется в широком диапазоне и в некоторых регионах достигает 80%. С учетом того, что H. influenzae и M. catarrhalis являются основными возбудителем при обострениях ХОБЛ/ХБ, назначение защищенных пенициллинов считается достаточно обоснованным и целесообразным. Наряду с активностью против устойчивых штаммов H. influenzae амоксициллин/клавуланат оказывается эффективен в отношении S. pneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину. Такая активность обусловлена оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами препарата, позволяющим создавать высокую МПК для резистентного S. pneumoniae. Особенно данный эффект выражен при использовании амоксициллин/клавуланата в дозе 875/125 мг.
По данным широкомасштабного фармакоэпидемиологического исследования [7], чаще всего больным обострением ХОБЛ/ХБ назначаются защищенные пенициллины – в 39%. Специальная группа экспертов ВОЗ, специализирующихся по выработке рекомендаций для применения АП, рекомендует амоксициллин/клавулановую кислоту в качестве препарата выбора при лечении больных ОХБ [8].
Макролиды
Макролиды по–прежнему сохраняют свои позиции в АТ инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Согласно результатам исследования Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), проведенном в 2001–2002 гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам. Среди макролидов основное место в лечении бронхолегочных инфекций принадлежит кларитромицину (Фромилид) и азитромицину, входящих в «первую пятерку» наиболее активно продаваемых в мире АП. Кларитромицин был назначен, начиная с 1990 года, 460 млн. пациентов во всем мире и остается, по данным клинических исследований, таким же эффективным, как другие макролиды, b–лактамы, фторхинолоны. Основанием для такой популярности и востребованности макролидов (Фромилид и др.) послужила доказательная клиническая эффективность азитромицина и кларитромицина при бронхолегочных и других инфекциях наряду с их оптимальными фармакокинетическими свойствами, удобным режимом дозирования и хорошей переносимостью. Потребление азитромицина также достаточно высоко и продолжает неуклонно возрастать [9].
Кларитромицин (Фромилид) имеет реальные преимущества перед эритромицином в виде более высокой активности по отношению к H. influenzae, улучшенной фармакокинетики, отсутствия взаимодействия с различными микроорганизмами и лучшей переносимости.
Основным компонентом Фромилида, обеспечивающего антигемофильную и антипневмококковую активность препарата, является метаболит 14–гидроксикларитромицин. Несмотря на низкую активность кларитромицина по отношению к H. influenzae in vitro по сравнению с азитромицином их клиническая и бактериологическая эффективность при обострениях ХОБЛ/ХБ оказывается сравнимой [10,11], что позволяет использовать оба препарата в качестве эталонов сравнения с другими АП при оценке клинической эффективности у данной категории пациентов. В отличие от b–лактамов макролиды устойчивы к разрушающему действию b–лактамаз, однако возможно развитие перекрестной резистентности S. pneumoniae к пенициллину и макролидам. В условиях современных тенденций развития антибиотикорезистентности и ростом потребления антибиотиков, в частности, макролидов, при выборе АП у больных обострением ХБ необходим учет регионального уровня антибиотикорезистентности. По данным исследования «ПеГАС» [6], уровень резистентности S. pnеumoniae к кларитромицину в различных регионах России не превышает 6%. С учетом вышеизложенного Российские рекомендации рассматривают кларитромицин в качестве альтернативного антибиотика при обострениях ХБ. Назначение кларитромицина (Фромилида) при обострениях ХОБЛ рекомендуется Канадским обществом инфекционных болезней и Канадским торакальным обществом.
Для лечения обострений ХОБЛ/ХБ кларитромицин (Фромилид) может применяться в течение 5–7 дней. Появление на фармацевтическом рынке формы кларитромицина с замедленным высвобождением позволяет добиваться оптимального клинического и бактериологического эффекта при достижении высокого комплайенса за счет более удобного режима дозирования (один раз в сутки) и меньшей частоты нежелательных побочных эффектов.
В отличие от других АП Фромилид оказывает не только антибактериальное действие, но и обладает целым рядом неантибактериальных эффектов, среди которых наиболее изучены в эксперименте и доказаны в клинических условиях противовоспалительный, иммуномодулирующий и секретолитический эффекты. Наличие вышеуказанных эффектов придает препарату уникальность, особенно при лечении больных с бронхолегочными инфекциями и открывает новые перспективы в оптимизации лечения у данной категории пациентов.
Ниже приводятся основные неантибактериальные эффекты Фромилида [12]:
• Угнетение синтеза и секреции провоспалительных цитокинов
• Уменьшение интенсивности оксидативного взрыва
• Угнетение хемотаксиса нейтрофилов в очаг воспаления
• Увеличение апоптоза нейтрофилов (?)
• Дегрануляция нейтрофилов (?)
• Угнетение адгезии нейтрофилов
• Угнетение фагоцитоза
• Уменьшение степени эозинофильного воспаления
• Увеличение мукоцилиарного транспорта
• Уменьшение секреции слизи бокаловидыми клетками
• Снижение бронхиальной гиперреактивности (уменьшение высвобождения эндотелина–1, угнетение холинергической реакции гладкой мускулатуры бронхов).
Заслуживают внимания попытка оценки противовоспалительных свойств кларитромицина (Фромилида) у больных ХОБЛ в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании. Пациенты с легкой и среднетяжелой степенью ХОБЛ получали в течение 14 дней кларитромицин или плацебо. После окончания лечения в группе больных, леченных кларитромицином, отмечалось уменьшение количества клеток, а также снижение концентрации ИЛ–8 и фактора некроза опухоли–a в индуцированной мокроте. Аналогичная динамика воспалительных маркеров наблюдалась и в сыворотке крови. В группе больных, получавших плацебо, изменения содержания маркеров воспаления отсутствовали [13]. Полученные результаты свидетельствуют, что клинический эффект кларитромицина у больных ХОБЛ может быть обусловлен не только его антимикробной активностью, но и противовоспалительными свойствами.
Среди неантибактериальных эффектов кларитромицина определенный клинический интерес представляют данные о секретолитическом действии препарата. О подобных свойствах кларитромицина свидетельствуют результаты исследования, в котором показано, что короткий курс применения кларитромицина в суточной дозе 400 мг у больных ХБ или бронхоэктазами при отсутствии верифицированной бронхолегочной инфекции способствовал уменьшению продукции мокроты более чем на 30% от исходного у 38% больных, в то время как при назначении амоксициллина (1500 мг в сутки) объем мокроты уменьшался только у 7%, а цефаклор (750 мг/сутки) вообще не оказывал влияния на продукцию мокроты [14]. В качестве одного из механизмов уменьшения секреции под воздействием кларитромицина указывается на угнетение секреции хлоридов эпителиальными клетками с последующим ограничением транспорта воды в просвет бронхов. Наличие неантибактериального секретолитического компонента действия кларитромицина приобретает особое значение у больных с наличием бронхиальной обструкции вследствие гиперпродукции слизи и нарушения экспекторации мокроты, что реализует в клинических условиях принцип многокомпонентности медикаментозного воздействия в режиме монотерапии. Кроме того, подобное свойство кларитромицина позволяет «экономить» у некоторых больных отхаркивающие препараты, что может снижать общую стоимость лечения обострений ХБ.
Респираторные фторхинолоны
Респираторные фторхинолоны обладают оптимальным спектром антибактериальной активности к основным этиологически значимым возбудителям обострений ХОБЛ/ХБ. Это касается грамположительных, грамотрицательных и так называемых атипичных микроорганизмов. В отличие от старых фторхинолонов (ципрофлоксацин и др.) респираторные фторхинолоны высокоактивны против S. pneumoniae, сохраняющего свою этиологическую значимость при обострениях ХОБЛ/ХБ. Назначение респираторных фторхинолонов следует считать целесообразным в ситуациях c высоким риском пенициллинорезистентности S. pneumoniae и продукции b–лактамаз. Если разрушительное действие b–лактамаз, продуцируемых H. influenzae, может быть преодолено назначением защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавулановая кислота), то резистентные S. pneumoniae оказываются нечувствительными к защищенным пенициллинам. В подобных клинических ситуациях препаратами выбора могут считаться респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин), поскольку к этим АП в настоящее время регистрируется невысокий уровень резистентности. Вместе с тем следует помнить и об опасности развития резистентности к респираторным фторхинолонам в случаях их нерационального и неадекватного назначения больным обострением ХОБЛ/ХБ. Следует иметь в виду и оптимальные фармакокинетические свойства респираторных фторхинолонов, в частности, практически полную биодоступность при приеме внутрь, удобный режим дозирования (один раз в сутки) и отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий [15].
Ниже приводится алгоритм антибактериальной терапии больных обострением ХОБЛ/ХБ (рис. 4).
Оценка эффективности антибактериальной терапии ХОБЛ/ХБ
Оценка эффективности АП приобретает важное методологическое значение при проведении многоцентровых клинических исследований, целью которых является изучение антибактериальной активности, последующей регистрации АП и доказательных рекомендаций к его дальнейшему использованию в клинической практике.
При оценке эффективности АП следует различать непосредственные и отдаленные эффекты (рис. 5). Среди непосредственных эффектов, регистрируемых в процессе лечения или в ближайшие сроки после окончания АТ, оценивают динамику клинических симптомов обострения (темпы регрессии клинических симптомов, сроки восстановления привычной жизненной активности и трудоспособности), функциональные показатели (улучшение бронхиальной проходимости при наличии бронхиальной обструкции), бактериологический эффект (эрадикация, предполагаемая эрадикация, персистенция микроорганизмов) при наличии микробной флоры в мокроте исследуемых. АП, не рекомендуемое длч лечения обострений ХОБЛ/ХБ представлены в таблице 2.
Более информативными и достоверными критериями эффективности АП является состояние больного и качество его жизни в отдаленные сроки после прекращения АТ. Такая оценка возможна на основании длительного мониторинга больного после окончания АТ. Прежде всего это касается длительности безрецидивного периода, качества достигнутой ремиссии, частоты и выраженности последующих обострений. Эти показатели определяют в конечном счете и фармакоэкономический эффект (стоимость/эффективность) АТ.
Факторы повышенного риска обострений хронического бронхита [16]:
• Частые гнойные обострения
• Обострение за последние 7 дней
• Возраст больных старше 65 лет
• Нарушение функционального статуса (сердечная, почечная недостаточность )
• Сопутствующая патология
• Лечение глюкокортикоидами (системные или ингаляционные)
• Длительность заболевания ХОБЛ
• Выраженные нарушения бронхиальной проходимости
• Нарушение питательного статуса

Литература
1. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 1987; 106; 196–204
2. Saint S, Bent S, Vittinghof E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta–analisis. JAMA. 1995; 273; 957–960
3. Eller J., Ede A., Schaberg T. Et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis. Relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998, 113,1542–1548)
4. M.Miravitlles. Exacerbations of chronic оbstructive pulmonary disease when are bacteria important? Eur.Respir.J. 2002, 20,Suppl.36, 9–19)
5. Chodosh S, Schreurs A, Siami G. et al., and Bronchitis Study Group. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. Clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin. Infect. Dis. 1998; 27 (4); 730–738 )
6. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антимикробная резистентность S. pnеumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС–1). Клин. Микробиол.антимикроб..химиотер. 2002,4б267–277)
7. Sivori M.I., Raimondi G.A. Medicina,2004,64,2,113–119
8. WHO Model Prescribing Information, Drugs used in bacterial infections. WHO, Geneva, Switzerland, 2001)
9. «Три легких шага» в лечении инфекций дыхательных путей. Аптека,2002, №41, с.362)
10. Bradbury F. Comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of patients with lower respiratory tract infection. J Antimicrob. Chemother. 1993, 31 (Suppl.E) 153–162)
11. Swanson R.N., Lainez–Ventosilla A., De Salvo M.C. et al. 3–day azithromycin 500 mg qd versus 10–day clarithromycin 500 mg bid for acute exacerbations of chronic bronchitis in adults (poster no.309). 98–th International Conference of the American Thoracic Society, May 17–22, 2002, Atlanta,Georgia)
12. M.Gotfried. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD. Chest 2004,125,52–61)
13. Basyigit I.,Yildiz F.,Ozkara S.K et al. The effect of clarithromycin on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease: preliminary date Ann.Pharmacother 2004 (in press)
14. Tagaya E., Tamaokj J., Kondo M. et al. Effect of short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion. Chest, 2002,122, 213–218
15.Wilson R.,Allegra L., Huchon G. et al. Short–term and long–term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibioic treatment in acute exacerbations of chronic dronchitis. Chest 2004,125,953–964
16. Brunton S.,CarmichaelB.P., Colgan R. et al. Acute exacerbation of chronic bronchitis: a primary care consensus guideline Am.J.Manage Care 2004,10,689–696

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak