string(5) "18981"

Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико–социальную проблему, что обусловлено его широкой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инвалидизацией. В количественном плане сахарный диабет 2 типа составляет 85–90% от общего числа больных, страдающих этим заболеванием. Как правило, он развивается у лиц старше 40 лет, наиболее распространен среди больных старше 55 лет. И, наконец, более 80% этих пациентов имеют избыточный вес или ожирение. Однако в последние годы отмечена тревожная тенденция к увеличению распространенности СД 2 типа у молодых. Это можно объяснить постоянным увеличением распространенности избыточной массы тела и ожирения [1].
В настоящее время не вызывает сомнения, что CД 2 типа – это тяжелое прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микроангиопатий и сердечно–сосудистых осложнений и характеризующееся наличием двух фундаментальных патофизиологических дефектов: инсулинорезистентности и нарушения функции b–клеток поджелудочной железы.
Не вызывает сомнений связь развития осложнений с хронической гипергликемией, что было доказано недавними исследованиями, в том числе U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) и Kumamoto Study. Исходя из этого основной целью лечения болезни является возможно более полная компенсация нарушений углеводного обмена. Только применение комплексного, поэтапного и патогенетически обоснованного лечения, учитывающего хроническое течение заболевания, гетерогенность метаболических нарушений, прогрессирующее уменьшение массы b–клеток и снижение их функции, возраст больных и опасность гипогликемий, а также необходимость восстановления нарушенной секреции инсулина, учета личных потребностей пациента и достижение эффективного долгосрочного гликемического контроля позволит достичь этой цели.
Исследование U.K. Prospective Diabetes Study, в которое было включено 3867 пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, расширило наши представления о лечении этого заболевания в большей степени, чем любое другое исследование. Было доказано, что контроль гликемии позволяет предупредить развитие ретинопатии и других микрососудистых осложнений в той же мере, что и у больных сахарным диабетом 1 типа [2]. Так, при снижении гликозилированного гемоглобина (HbA1c) c 7,9 до 7% риск ретинопатии уменьшился на 21%, а нефропатии на 34%. С другой стороны, исследование продемонстрировало прогрессирующее естественное течение диабета 2 типа, сопровождающееся постепенным ухудшением функции b–клеток, которое начинается задолго до постановки диагноза и прогрессирует со скоростью примерно 5% в год. Данный факт подтверждает необходимость в постоянном усилении сахароснижающей терапии с целью сохранения контроля гликемии [3]. В настоящее время согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (АДА) терапевтической целью для больных сахарным диабетом 2 типа является снижение HbA1c до уровня менее 7%. European Diabetes Policy Group предложен ещё более жесткий критерий компенсации (1998): HbA1c – менее 6,5%, для достижения которого необходимо поддерживать уровень глюкозы натощак не выше 5,5 ммоль/л, через 2 часа после еды – ниже 7,5 ммоль/л.
Основополагающими компонентами программы управления сахарным диабетом 2 типа являются диета и физические нагрузки. В дополнение к ним разработано большое число групп пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), которые модулируют различные патофизиологические аспекты СД 2 типа и могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинированном лечении. Однако пациенты, применяющие ПССП, редко достигают и поддерживают рекомендуемое целевое значение HbA1c <7% [4,5] и подвергаются повышенному риску диабетических осложнений на фоне длительного неудовлетворительного контроля гликемии [6,7,8]. Известно, что через 3 года после манифестации СД 2 типа вторичная резистентность к сульфаниламидным препаратам развивается у 11% пациентов, что обусловливает неадекватное управление диабета. Исследование, проводившееся в рамках UKPDS, подтвердило, что раннее присоединение инсулинотерапии к терапии пероральными сахароснижающими препаратами может безопасно поддерживать HbA1c близко к 7% в первые 6 лет после установления диагноза. Таким образом, переход на инсулинотерапию при СД 2 типа с целью компенсации функции b–клеток является логичным терапевтическим подходом для достижения оптимального контроля гликемии [9]. Однако у большинства пациентов с более длительным течением диабета, получающих терапию ПССП и имеющих неадекватный контроль гликемии, применение инсулинотерапии в виде монотерапии или в рамках комбинированного режима, что могло бы улучшить гликемический контроль, часто назначается поздно или используется в недостаточном объеме. Нежелание начинать лечение инсулином частично можно объяснить тем, что врачи считают подобную терапию слишком сложной, сомневаются в эффективности инсулина у больных с сахарным диабетом 2 типа или опасаются гипогликемии [10]. Последний фактор, по всей вероятности, имеет наибольшее значение [11]. Это подтверждают и слова известного американского диабетолога Ф. Крейера: «Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким» [Cryer P.E., 1999].
Одним из способов улучшения контроля гликемии является создание и внедрение новых препаратов инсулина, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Секреция инсулина в физиологических условиях включает в себя постоянную базальную секрецию инсулина, имеющую место даже в отсутствие экзогенных стимулов, а также секрецию инсулина в ответ на пищевые стимулы. Следует подчеркнуть, что базальная секреция инсулина модулируется в основном продукцией глюкозы печенью и метаболическим гомеостазом в постабсорбционном периоде. Таким образом, базальная инсулинемия удерживает продукцию глюкозы печенью в состоянии равновесия с базальной утилизацией глюкозы головным мозгом и другими инсулинзависимыми тканями. В идеале длительно действующий инсулин должен обеспечивать постоянную базальную инсулинемию, соответствующую физиологической. Подобный профиль действия снизит количество гипогликемических эпизодов и позволит безопасно нормализовать гликемию натощак и в постпрандиальные периоды. Профили существовавших до недавнего времени препаратов инсулина не отвечали этим требованиям из–за недостаточной продолжительности, требующей многократных инъекций, и наличия «пиков» действия, повышающих риск гипогликемии. Поэтому следующим шагом стало создание посредством изменения структуры человеческого инсулина аналогов человеческих инсулинов, разработанных и апробированных с целью дальнейшего улучшения контроля гликемии у пациентов с диабетом.
В настоящее время в повседневную клиническую практику вошел аналог инсулина длительного действия – инсулин гларгин («Лантус», Санофи–Авентис, Франция).
Фармакологические свойства
На сегодняшний день инсулин гларгин (21А–Gly– 30Ba–L–Arg–30Bb–L–Arg–инсулин) является единственным инсулином длительного действия, при однократном введении которого обеспечивается контроль базальной гликемии в течение 24 часов [12]. Гларгин – аналог человеческого инсулина был получен методом рекомбинации ДНК непатогенного лабораторного штамма E.coli К12. В молекуле инсулина гларгина в 21 положении А–цепи Asn заменен на Gly, а к С–концу В–цепи в положении 31 и 32 добавлены 2 остатка Arg (рис. 1).
Первая модификация позволила сместить изоэлектрическую точку молекулы с pH 5,4 до 6,7. Благодаря этому уменьшилась растворимость препарата при физиологических значениях pH, то есть в нейтральной среде подкожной клетчатки. Вторая модификация улучшила стабильность. Добавление небольшого количества цинка обеспечивает кристаллизацию гларгина в подкожной клетчатке, дополнительно удлиняя время абсорбции. При этом инсулин гларгин хорошо растворим во флаконе при pH 4. Поскольку препарат во флаконе имеет кислый pH, его нельзя смешивать с инсулинами, имеющими нейтральный pH, например с инсулинами короткого действия. В то же время препарат благодаря растворимой (прозрачной) форме не требует встряхивания непосредственно перед введением, в отличие от ситуации с инсулинами НПХ, инсулинами длительного действия и смесями, когда неправильное перемешивание ведет к значительной вариабельности действия. После введения в подкожно–жировую клетчатку раствор вследствие своей кислотности вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров инсулина гларгина и их диссоциация с образованием димеров и мономеров (рис. 2), обеспечивая предсказуемый, плавный (без пиков) профиль кривой «концентрация – время», а также большую длительность действия. После подкожного введения начало действия наступает в среднем через 1 час. Средняя продолжительность действия составляет 24 часа, максимальная – 29 часов.
Параметры связывания со специфическими рецепторами инсулина гларгина и человеческого инсулина очень близки, и он способен опосредовать биологический эффект, аналогичный эндогенному инсулину. Как известно, наиболее важным действием инсулина, а следовательно, и его аналога – инсулина гларгина является снижение содержания глюкозы в крови посредством стимуляции потребления глюкозы периферическими тканями (особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью), а также ингибированием глюконеогенеза в печени. Аналогично человеческому инсулину гларгин подавляет липолиз в адипоцитах и протеолиз, одновременно усиливая синтез белка.
В нескольких исследованиях проводилось сравнительное изучение фармакокинетики и фармакодинамики Лантуса и традиционных генно–инженерных базальных инсулинов НПХ и Ультраленте [8,13]. Для решения поставленных задач применяли эугликемический клэмп–тест либо использовали меченые радиоактивным йодом препараты инсулина и g–счетчики. Исследование проводили как на здоровых добровольцах, так и на больных СД 1 и 2 типа. Результаты выявили замедленную и значительно более длительную абсорбцию, а также отсутствие пика концентрации у инсулина гларгина по сравнению с инсулинами НПХ и Ультраленте (рис. 3).
Благодаря уникальной фармакодинамике однократное введение Лантуса позволяет на протяжении 24 часов максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемии и вариабельность концентрации глюкозы (в сравнении с инсулинами НПХ и Ультраленте). При однократном в течение суток подкожном введении Лантуса устойчивая концентрация инсулина гларгина в крови достигается через 2–4 суток после введения первой дозы. Кроме того, Лантус обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24 часов независимо от времени введения (утром или перед сном) и места введения (подкожная клетчатка руки, ноги или живота). Это делает его применение не только эффективным, но и удобным для больных, улучшая качество жизни и облегчая проведение инсулинотерапии как для пациента, так и для врача. В настоящее время завершены многоцентровые исследования, подтвердившие эффективность и безопасность Лантуса у больных сахарным диабетом 2 типа [14,15,16,17,18].
Инсулин гларгин зарегистрирован Администрацией по лекарственным средствам и продуктам питания (FDA) в апреле 2000 г. и Европейским Агентством по экспертизе лекарственных средств (EMEA) в июне 2000 г. В России Лантус зарегистрирован в марте 2003 г.
Клиническое применение
Последнее десятилетие характеризуется широким практическим использованием результатов научных исследований, в результате которых разрабатываются стратегии, действительно позволяющие улучшить гликемический контроль у пациентов. В рамках управления сахарным диабетом 2 типа большой интерес клиницистов вызвали вопросы эффективности и безопасности применения Лантуса в виде монотерапии и в варианте комбинации с таблетированными сахароснижающими препаратами.
Целесообразность наиболее раннего назначения инсулина гларгина доказана исследованием INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycemia Therapy), результаты которого были доложены на сессии АДА в июне 2005 г. (в нем участвовали 405 больных СД 2 типа). В течение 6 месяцев пациенты получали либо Лантус 1 раз в сутки в дополнение к ПССП без повышения их дозы, либо оптимизированную терапию ПССП без инсулина. Результаты показали, что раннее добавление Лантуса к текущей антидиабетической терапии эффективнее в плане снижения HbA1c, чем оптимизация пероральной терапии при сравнимой частоте гипогликемий [19].
Эффективность и безопасность комбинации Лантуса с ПССП у больных, декомпенсированных на терапии ПССП, была подтверждена в 24–недельном исследовании Treat–to–Target [20], в котором участвовали 756 больных, не получавших ранее инсулин, и в некоторых других рандомизированных исследованиях [18]. Показано, что точный подбор дозы Лантуса на фоне терапии сахароснижающими препаратами улучшает контроль гликемии (в конце исследования средний уровень HbA1c составил 6,96%). Кроме того, вариабельность уровня глюкозы и частота ночных гипогликемий были ниже в группе, получавшей в качестве базального инсулина Лантус, а не инсулин НПХ.
Многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное исследование, проводившееся в Европе и включавшее 695 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые получали глимепирид в комбинации с инсулином гларгин или инсулином НПХ перед сном [19], показало, что комбинированная терапия с Лантусом, применяемым в любой точке дня (утром или перед сном) вместе с одним или более ПССП, является терапией выбора в достижении гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа.
Интересные данные были получены и при назначении инсулина гларгина пациентам с диабетом 2 типа, уже получавшим инсулинотерапию. После 28–недельного периода наблюдения на 25% снизился риск ночной гипогликемии, значительно менее выраженным был прирост массы тела при сравнимом общем гликемическом контроле в двух группах пациентов, получавших инсулин гларгин и НПХ [21].
Большинство пациентов с СД 2 типа имеют либо избыточную массу тела, либо ожирение разной степени выраженности и дальнейшее повышение массы тела на фоне инсулинотерапии может снизить приверженность и удовлетворенность лечением. Улучшение метаболического контроля без прироста массы тела является сложной задачей в управлении заболеванием. Исходя из этого заслуживают внимания данные, полученные в ходе исследования, направленного именно на оценку динамики массы тела [22]. Было обследовано 72 пациента в течение 36 недель: 32 пациента получали терапию инсулином гларгин в комбинации с глимепиридом или глимепиридом и метформином, а 40 пациентов получали инсулин гларгин однократно в течение суток и человеческий простой инсулин или инсулин лизпро перед основными приемами пищи. У 32 пациентов, ранее получавших терапию ПССП, масса тела уменьшилась по сравнению с начальной, а у 40 пациентов, ранее получавших инсулинотерапию, повышение массы тела не было статистически значимым (табл. 1).
Исследование LANMET показало эффективность и безопасность добавления инсулина гларгин к метформину у больных СД 2 типа с избыточным весом или ожирением [23]. Кроме того, была продемонстрирована возможность успешного вовлечения пациентов в процесс лечения заболевания и подбор эффективной дозы инсулина. Как известно, долгосрочный контроль диабета предполагает особое внимание к питанию, расходу энергии, тщательное соблюдение режима медикаментозного лечения, пациент должен быть активно вовлечен в программу лечения. Таким образом, мотивация и поведение больного являются критическими факторами при составлении терапевтического плана.
Что касается еще одного барьера на пути эффективного контроля гликемии и предупреждения осложнений заболевания – страха гипогликемии, Fritsche c соавторами в большом многоцентровом европейском исследовании продемонстрировали, что боязнь гипогликемических эпизодов была менее выражена у пациентов, получавших Лантус, по сравнению с пациентами, получавшими лечение человеческим НПХ инсулином [24]. Причем в конечной точке исследования процент пациентов, не проводивших титрацию дозы инсулина из–за боязни ночной гипогликемии, был ниже в группе, получавшей инсулин гларгин утром (9%), чем перед сном (16%; p=0,002), по сравнению с пациентами получавшими инсулин НПХ перед сном (19%; p=0,001).
Исследование ATLANTUS (A Trial comparing Lantus® Algoithms to achieve Normal blood glucose Targets in patients with Uncontrolled blood Sugar), в котором приняли участие около 5000 больных СД типа 2 из 59 стран мира, проводилось в Великобритании. Было показано, что простой алгоритм подбора дозы инсулина гларгин значительно улучшает контроль уровня глюкозы при низком риске тяжелой гипогликемии [25]. Кроме того, было получено подтверждение возможности начала терапии Лантусом как при лечении у эндокринолога, так и в условиях общей практики. Частота тяжелой ночной гипогликемии была сравнима у больных, получающих помощь в условиях общей практики у врачей–терапевтов, и в специализированных эндокринологических учреждениях.
Московские эндокринологи 22 поликлиник и стационаров Москвы тоже приняли участие в 12–недельном исследовании применения Лантуса у пациентов с СД. Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность: HbA1c снизился с 9,9 до 7,8%, а уровень глюкозы натощак – с 11,3 до 6,3 ммоль/л. Целевое значение HbA1c было достигнуто у 40% больных. Доля больных с уровнем HbA1c 7% увеличилась с 2 до 29%, а доля больных с уровнем HbA1c выше 8% снизилась с 94 до 31%. Подавляющее большинство больных (98%) дали положительный ответ на вопрос об удовлетворенности лечением и выразили желание продолжить терапию Лантусом. В группе из 77 больных СД 2 типа , наблюдавшихся в течение года, средний уровень HbA1c снизился до 7,2%, причем целевой уровень HbA1c (ниже 7%) был достигнут у 64% больных. Доля больных с уровнем HbA1c 7–8% увеличилась с 14 до 32%, а доля пациентов с уровнем HbA1c выше 8% снизилась с 81 до 14%. Анализ эффективности Лантуса в подгруппах больных СД 2 типа показал, что независимо от вида исходной терапии ее интенсификация за счет добавления Лантуса позволила улучшить контроль гликемии во всех подгруппах (ПССП, ПССН и инсулин НПХ, интенсивная инсулинотерапия, пожилые) [26].
Результаты основополагающих исследований по лечению СД показали, что снижение уровня HbA1c уменьшает риск микроcосудистых и макрососудистых осложнений. Более чем у половины больных СД 2 типа, неспособных достичь целевого уровня гликемии, добавление Лантуса к терапии ПССП является действенным способом улучшения контроля гликемии [15]. Многочисленные многоцентровые международные клинические испытания и согласующееся с ними исследование, недавно проведенное эндокринологами Москвы, показали, что Лантус помогает добиться жесткого контроля уровня глюкозы – главной цели лечения сахарного диабета и его осложнений. Применение Лантуса в качестве базального инсулина позволяет значительно улучшить контроль гликемии у больных с СД 2 типа не только при кратковременном, но и при длительном лечении.

Литература
1. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents. American diabetes association consensus statement. Diabetes Care 2000;23:381–389
2. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood–glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:838–853, 1998
3. UK Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 44:1249–1258, 1995
4. Harris MI,Eastman RC, Cowie CC, Flegal KM, Eberhardi MS. Racial and ethnic differences in glycemic control in adult with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22:403–408.
5. Turner RC, Gull CA, Frighi V, Helman RR, UK Prospective Diabetes Study Group: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281:2005–20012.
6. UK Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 therapy of type II diabetes a progressive disease. Diabetes 1995; 44; 1249–1258.
7. Stratton IM,Adler AL, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321:405–411.
8. Klein R, Klein BEK, Moss SE. Relation of glycemic control of diabetic microvascular complications of diabetes mellitus. Ann Int Med 1996;124:90–96.
9. Wright A,et al. Sulfonilurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes mellitus in U.K. prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 2002;25:330–36.
10. Hayward RA, Manning WG, Kaplan SH, Wagner EH, Greenfield S: Starting insulin therapy in patients with type 2 diabetes: effectiveness,complications and resource utilization. JAMA 1997;278:1663–1669.
11. Cryer PE: Hypoglycemia is the limiting factor in the management of diabetes. Diabete Mclab Res Rev 1999;15:42–46.
12. Lepore M, Pampanelli S, Bolli G. Diabetes 2000;49:2142–48.
13. Owens DR, et al. Pharmacokinetics of 1251–labeled insulin glargine in healthy men: comparison with NPH insulin and the influence of different subcutaneous injection sites. Diabetes Care 2000;23:813–819.
14. Yki–Jarvinen H. Combination therapy with insulin and oral agents/ Optimizing glycemic control in patient with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Met Res Rev 2002;18(suppl.3):S77–87.
15. Yki–Jarvinen H. Combination therapy with insulin in type2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:758–67.
16. Yki–Jarvinen H. Insulin therapy in type 2 diabetes: role of the long acting insulin glargin analogue. Eur J Clin nvest 2004;34(6):410–16
17. Yki–Jarvinen H, et al. Less nocturnal hypoglycemia and better post–dinner glucose controlwith bedtime insulin glargin compared with bedtime NPH nsulin during combination insulin therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group, Diabetes Care 2000;23:1130–36.
18. Fritsche, et al. Glimepiride combined with morning insulin glargin, bedtime NPH insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized control trial. Ann Intern Med 2003,138:952–59.
19. Gerstein HC, Yale J–F, Harris SB, et al. A Randomized Trial of Early Glargine Use to Achieve Optimal A1c Levels in Insulin Na_ve people with Type 2 Diabetes. Presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, California, USA 2005.
20. Rddle MC, et al. The Treat–to–Target Trial. Diabetes Care 2003;26:3080–86.
21. Rosenstock J,Schwarts SL, Clark CM,Jr., Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes:28–week comparison of insulin glargin (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001;24:631–636.
22. Schreiber S, Russman A. Improved metabolic control with a favorable weight profile in patients with type 2 diabetes treated with insulin glargin in clinical practice. Diabetes. 2002; 51(suppl 2): A 114. Abstract 464–P.
23. Yki–Jarvinen H, Diabetes Care 2001;24(4):758–67.
24. Fritsche A,H?ring H, T?gel E, Schweitzer M,and HOE901/4001 Study Group. Treat–to–target with add–on basal insulin – can insulin glargin reduce the barrier to target attainment? Diabetes.2003;52(suppl 1):A119.Abstract 512–P.
25. DDavies M,Evans R,Storms F,et al. Initiation of Insulin Glargine in Sub–optimally Controlled Patients with Type 2 Diabetes: Sub–analysis of the AT.Lantus Trial comparing Impact of Primary Care vs secondary care on Treatment Outcome in the UK. Presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association,San Diego,California,USA,2005.
26. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г., Петранева Е.В. Применение инсулина гларгина (Лантус) в лечении сахарного диабета (опыт эндокринологической службы Москвы). Фарматека. 2005;12(107):24–29