Иринотекан в лечении рака толстой кишки

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

В настоящее время в практику химиотерапии рака ободочной и прямой кишки прочно вошел иринотекан (Кампто, СРТ–11) – полусинтетический растворимый дериват камптотецина, гидролизующийся in vivo в активный метаболит SN–38. Он стабилизирует комплекс топоизомеразы–I с ДНК, препятствуя его диссоциации и соединению нитей ДНК. Иринотекан относится к фазоспецифичным препаратам, максимально повреждая клетки, находящиеся в S–фазе.


К настоящему времени благодаря высокой активности во всех линиях химиотерапии колоректального рака иринотекан занимает позиции одного из ведущих препаратов. Его эффективность при самостоятельном применении во II–III линии лечения достигает 11–22% при медиане общей выживаемости 8–10 мес. [1]. Такой результат обеспечил его приоритетное применение в I линии в комбинации с 5–фторурацилом (5–ФУ) и лейковорином (ЛВ).
Иринотекан обладает самостоятельной активностью при метастазах колоректального рака; применяют один из режимов: 350 мг/м2, 1 раз в 3 недели; 200–225 мг/м2 каждые 2 недели и 125 мг/м2 – еженедельно. При примерно равной эффективности всех вариантов имеются определенные различия в спектре токсичности.
Известны результаты химиотерапии II линии, где сравнивали введения иринотекана в дозе 350 мг/м2 каждые 3 нед.; 125 мг/м2 еженедельно; 250 мг/м2 каждые 2 недели. При равной эффективности диарея III ст. наблюдалась в 2, 19 и 4% соответственно; нейтропения III–IV ст. в 17, 14 и 15%. Таким образом, было показано, что при еженедельном введении иринотекана побочные эффекты встречаются чаще [2].
В другом исследовании сравнили два режима иринотекана (350 мг/м2 каждые 3 недели и 125 мг/м2 еженедельно – 4 недели каждые 6 недель) у 291 больного в качестве II линии химиотерапии. Лечебные результаты были сходные. Медиана выживаемости – 9,7 и 8,9 мес. соответственно. При еженедельном введении чаще возникала диарея III–IV степени (37% и 20%) [3].
Прогресс в клинических исследованиях достигнут при совместном применении иринотекана с другими противоопухолевыми препаратами при колоректальном раке.
Установлено, что непосредственные и отдаленные результаты лечения 5–ФУ/ЛВ (недавний стандарт химиотерапии) достоверно улучшаются при включении в режим иринотекана. Сегодня комбинация иринотекан + 5–ФУ/ЛВ является стандартом современного лечения этой болезни.
В рандомизированном исследовании иринотекан в комбинации с 5–ФУ/ЛВ (IFL) сравнили с режимом клиники Мейо (5–ФУ/ЛВ). В исследование было включено 683 больных, которые получали иринотекан 125 мг/м2, 5–ФУ 500 мг/м2 струйно и ЛВ 20 мг/м2 еженедельно – 4 нед., интервал 2 нед. или 5–ФУ 425 мг/м2 и ЛВ 20 мг/м2 дни 1–5 каждые 4 нед. Объективный эффект при лечении IFL достигался достоверно чаще, чем при 5–ФУ/ЛВ (39 и 21% соответственно, p<0,001). Медиана времени до прогрессирования была достоверно выше – 7,0 мес. против 4,3 мес. (р<0,004). Медиана общей выживаемости составила 14,8 мес. при IFL, и 12,6 мес. при 5ФУ/ЛВ (р=0,04). Диарея III ст. чаще наблюдалась в группе больных, получавших IFL, однако частота диареи IV ст. была одинаковой в обеих группах (8%). Cтоматит III–IV ст., нейтропения IV ст., включая фебрильную, чаще осложняли лечение в режиме IFL. Тем не менее по данным опроса больных режим IFL не ухудшал качество их жизни в сравнении с 5–ФУ/ЛВ [4,5].
Эти результаты были воспроизведены Европейским многоцентровым исследованием, где 385 больных получали химиотерапию в аналогичных режимах. Эффективность режима IFL была достоверно выше по сравнению с ФУ/ЛВ (35% и 22%, р=0,05). Медиана времени до прогрессирования составила 6,7 мес. и 4,4 мес. (р<0,001), общей выживаемости – 17,4 и 14,1 мес. (р=0,031) соответственно. Введение иринотекана в этом исследовании также увеличило риск развития диареи III ст.; однако, частота нейтропении IV ст., (включая фебрильную) и мукозита II–III ст. в группе 5–ФУ/ЛВ была выше [6,7].
Существенное увеличение общей выживаемости, полученное в этих исследованиях, послужило основанием для утверждения комбинации иринотекана, струйного введения 5–ФУ/ЛВ в качестве стандарта I линии лечения колоректального рака.
Основываясь на увеличении результатов химиотерапии колоректального рака при замене струйного введения 5–ФУ его длительными инфузиями, предпринят ряд исследований по изучению эффективности иринотекана с длительными инфузиями 5–ФУ. В рандомизированном исследовании EORTC 430 больных получали в I линии либо инфузию 5–ФУ/ЛВ (ЛВ 500 мг/м2 – 2–часовое введение, 5–ФУ 2600 мг/м2 – 22 часа, еженедельно – 6 недель, интервал 2 нед.) либо комбинацию иринотекана с длительным введением 5–ФУ/ЛВ (иринотекан 80 мг/м2, ЛВ 500 мг/м2 2–часовое введение, 5–ФУ 2000 мг/м2 – 22 часа, еженедельно – 6 недель, интервал 2 нед.). Частота объективного эффекта при 5–ФУ/ЛВ составила 32%, при назначении комбинации – 52% (разница статистически достоверна), что привело к увеличению продолжительности жизни с 17 месяцев в группе 5–ФУ/ЛВ до 20 месяцев в группе 5–ФУ/ЛВ + иринотекан. Включение в режим иринотекана увеличило частоту возникновения диареи без существенного влияния на развитие других побочных эффектов [8]. Таким образом, комбинация иринотекана и продолжительных инфузий 5–ФУ/ЛВ в настоящее время является одним из наиболее эффективных режимов и стандартов I линии химиотерапии рака толстой и прямой кишки.
Учитывая технические сложности проведения длительных инфузий, предпринят ряд исследований по замене суточного введения 5–ФУ приемом капецитабина. Основанием для совместного применения с иринотеканом послужила доказанная высокая активность капецитабина при раке толстой и прямой кишки; механизм его действия и удобство лечения. Режим в I линии, включающий иринотекан 250 мг/м2 в 1 день цикла и 14–дневный прием капецитабина 1000 мг/м2 (XELIRI), был эффективен (полный + частичный эффекты + стабилизация болезни) в 84%, при медиане безрецидивной выживаемости 6,1 мес. и общей – 15,6 мес. Побочные действия в III ст. были следующими: диарея – 20%, ладонно–подошвенный синдром – 6%; нейтропения III–IV ст. – 26% [9,10].
Как один из путей снижения побочных эффектов и повышения лечебной активности химиотерапии капецитабином и иринотеканом, изучается прием ингибиторов СОХ–2 [11,12].
Сравнение комбинации иринотекана с 5–ФУ/ЛВ и оксалиплатина с 5ФУ/ЛВ показало их равную эффективность в I линии химиотерапии. Режим лечения включал еженедельное введение иринотекана 70 мг/м2 или оксалиплатина 45 мг/м2 и ЛВ 200 мг/м2 с последующим болюсным введением 5–ФУ 45 мг/м2 в течение 6 недель. Интервалы между курсами – 2 недели. У 295 больных, включенных в исследование, объективный эффект был достигнут в 32% и 33%. Медиана времени до прогрессирования – 8,9 и 7,6 мес., медиана выживаемости – 17,4 и 17,6 мес. Профиль токсичности III–IV ст. был также равноценен: диарея – 12,3% и 9,8%, нейтропения – 8,2% и 4,9%, фебрильная нейтропения – 1,4% и 1,4%, соответственно. Возникновение нейропатии III ст. было зафиксировано только при лечении оксалиплатином (0% против 5,6%) [13].
Другое исследование продемонстрировало, что изменение режимов введения иринотекана и оксалиплатина может существенно повлиять на лечебные результаты. Сообщены предварительные результаты химиотерапии I линии в одном из режимов: иринотекан 200 мг/м2 день 1, ЛВ 250 мг/м2 и 5–ФУ 850 мг/м2 день 2 или оксалиплатин 100 мг/м2 день 1, ЛВ 250 мг/м2 и 5–ФУ 1050 мг/м2 день 2. В этой ветви на фоне продолжающегося набора в исследование больных дозы оксалиплатина были снижены до 85 мг/м2 и 5–ФУ до 850 мг/м2. Циклы повторяли каждые 2 недели. Лечение получили 274 больных. В группе получавших оксалиплатин объективный эффект достигнут в 44% случаев, что было достоверно выше, чем при применении иринотекана – 31% (р=0,029). Случаи развития нейтропении III–IV ст. встречалась одинаково часто при обоих режимах (29% и 31% соответственно), выраженная диарея существенно чаще в режиме с иринотеканом (12 и 24%). Медиана времени до прогрессирования (7 и 5,8 мес., р=0,046) и общей выживаемости (18,9 и 15,6 мес., р=0,032) была выше у получавших режим с включением оксалиплатина [14].
Другое направление повышения эффективности I линии химиотерапии – совместное применение иринотекана и оксалиплатина. Комбинация иринотекана, оксалиплатина и длительных инфузий 5–ФУ/ЛВ у 30 больных была эффективна в 58% случаев. Лечение осложнялось нейтропенией III–IV ст. в 45% (из них фебрильной – 6%), диареей III–IV ст. – в 32%, нейротоксичностью III–IV ст. – в 9%, астенией III ст. – в 10%. Летальных исходов, связанных с токсичностью лечения, не было [15].
При увеличении числа наблюдений непосредственные результаты лечения оказались более скромными. Так, в I линии 795 больных получали химиотерапию в одном из режимов: IFL (иринотекан 125 мг/м2 + ЛВ 20 мг/м2 + 5–ФУ 500 мг/м2, еженедельно – 4 нед., интервал 2 нед.); IROX (оксалиплатин 85 мг/м2 + иринотекан 200 мг/м2, интервал 3 нед.); FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2, день 1; ЛВ 200 мг/м2, 5–ФУ 400 мг/м2 струйно и 600 мг/м2 в течение 22 ч, дни 1 и 2, каждые 2 нед.). При лечении в режиме IFL частота объективного эффекта составила 31%, медиана длительности эффекта – 6,9 мес. и медиана выживаемости –15,0 мес. Химиотерапия в режиме IROX была схожей – 35%, 6,5 мес. и 17,4 мес. соответственно. Вероятность достижения объективного эффекта при лечении FOLFOX достигала 45%, медиана времени до прогрессирования была 8,7 мес., выживаемости – 19,5 мес. При сравнении частоты развития побочных эффектов было установлено, что при режиме IFL диарея III–IV ст. развивалась в 37%, нейтропения III–IV ст. в 47% (фебрильная – 15%). При режиме IROX – 26%, 37% (9%) и при FOLFOX – 11%, 48% (2%) соответственно. В группе FOLFOX реже встречались тошнота, рвота и обезвоживание. Сенсорная нейропатия и нейтропения чаще встречались в группах с включением оксалиплатина. Заметное улучшение результатов режима FOLFOX могло быть объяснено заменой струйного введения 5–ФУ на его длительные инфузии [16].
Предварительные результаты другого исследования подтвердили высокую эффективность режимов I линии – IROX и FOLFIRI [17]. В исследование включено 488 больных, получивших либо FOLFIRI (ЛВ 500мг/м2, суточную инфузию 5–ФУ 2000 мг/м2 и иринотекан 80 мг/м2 еженедельно, 6 введений, интервал – 2 нед.) или IROX (оксалиплатин 85 мг/м2, дни 1,15, 29 и иринотекан 80 мг/м2, еженедельно, 6 введений, интервал – 2 нед.). К настоящему времени оценено 299 больных (157 – FOLFIRI, 142 – IROX). Полный эффект достигнут в 8% в обеих группах, частичная ремиссия 38% и 42%, объективный эффект составил 46% и 50%. Стабилизация болезни индуцирована у 47% и 33% соответственно. Таким образом, лекарственный контроль болезни был достигнут в подавляющем большинстве случаев (CR + PR + SD = 92% и 83%). Медиана времени до прогрессирования составила 8,7 и 7,3 мес.; медиана общей выживаемости 21,1 и 18,6 мес. (различия недостоверны во всех случаях). Развитие осложнений привело к остановке лечения в 8,5% и 16,5% случаев соответственно.
Тем не менее, на наш взгляд, совместное применение оксалиплатина и иринотекана в I линии не оправдано, т.к., не улучшая эффективности лечения, данная комбинация существенно ограничивает возможности II линии.
Современным и очень перспективным направлением лекарственного лечения колоректального рака является таргетная терапия.
Сравнение результатов лечения 800 больных в режимах IFL или IFL + бевацизумаб (антитела против фактора роста эндотелия сосудов VEGF) выявило преимущество терапии с включением последнего. Объективный эффект достигался достоверно чаще (35% и 45%, р=0,0029); время до прогрессирования (6,2 и 10,6 мес., р<0,00001) и медиана выживаемости (15,6 и 20,3 мес., р=0,00003) были существенно больше. Включение в режим бевацизумаба существенно увеличило только частоту случаев повышения артериального давления, что легко поддавалось медикаментозному контролю. Частота развития тромботических осложнений была одинаковой в обеих группах [18]. Столь существенная прибавка в медиане выживаемости вывела данный режим в ряд наиболее перспективных I линий лечения.
Большие надежды возлагаются на комбинации, включающие иринотекан и цетуксимаб (IMC–C225) – моноклональное антитело с высоким аффинитетом к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR, c–erbB–1) [19]. Результаты совместного применения препаратов наметили пути к преодолению резистентности опухоли к иринотекану. В исследование включено 474 больных, имеющих гиперэкспрессию рецептора эпидермального фактора роста и прогрессирование на фоне лечения иринотеканом. Одна группа больных получала цетуксимаб в комбинации с иринотеканом; другая – только цетуксимаб. В первой группе объективный эффект был достигнут в 23% при медиане времени до прогрессирования 4,1 мес. и общей выживаемости – 8,6 мес. Во второй группе эффект цетуксимаба составил 11%, медиана времени до прогрессирования 1,5 мес., общая выживаемость – 6,9 мес. соответственно. Таким образом, было показано, что введение цетуксимаба параллельно с иринотеканом способно преодолевать резистентность опухоли к последнему [20]. Связи между степенью экспрессии рецептора эпидермального фактора роста с эффективностью лечения установлено не было. Основными проявлениями токсичности при комбинации иринотекана и цетуксимаба были диарея, нейтропения и астения. У больных с выраженными признаками кожной токсичности результаты лечения были лучше [21].
Несомненный интерес вызывают предварительные результаты совместного применения бевацизумаба и цетуксимаба у 76 больных, имеющих прогрессирование болезни после лечения иринотеканом. Данное исследование также продемонстрировало возможность моноклональных антител преодолевать резистентность опухоли к иринотекану. Больные были разделены на две группы. Пациенты первой группы несмотря на прогрессирование болезни продолжали получать иринотекан в прежнем режиме, на фоне которого осуществлялось введение цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2, затем 250 мг/м2 еженедельно и бевацизумаба по 5 мг/кг еженедельно. Больные второй группы получали только бевацизумаб и цетуксимаб в аналогичном режиме. Частичная ремиссия в первой группе была достигнута в 35% случаев, стабилизация болезни – в 43%, медиана времени до прогрессирования ставила 5,8 мес. Во второй – частичные ремиссия достигнута в 23%, стабилизация болезни – в 54%, медиана времени до прогрессирования 4 мес. [22].
Таким образом, на основании продемонстрированной высокой лечебной эффективности можно заключить, что иринотекан является одним из базовых препаратов химиотерапии колоректального рака.

Литература
1. Rougier P, Van Citsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of СРТ–11inotecan versus fluorouracil by continuous infusion after flu–orouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998 3 52 1407–1412
2. Huinink W.T., Moiseyenko V. Glimelius B. et all. A randomized phase II multicenter trial of irinotecan using different schedules in patients with metastatic colorectal cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20–23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 951
3. Fuchs CS, Hecht JR, Moore MR, et al. Phase III comparison of two CPT–11 dosing regimens (weekly x 4 every–6–weeks vs every–3–weeks) in second–line metastatic colorectal cancer (MCRC) therapy. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18–21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 514
4. Saltz LB, Cox JV, Blanke C et al. СРТ–11inotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000 3 43:905–914
5. Knight RD, Miller LL, PСРТ–11otta N et al. FСРТ–11st–line СРТ–11inotecan, fluorouracil, leucovorin especially improves survival in metastatic colorectal cancer patients with favorable prognostic indicators. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19255a
6. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al: СРТ–11 irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as СРТ–11 st–line treatment for metastatic colorectal cancer a multicentre randomised trial. Lancet 2000 3 55:1041–1047
7. Saltz L.B., Donald J.Y., Pirotta N. et al. Irinotecan Plus Fluorouracil/Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer: A New Survival Standard. Oncologist 2001, 6(1):81–91
8. Kohne C.H., Van Cutsem E., Wils J. et al. Irinotecan improves the activity of the AIO regimen in metastatic colorectal cancer: results of EORTC GI group study 40986. Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S325 (abstr. 1088)
9. Grothey A., Jordan K., Kellner O. et al. Randimized phase II trial of capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) vs capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first–line therapy of advanced colorectal cancer (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:268. Abstract 1022
10. Patt Y.Z. Liebmann J., Diamandidis D., et all. Capecitabini (X) plus Irinotecan (XELIRI) as first–line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC): Final safety findings from a phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:271 (Abst 3602)
11. Kohne C.–H., J. de Greve, Bokemeyer C.,et al. Capecitabine plus irinotecan versus 5–FU/FA/irinotecan +/– celecoxib in first line treatment of metastatic colorectal cancer. Safety results of the prospective multicenter EORTC phase III study 40015. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;24:Abstract 3525
12. Mitchell E., Marshall J., Chang J.,et al. Randomized phase III study of 3 irinotecan regimens in 1st–line metastatic colorectal cancer (CRC): safety/tolerability of irinotecan + oral capecitabine with or without celecoxib (BICC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;24:Abstract 3652
13. Kalofonos HP, Aravantinos G, Kosmidis P, et all. Irinotecan or oxaliplatin combined with leucovorin and 5–fluorouracil as first–line treatment in advanced colorectal cancer: a multicenter, randomized, phase II study. Ann Oncol. 2005 Jun; 16(6):869–77
14. Comella P, Massidda B, Filippelli G, et all. Oxaliplatin plus high–dose folinic acid and 5–fluorouracil i.v. bolus (OXAFAFU) versus irinotecan plus high–dose folinic acid and 5–fluorouracil i.v. bolus (IRIFAFU) in patients with metastatic colorectal carcinoma: a Southern Italy Cooperative Oncology Group phase III trial. Ann Oncol. 2005 Jun;16(6):878–86
15. Souglakos J., Mavroudis D., Kakolyris S., et al.Triplet Combination With Irinotecan Plus Oxaliplatin Plus Continuous–Infusion Fluorouracil and Leucovorin as First–Line Treatment in Metastatic Colorectal Cancer J. Clin. Oncol. 2002, 20: 2651–2657
16. Goldberg R. M., Sargent D. J., Morton R. F. et al. A Randomized Controlled Trial of Fluorouracil Plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin Combinations in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer J. Clin. Oncol. 2004, 1: 23–30
17. Schalhorn A., Ludwig F. W., Quietzsch D., et al. Phase III trial of irinotecan plus oxalipatin (IROX) versus irinotecan plus 5–FU/folinic acid (FOLFIRI) as first–line treatment of metastatic colorectal cancer (CRC): The FIRE–Trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;24:Abstract 3516
18. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cratwright T, et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first–line colorectal cancer (CRC): Results of a phase III trial of bevacizumab in combination with bolus IFL (irinotecan, 5–fluorouracil, leucovorin) as first–line therapy in subjects with metastatic CRC. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:Abstract 3436
19. Salz L, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab (IMC–C225) is active in CPT–11 refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:3a Abstract 7
20. Van Cutsem E., Gascon Vilaplana P., Seitz J.F. et al. Cetuximab in a randomized phase II trial as a single agent or in combination with irinotecan in patients with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)–expressing, irinotecan–refractory metastatic colorectal cancer (CRC). Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S325 (abstr. 1086)
21. Sobrero A., Scheithauer W., Maurel J., et all. Cetuximab plus irinotecan for metastatic colorectal cancer (mCRC): Safety analysis of the first 400 patients in a randomized phase III trial (EPIC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;24:Abstract 3580
22. Saltz L. B., Lenz H.–J., Hochstert H., al. Randomized phase II trial of cetuximab/bevacizumab/irinotecan (CBI) versus cetuximab/bevacizumab (CB) in irinotecan–refractory colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;24:Abstract 3508

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak