Исследование клинической эффективности гиполипидемической терапии симвастатином у больных сахарным диабетом, получающих комбинированную антигипертензивную терапию

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 20.12.2005 стр. 1727
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Карпов Р.С., Кошельская О.А., Суслова Т.Е., Груздева О.В., Журавлева О.А. Исследование клинической эффективности гиполипидемической терапии симвастатином у больных сахарным диабетом, получающих комбинированную антигипертензивную терапию // РМЖ. 2005. №26. С. 1727

Результатами крупных исследований доказано положительное влияние терапии статинами на прогноз больных сахарным диабетом [1–3], конкретные механизмы которого продолжают изучаться. Несмотря на важную роль дислипидемии (ДЛП) в развитии эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете [4], ряд недавних клинических исследований не подтвердили улучшения эндотелий–зависимой вазодилатации на фоне терапии статинами у диабетических пациентов [5,6]. Остается неясным, является ли это результатом недостаточной информативности измерения поток–зависимой вазодилатации в оценке эндотелиальной дисфункции либо отражает неспособность статинов оказывать благоприятное воздействие на функциональное состояние эндотелия при наличии сахарного диабета. Не существует также определенных данных относительно возможной связи гиполипидемического действия статинов и их противовоспалительных свойств.


Целью нашего исследования была оценка динамики показателей липидтранспортной функции крови, содержания в крови стабильных метаболитов оксида азота и провоспалительных цитокинов на фоне 6–месячного лечения симвастатином у больных сахарным диабетом 2 типа, получающих комбинированную антигипертензивную терапию.
Материалы и методы
Оценка клинической эффективности симвастатина (Вазилип, «КРКА») проведена у 29 пациентов с артериальной гипертонией (АГ), ассоциированной с сахарным диабетом и ДЛП, получающих регулярную антигипертензивную терапию ингибиторами АПФ и верапамилом. Критериями включения в исследование были следующие: повышение уровня ХС ЛПНП более 3,5 ммоль/л и наличие контролируемой приемом ингибиторами АПФ артериальной гипертонии (АД ниже 150/90 мм рт.ст.). Согласно современным рекомендациям целевым уровнем ХС ЛПНП при проведении терапии у больных сахарным диабетом считали его снижение до 2,6 ммоль/л [7]. В исследование не включались больные с высокой гипертриглицеридемией (более 5 ммоль/л) и выраженными нарушениями функции печени и почек. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1. У всех 10 больных с документированной ИБС начальная доза симвастатина составила 20 мг/сутки, у остальных пациентов симвастатин был назначен в суточной дозе 10 мг. Коррекция гипергликемии у всех включенных пациентов проводилась с помощью препаратов сульфонилмочевины.
Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) исследовали ферментативным методом с использованием наборов фирмы «Boehringer Mannheim» и «Biocon» (Германия). Содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли в супернатанте после полионионной преципитации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) реагентом фирмы «Boehringer Mannheim» и «Biocon». Содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwald (1972) [8]. В качестве контрольного материала использовались сыворотки «Precinorm L», «Precipath L» той же фирмы. Концентрацию интерлейкина–1b (IL–1b) и фактора некроза опухоли (TNF–a) в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа тест–системами фирмы «Протеиновый контур» (С.–Петербург). В процессе лечения контролировали уровень гликемии и гликированного гемоглобина.
Определение концентрации стабильных метаболитов оксида азота в плазме крови проводилось следующим образом: забор крови проводили с антикоагулянтом гепарином, утром натощак; пациенты в течение 2–3–х дней накануне исследования не употребляли в пищу нитрат–содержащих продуктов; кровь центрифугировали при 3000 об/мин. Полученную плазму депротеинизировали с помощью ZnSo4. Оценивали стабильные метаболиты оксида азота – нитрат– и нитрит–анионы. Под действием омедненного кадмия при рН=9 нитрат–ионы восстанавливали до нитрит–ионов. Содержание нитритов оценивали с помощью реактива Грисса.
Изучение продолжительности гиполипидемического действия симвастатина проводилось в ходе неконтролируемого исследования общей продолжительностью 6 месяцев с промежуточными «контрольными точками» через 1 и 3 месяца лечения. Содержание стабильных метаболитов оксида азота и провоспалительных цитокинов в плазме крови исследовали в исходном состоянии и после завершения 6–месячного курса лечения. Влияние полугодового приема симвастатина и комбинированной антигипертензивной терапии на содержание нитрат–, и нитрит–анионов плазмы крови контролировалось в ходе сравнения полученных данных с таковыми при 6–месячной монотерапии метопрололом (50–100 мг/сут.) у клинически сопоставимой группы больных (n=12). Для контроля метода определения концентрации в плазме крови стабильных метаболитов оксида азота привлекали данные по их содержанию у 12 практически здоровых лиц.
Результаты
Переносимость симвастатина у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, была хорошей. Оценка эффективности терапии симвастатином проведена у 29 пациентов, завершивших 6–месячный курс лечения.
Динамика показателей липидтранспортной функции крови в ходе терапии симвастатином представлена в таблице 2. Как видно, через 1 месяц лечения имело место существенное снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП и индекса атерогенности. При этом у 21 из 29 пациентов (72,4%) значения ХС ЛПНП не превышали 3,5 ммоль/л, а у 6 больных (20,7%) они достигли оптимального уровня – менее 2,6 ммоль/л. Для оценки продолжительности достигнутого гиполипидемического эффекта терапии доза симвастатина не увеличивалась.
Через 3 и 6 месяцев лечения средние значения показателей липидтранспортной системы крови отражали сохранение гиполипидемического действия симвастатина, однако число больных, достигших уровня ХС ЛПНП менее 3,5 ммоль/л, уменьшилось и составило 18 (65,5%) и 13 (44,8%) соответственно.
В процессе лечения мы не обнаружили существенных изменений средних значений базальной гликемии и уровня HbA1, которые составили через 1 месяц терапии 8,8±2,25 ммоль/л и 8,5±1,17%, через 3 месяца – 8,4±2,18 ммоль/л и 8,9±2,10%, через 6 месяцев – 9,2±2,94 ммоль/л и 9,0±1,18% соответственно.
На рисунке 1 представлены данные о динамике содержания в плазме крови стабильных метаболитов оксида азота на фоне 6–месячного лечения симвастатином у больных, получающих комбинированную антигипертензивную терапию, в сравнении с таковой при приеме метопролола.
Как видим, после добавления симвастатина к терапии ингибиторами АПФ и верапамилом было достигнуто существенное, на 58,4% (p=0,044) возрастание средних значений содержания стабильных метаболитов оксида азота (в среднем выше контрольного уровня), тогда как прием метопролола не сопровождался какими–либо значимыми изменениями этого показателя. При индивидуальном анализе этих данных мы обнаружили, что на фоне приема комбинированной антигипертензивной терапии и симвастатина у двух больных с исходно высокими значениями концентраций метаболитов оксида азота (более 15 мкмоль/л) имело место их снижение до контрольного уровня. Это свидетельствует о модулирующем влиянии комбинации симвастатина с антигипертензивными препаратами на метаболизм оксида азота.
У 21 пациента с АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, мы изучили также влияние полугодового комбинированного приема ингибиторов АПФ, верапамила и симвастатина на содержание в плазме крови провоспалительных цитокинов TNF–a и IL–1b. Эта терапия сопровождалась существенным снижением уровня TNF–a, тогда как изменения концентрации IL–1b были незначительными (табл. 3).
Обсуждение
Хотя положительное воздействие статинов на кардиоваскулярный прогноз убедительно доказано как в общей популяции, так и у больных сахарным диабетом [1–3], ряд исследований, ставивших своей целью оценку влияния этих препаратов на состояние поток–зависимой вазодилатации, не представили доказательств улучшения гемодинамической составляющей функционального состояния эндотелия на фоне лечения статинами больных сахарным диабетом [4,5]. Вместе с тем в общей популяции больных с ДЛП и атеросклерозом показано положительное влияние симвастатина на эндотелиальную функцию [9]. По этим причинам, помимо исследования гиполипидемического эффекта симвастатина и его продолжительности у больных сахарным диабетом, находящихся на регулярной комбинированной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом, мы ставили своей целью выяснить, каково влияние полугодового приема гиполипидемической и антигипертензивной терапии на содержание в крови стабильных метаболитов оксида азота и провоспалительных цитокинов, а также есть ли связь этих изменений со степенью гиполипидемического действия симвастатина. Поскольку имеются сведения о том, что положительные эффекты статинов на функциональное состояние эндотелия и факторы воспаления являются плейотропными [10,11], мы сочли целесообразным использовать в нашем исследовании именно небольшие дозы симвастатина.
Оценка клинической эффективности полугодового приема симвастатина была проведена у 29 пациентов с АГ, ассоциированной с сахарным диабетом и ДЛП, находящихся на регулярной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом и завершивших полный курс лечения симвастатином. Полученные нами данные подтверждают наличие у больных АГ, ассоциированной с диабетической ДЛП, достоверного гиполипидемического эффекта небольших доз симвастатина (10–20 мг/сут.), который развивался уже через 1 месяц от начала терапии и при приеме в прежних дозах сохранялся в среднем по группе в течение полугода приема препарата. Следует заметить, что поскольку нас интересовала продолжительность гиполипидемического эффекта симвастатина, мы намеренно не увеличивали первоначально назначенные дозы препарата.
Среднее снижение уровня ХС ЛПНП через 1 месяц лечения в нашем исследовании составило 28,1%, через 3 месяца – 25,5%, через полгода – 15,4%. Вследствие этого, а также тенденции к возрастанию под влиянием терапии симвастатином уровня ХС ЛПВП имела меcто достоверная положительная динамика индекса атерогенности. Так, через 1 месяц терапии средние значения индекса атерогенности снизились на 30%, через 3 месяца это снижение составило 24,7% и через полгода – 23,3%.
Мы показали, что комбинированная гиполипидемическая и антигипертензивная терапия, в отличие от лечения метопрололом, сопровождалась возрастанием содержания в плазме крови стабильных метаболитов оксида азота до уровня выше контрольных значений. Это демонстрирует активирующее влияние терапии симвастатином в комбинации с ингибиторами АПФ и верапамилом на метаболизм оксида азота, что реализуется вне связи со степенью гиполипидемического действия препарата и может быть одной из составляющих антиатерогенного эффекта статинов.
Действительно, как известно, ингибируя синтез L–мевалоновой кислоты, статины не только снижают уровень липидов, но и предотвращают образование других промежуточных продуктов холестерина – изопренов, участвующих в посттрансляционной модификации ряда белков, которые, в свою очередь, являются регуляторами многих важных процессов, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и др. Полагают, что именно блокада образования промежуточных продуктов синтеза холестерина обусловливает плейотропные эффекты статинов, то есть их влияние на функциональную активность различных органов и тканей, имеющее важное значение для реализации антиатерогенного воздействия статинов.
В качестве возможных механизмов положительного влияния терапии симвастатином на метаболизм оксида азота можно обсуждать ее способность повышать синтез оксида азота эндотелием путем стабилизации матричной РНК эндотелиальной NO–синтазы [12], а также увеличения функциональной активности последней в результате ее фосфорилирования с участием серин/треониновой киназы Akt (протеинкиназы В) эндотелиальных клеток [13]. Кроме того, показано, что статины могут увеличивать продукцию эндотелием оксида азота вследствие их способности подавлять клеточную экспрессию кальвеолина–1, ингибирующего активность NO–синтазы [14], и препятствовать лейкоцитарно–эндотелиальному взаимодействию [15]. Еще одним потенциальным механизмом, посредством которого статины способны оказывать положительное воздействие на биодоступность оксида азота, являются их антиоксидантные свойства и снижение образования супероксидного аниона в клетках эндотелия [16], в результате чего не происходит инактивации оксида азота супероксидным анионом и образование токсического пероксинитрита (ONOO–). Обсуждается также способность статинов и, в частности, симвастатина, уменьшать синтез эндотелина–1, что не зависит от влияния на биодоступность оксида азота [14].
Мы показали также, что полугодовая комбинированная гиполипидемическая и антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом сопровождается существенным снижением уровня TNF–a, что имело место у всех обследованных больных и вне прямой связи с выраженностью гиполипидемического эффекта симвастатина. Полученные данные подтверждают наличие у последнего нелипидных противовоспалительных свойств [17], а также объективизирует участие в реализации этого эффекта снижения уровня TNF–a. Среди возможных механизмов противовоспалительного действия статинов в литературе обсуждается уменьшение содержания липидных иммунных комплексов к ХС ЛПНП, растворимых межклеточных молекул адгезии–1, концентрации TNF–a [18], что может быть обусловлено снижением индукции его мРНК [19]. Исходя из того, что TNF–a угнетает киназную активность инсулиновых рецепторов и может индуцировать состояние инсулинорезистентности [20], а также оказывает супрессирующее влияние на эндотелиальную NOS [19], не исключено, что снижение концентрации этого цитокина может способствовать повышению тканевой и сосудистой инсулиночувствительности и улучшению эндотелиальной функции. Это, в свою очередь, может являться одной из причин показанного нами положительного влияния комбинированного приема симвастатина с антигипертензивной терапией ингибиторами АПФ и верапамилом на метаболизм оксида азота у больных сахарным диабетом. Вместе с тем следует заметить, что у этой категории пациентов под воздействием терапии симвастатином мы не обнаружили существенной динамики исходно повышенных концентраций другого провоспалительного цитокина – IL–1b, тогда как об уменьшении его образования в культуре эндотелиальных клеток под воздействием липофильного симвастатина недавно сообщалось I. Inoue et al. [21].
Таким образом, наши данные объективизируют положительное влияние полугодового лечения больных с сочетанием АГ и сахарного диабета симвастатином (10–20 мг/сут.) в комбинации с антигипертензивной терапией ингибиторами АПФ и верапамилом на метаболизм оксида азота и содержание в плазме крови фактора некроза опухоли–a, что реализуется вне четкой связи с выраженностью гиполипидемического действия симвастатина.

Литература
1. Py.o.r.a.l.a. K., Pedersen T.R., Kjekshus J. et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614–620.
2. Goldberg R.B., Mellies M.J., Sacks F.M. et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose–intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subroup analyses in the Cholerol and Recurrent Events (CARE) Trial. Circulation 1998; 98: 2513–2519.
3. Heart Protection Study (HPS) Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol–lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005–2016.
4. Watts G.F., Playford D.A. Dyslipoproteinemia and hyperoxidative stress in pathogenesis of endothelial dysfunction in non–insulin–dependent diabetes mellitus: an hypothesis. Atherosclerosis 1998; 141(1): 17–30.
5. Sheu W.H., Juang B.L., Lee W.J. Endothelial dysfunction is not reversed by simvastatin treatment in type 2 diabetic patients with hypercholesterolemia. Diabetes Care 1999; 22: 1224–1225.
6. vanVenrooij F.V., van de Ree M.A., Bots M.L. et al. Agressive lipid lowering does not improve endothelial function in type 2 diabetes: the Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study: a randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Diabetes Care 2002; 25: 1211–1216.
7. European guidelines in cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur Heart J 2003; 24: 1601–1610.
8. Friedwald W. T., Levy R. J., Fredricson D. S. Estimation of the low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem 1972; 256: 2835–2838.
9. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG–CoA reductase inhibitors. Circulation 1998; 97: 1125–1135.
10. Bonetti P.O., Wilson S.H., Rodriquez–Porcel M. et al. Simvastatin preserves myocardial perfusion and coronary microvascular permeability in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 546–554.
11. Williams J.K., Sukhova G.K., Herrington D.M. et al. Pravastatin has cholesterol–lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 684–691.
12. Laufs U., La Fata V.L., Liao J.K. Inhibition of 3–hydroxy–3–methylglutaryl (HMG)–CoA reductase blocks hypoxia–mediated down–regulation of endothelial nitric oxide synthase. J Biol Chem 1997; 272: 31725–31729.
13. Kureishi Y., Luo Z., Shiojima I. et al. The HMG–CoA reductase inhibitors simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nat Med 2000; 6: 1004–1010.
14. Feron O., Dessy C., Desager J.P. et al. Hydroxy–methylglutarylcoenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance. Circulation 2001; 103: 113–118.
15. Scalia R, Gooszen ME, Jones SP, et al. Simvastatin exerts both anti–inflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotein E deficient mice. Circulation 2001; 103: 2598–2603.
16. Wagner A.H., K .o.hler T., R .u.ckschloss U. et al. Improvement of nitric oxide–dependent vasodilation by HMG–CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 61–69.
17. Sparrow C.H., Burton C.A., Hernandez M. et al. Simvastatin has anti–inflammatory and anti–atherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering. Atherosclerosis 2000; 151: 188.
18. Аронов Д.М. Симвастатин. М.: Триада–Х 2002; 80с.
19. Balduini W, Mazzoni E, Carloni S. et al. Prophylactic but not delayed administration of simvastatin protects against long–lasting cognitive and morphological consequences of neonatal hypoxic–ischemic brain injury, reduces interleukin–1 and tumor necrosis factor–mRNA induction, and does not affect endothelial nitric oxide synthase expression. Stroke 2003; 34: 2007–2012.
20. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A. et al. IRS–1–mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF–a–and obesity–induced insulin resistance. Science 1996; 271: 665–668.
21. Inoue I., Goto S., Mizotani K. et al. Lipophillic HMG–CoA reductase inhibitor has an anti–inflammatory effect: reduction of mRNA levels for interleukin–1b, interleukin–6, cyclooxygenase–2, and p22phox by regulation of peroxisome proliferator–activated receptor a (PPAR a) in primary endothelial cells. Life Sci 2000; 67: 863–876.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak