Изменится ли роль нестероидных противовоспалительных препаратов в эру биологических агентов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 23.02.2006 стр. 278
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Балабанова Р.М., Каптаева А.К. Изменится ли роль нестероидных противовоспалительных препаратов в эру биологических агентов // РМЖ. 2006. №4. С. 278

Конец прошлого века ознаменовался революционным прорывом в фармакотерапии ревматических заболеваний (РЗ), что связано с созданием новой группы препаратов – биологических агентов (БА) [1]. Этому предшествовало глубокое изучение патогенеза ревматоидного артрита (РА) и других воспалительных заболеваний суставов – псориатического артрита (ПсА), анкилозирующего спондилоартрита (АС).

Как хорошо известно, деятельность иммунной системы направлена на узнавание и элиминацию патогенов из организма человека без повреждения его структур. Нарушение иммунологической толерантности к собственным тканям в результате воздействия микробной, вирусной инфекции, либо других внешнесредовых факторов приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, в патогенезе которых много общего: активация лимфоидных клеток – Т- и В-лимфоцитов, с выработкой провоспалительных цитокинов, ключевая роль в каскаде которых принадлежит фактору некроза опухоли–a (ФНО-a) [2].
ФНО-a принимает активное участие в процессах воспаления при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и неинфекционной природы. Основные механизмы действия этого цитокина представлены в таблице 1.
РА был фактически первым из РЗ, при котором исследована роль ФНО-a. К настоящему времени его участие доказано при многих других заболеваниях – ПсА, АС, болезни Крона [3,4].
По выражению Maini R.N., достижения в изучении патогенеза РЗ изменили жизнь больных, вселили в них надежду на будущее, а также создали мотивацию для новых исследований ученых и развития фармакоиндустрии [5]. Новое направление фармакотерапии РЗ связано с созданием препаратов, действие которых направлено на ингибицию провоспалительных цитокинов, связывание клеточных рецепторов, молекул межклеточного взаимодействия, а также непосредственно на активацию и пролиферацию клеток, участвующих в аутоиммунных процессах [6,7,8,9].
За рубежом лечение моноклональными антителами к ФНО-a получили сотни тысяч пациентов РЗ, что способствовало созданию рекомендаций по их применению в США, Германии, Великобритании [10,11,12].
Большинство стран Европы создали регистр для больных, получающих биологические агенты: инфликсимаб, этанерцепт, анакинру, адалимумаб [13]. Последний, в частности, не включен в Германский регистр [11] из-за более поздних сроков получения разрешения к клиническому применению. Регистр будет способствовать не только и не столько сбору информации об эффективности этой группы препаратов, сколько об их безопасности при длительном применении.
В РФ разрешен для клинического применения лишь один препарат из этой группы – инфликсимаб. Учитывая социо-экономические особенности нашей страны, использование биологических агентов будет ограничено до тех пор, пока они не войдут в стандарты лечения, оплачиваемые обязательным медицинским страхованием или другими государственными медицинскими структурами.
Высокая эффективность БА доказана многочисленными клиническими исследованиями. Однако обращает на себя внимание тот факт, что несмотря на эффект монотерапии БА или их сочетания с болезньмодифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) – метотрексатом, лефлуномидом, сульфасалазином, в схему лечения РЗ обязательно включаются НПВП.
Так, в исследовании RABBIT, оценивающем отдаленные результаты БА и БМАРП, помимо клинических и лабораторных показателей, регистрировали дозу сопутствующих НПВП [14].
По данным Straub R.H. и соавт., 92% больных РА наряду с лечением адалимумабом получали НПВП, 38% из них – ЦОГ-2 ингибиторы [15]. Лечение спондилоартропатий (АС, ПсА) инфликсимабом сочетали с приемом НПВП в течение годичного исследования Kruitholf E. и соавт. [16].
Более 70% больных ПсА, леченых инфликсимабом в исследовании IMPACT, получали НПВП [17].
В 30-недельном рандомизированном исследовании клинической и рентгенологической эффективности инфликсимаба в комбинации с метотрексатом при АС 89% больных получали НПВП [18].
Эти данные свидетельствуют о том, что несмотря на использование самой современной терапии – БА, в комплексную терапию РЗ по-прежнему включаются НПВП, что объясняется многообразием причин возникновения болевых ощущений при РЗ. «Ревматические» боли встречаются более чем у 1/3 населения земного шара. По данным анкетирования жителей 11 регионов России (33424 чел.), частота артралгий составила 46%, т.е. у каждого третьего жителя имелись боли в коленных или тазобедренных суставах [19].
Поскольку боль при РЗ в основном имеет воспалительный характер, то для ее купирования как в прошлом столетии, так и в настоящее время используются НПВП. Чтобы понять, какой прогресс произошел и в этом направлении необходимо оглянуться назад – к середине прошлого века, когда профессором Д. Вейном был раскрыт метаболизм арахидоновой кислоты с образованием конечных продуктов – простагландинов, а затем и открытие роли фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ее двух изоформ, выполняющих различные функции в организме (табл. 2).
ЦОГ-2 индуцируется в очаге воспаления и способствует продукции провоспалительных простагландинов (ПГ). Особенно высока экспрессия ЦОГ-2 в синовии больных РА, АС [20].
НПВП, действуя путем ингибиции ЦОГ-2, являются важным компонентом в лечении ревматологических больных. Имея сходный анальгетический эффект, они различаются по токсичности, причем обладающие большим ингибирующим действием в отношении ЦОГ-1 чаще вызывают развитие побочных эффектов. Более безопасны ингибирующие преимущественно ЦОГ-2 и короткоживущие. При выборе НПВП, особенно у лиц пожилого возраста, помимо учета факторов риска развития побочных эффектов, необходимо принимать во внимание их совместимость с другими препаратами (табл. 3).
Показано, что, помимо ингибиции выработки ПГ, имеются и другие механизмы анальгетической активности НПВП – центральное опиоидоподобное антиноцицептивное действие [21]. К таким препаратам относится Ксефокам (лорноксикам), механизм действия которого основан на выраженной ингибиции ЦОГ-2, торможении образования ИЛ-6 и синтеза индуцибельного оксида азота [22].
Отличительной чертой Ксефокама является способность стимулировать выработку эндогенного динорфина и эндорфина и таким образом активировать антиноцицептивную систему. В отличие от других оксикамов Ксефокам обладает коротким периодом полувыведения (3-5 часов), что снижает риск его передозировки.
Как и другие НПВП, Ксефокам ингибирует активность ЦОГ, подавляя в равной степени ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но не влияет на активность 5-липооксигеназы, т.е. не ингибирует синтез лейкотриенов. Факт этот важен, т.к. липооксигеназные метаболиты арахидоновой кислоты могут действовать как ретроградный передатчик, стимулирующий прохождение импульсов боли в спинной мозг [23].
Ксефокам, как показано на экспериментальной модели адъювантного артрита крыс, предупреждает костную деструкцию, стимулируя синтез протеогликанов хряща. Ксефокам в определенной степени воздействует на патогенетические механизмы путем ингибиции миграции полиморфных лейкоцитов, ингибиции синтеза супероксидных радикалов, ингибиции выделения фактора роста тромбоцитов [24].
Исследование концентрации Ксефокама в плазме и синовиальной жидкости показало, что ее максимум в синовиальной жидкости наступает через 4 часа, составляя 50% от концентрации в плазме, где имеются 2 пика – через 30 мин и 4 часа (рис. 1).
В клинике анальгетический эффект Ксефокама сравнивали с трамадолом, кеторолаком, морфином. Доза Ксефокама 8 мг была сравнима с 40 мг кеторолака, 100 мг трамадола, 20 мг морфина, однако при лучшей переносимости Ксефокама [25,26,27].
Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Ксефокама в различных дозах (6, 8, 12 мг) у больных коксартрозом и гонартрозом показали, что по индексу Лекена доза 12 мг значительно превышала две другие. По лабораторным показателям не было получено данных о токсичности препарата [28].
В другом исследовании 135 больных ОА получали 12 мг и 16 мг Ксефокама в течение 12 недель, из них 85 продолжили лечение в течение 40 недель, что позволило не только оценить эффект, но и безопасность приема Ксефокама [29]. Хороший и отличный обезболивающий эффект получен у 80-89% больных. При этом не было различий по частоте побочных эффектов при лечении Ксефокамом и диклофенаком.
У больных с болями в нижней части спины, леченных внутривенным введением Ксефокама, выявлено повышение уровня эндогенных морфинов (динорфина, b-эндорфина). Активация системы нейропептидных опиоидов может быть одним из путей анальгетического эффекта Ксефокама [30].
Собственные наблюдения за больными РА (15) и ОА (25), получавшими в течение 4 недель Ксефокам в суточной дозе 16 мг, свидетельствуют о выраженном анальгетическом и противовоспалительном действии Ксефокама (табл. 4 и 5).
Выпуск Ксефокама в различных дозировках (4 и 8 мг) и лекарственных формах – для перорального и парентерального введения облегчает возможность подбора необходимой дозы как для купирования хронической, так и острой боли.
Выпуск новой формы препарата – Ксефокам-рапид позволяет обеспечить максимально быстрое наступление аналгезии.
В ревматологии и особенно в ревмоортопедии возможен и новый способ использования Ксефокама при малых хирургических операциях – внутрисуставный [31], что создает предпосылки для локальной терапии ревматоидного гонартрита при наличии противопоказаний к внутрисуставному введению глюкокортикоидов [32].
Учитывая многокомпонентность патогенеза РЗ, в схему их лечения наряду с биологическими агентами будут входить БМАРП и, конечно, НПВП. Тем более, что и в синтезе новых НПВП произошли кардинальные изменения в сторону создания более безопасных препаратов, новых лекарственных форм с различной скоростью высвобождения действующего вещества, препаратов, блокирующих не только циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, но и липооксигеназный.
Заключая этот обзор, можно с абсолютной уверенностью утверждать, что эра нестероидных противовоспалительных препаратов продолжается.

Литература
1. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et all. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of RA and other immune mediated inflammatory diseases. Ann.Rheum.Dis., 2003, 62 (Suppl.), ii 2–9.
2. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N.Engl.J.Med., 2001, 344, 907–916.
3. Salvarani C, Olivieri J., Cantini F. et all. Recommendations for the appropriate use of anti-TNF-? therapy in patients with psoriatic arthritis. Rheumatismo, 2004, 56, 133–8.
4. JazdaniBiuki B., Wohlfart K., Mulabecirovic A. Long term treatment of psoriatic arthritis with infliximab. Ann.Rheum.Dis., 2004, 63 (Suppl.), 1531–2.
5. Maini R.N, Clair EW, Breedveld FC. et all. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. ATTRACT study group. Lancet, 1999, 354, 1932–9.
6. Mease PJ, Kivitz AJ, Burd FX. et all. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy and effect on disease progression. Arth. Rheum., 2004, 50, 2264–72.
7. Genovese M, Luggen M., Schiff M. et all. Efficacy and safety of abatacept (CTLA 4lg), a selective co-stimulation modulator in RA patients not responding adequately to a TNF therapy: results of the phase III ATTAIN trial. Arth. Rheum., 2004, 50, 4103.
8. Eisenberg R. Update on rituximab. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64 (Suppl.), iv 55–57.
9. Cohen S, Hurd E, Cush J. et all. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin–1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of twenty-four-week, multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arth. Rheum., 2002, 46, 614–24.
10. Braun J., Pham T, Sieper J. et all. ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondilitis. Ann.Rheum.Dis., 2003, 62, 817–24.
11. Recommendations of the German Society of Rheumatology for therapy with tumor necrosis factors inhibitors. J. Rheumat., 2000, 59, 291:2.
12. British guidelines for the use of TNF – blocking agents. 2004.
13. Hetland ML., Unkerskov J, Ravn T. et all. Routine database registration of biological therapy increases the report of adverse events twenty-fold in clinical practice. First results from Danish Database (DANBIO). Scand. J. Rheum., 2005, 34:40–4.
14. Zink A, Listing J., Kary S. et all. Traetment continuation on patients receiving biological agents or conventional DMARD therapy. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, 1274–79.
15. Straub RH, Sarzi-Puttini P., Altzeni F. et all. Anti-TNF antibody treatment does not change serum levels of cortisol binding globulin in patients with rheumatoid arthritis but it increases androstenedione relative to cortisol. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, 1353–56.
16. Kruitholf E, Van der Bosch F, Baeten D. et all. Repeated infusions of infliximab, a chimeric anti-TNF-? monoclonal antibody, in patients with active spondyloarthropathy: one year follow up. Ann.Rheum.Dis., 2002, 61, 207–12.
17. Antoni CE, Kavanugh A, Kirkhan B. et all. Sustained benefites of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: resultes from the infliximab multinational PsA controlled trial (IMPACT). Arth. Rheum., 2005, 52, 1227–36.
18. Marzo–Ortega H., Mc Gonagle D., Jarrett S. et all. Infliximab in combination with methotrexate in active ankylosing spondilytis: a clinical and imaging study. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, 1568–75.
19. Эрдес Ш.Ф., Галушко Е.А. и соавт. Распространенность суставного синдрома в России. Науч.-практ. ревм., 2005, 3, № 576.
20. Siegle I., Klein T., Backman J.T. et all. Expression of cyclooxygenase–1 and cyclooxygenase–2 in human synovial tissue. Arth. Rheum., 1998, 41, 122–9.
21. Turnbach ME, Seth Spraggins D, Randich A. Spinal administration of PGE2? or PGF2? primary produces mechanical hyperalgesia that is mediated by nociceptive specific spinal dorsal horn neurons. Pain, 2002, 97, 33–45.
22. Berg J., Fellier H., Christoph T. et all. The analgesic NSAID lornoxicam inhibits COX-1/2, inducible nitric oxide synthase (iNOS) and the formation of interleukin–6 in vitro. Inflamm. Res., 1999, 48 (7): 369–79.
23. Mc Cormac K. The spinal actions of NSAIDs and the dissociation between their anti-inflammatory and analgesic effects. Drugs, 1994, 47, Suppl. 5, 28 – 46.
24. Pruss T.P., Strossing H. et all. Overview of the pharmacological properties, pharmacokinetics and animal safety assessment of lornoxicam. Postgrad. Med.J., 1990, 66, Suppl. 4: S. 18–21.
25. Балабанова Р.М. Лечение болевого синдрома в ревматологии новым НПВП – ксефокамом. Боль и ее лечение, 1999, 10, 15–18.
26. Kuzucuoglu T., Yener T., Temize F. et all. Lornoxicam and Tramadol applications for postoperative pain management in lumbar disc surgery. Regional Anesth. and Pain Med., 2005, 30, Suppl. 1, P. 81.
27. Kremastinou F., Papadima A., Fotiou G. et all. Combination of morphine and lornoxicam via PCA pump for postoperative IV analgesia after spinal anesthesia. Regional Anesth. and Pain Med., 2005, 30, Suppl. 1, P. 81.
28. Berry H., Bird H.A., Black C. et all. A double blind, multicenter, placebo controlled trial of lornoxicam in patients with OA of the hip and knee. Ann.Rheum.Dis., 1992, 51(2), 238–42.
29. Kidd B., Frenzel W. et all. A multicenter, randomized, double blind study comparing lornoxicam with diclofenac in osteoarthritis. J. Rheum., 1996, 23 (9): 1605–11.
30. Mayrhofer F., Siegmeth W., Kolarz G. et all. A multicenter, randomized, double-blind study comparing lornoxicam with conventional diclofenac in patients with chronic low back pain. Ann. Expe. Clin. Med., 1994, 283–90.
31. Koltka K., Talu GK, Cengiz M. et all. Comparison of the efficacy of intraarticular administration of lornoxicam, bupivacaine and placebo on postoperative analgesia after arthroscopic knee surgery. Regional Anesth. and Pain Med., 2004, 29, Suppl. 2, P. 89.
32. Федина Т.П., Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М. Сравнительная оценка эффективности внутрисуставных инъекций ксефокама и плацебо у больных РА. Науч.-практ. ревм., 2003, 2, стр.290.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak