string(5) "18879"

Кардиопротекция
Длительный период времени многие авторы исследуют проблему кардиопротекции сердца. Этот термин обозначает ограничение или предотвращение повреждений миокарда и коронарных сосудов через эндогенные механизмы или действие лекарственных средств. До сих пор были опубликованы результаты многих исследований, в которых авторы пытаются дать ответ на вопрос – как лучше всего защитить клетки сердца от ишемии, реперфузии или воспалительных факторов [1].
Проведенные исследования позволили выяснить ряд неожиданных процессов, происходящих в сердце. Например, было обнаружено, что после восстановления коронарного кровообращения систолическая деятельность миоцитов возвращается в прежде ишемические области с заметным замедлением. Итак, обеспечение соответствующей перфузией и кислородом клеток сердечной мышцы, несмотря на сохранившуюся их жизнеспособность, не является условием sine qua non обеспечения сократительной способности сердца. Данный процесс «оглушения» миокарда после ишемического эпизода позволил кардиохирургам выяснить причину гемодинамической дисфункции сердечной мышцы у многих больных после операции на сердце с применением искусственного кровообращения [2].
Большой неожиданностью стало и то открытие, что реперфузия, то есть восстановление притока окисленной крови в ишемизированный очаг, вместо защиты жизнеспособных еще клеток сердца, может резко усилить процесс их повреждения. Рассматриваемый процесс ишемически–реперфузионного повреждения являлся и является предметом многих проводившихся сегодня исследований, самые интересные из которых касаются роли апоптоза кардиомиоцитов в возникновении этого явления.
Следующим, чрезвычайно интересным явлением было обнаружение последствий ряда кратковременных эпизодов умеренной ишемии. Оказалось, что вызванная позже глубокая ишемия обусловливала в результате значительно меньшее повреждение миокарда, в противоположность контрольной группе животных, которые не проходили предшествующую процедуру. Многочисленные исследования биохимических основ этого явления, определяемого как preconditioning, приведут, по всей вероятности, в недалеком будущем к разработке новых терапевтических методов, восстанавливающих или углубляющих естественные защитные процессы организма, связанные с ишемией [3].
Наиболее существенным оказалось, однако, открытие явления гибернации миокарда, которое самым мощным способом повлияло на настоящую клиническую практику. Уже давно (подобно вышеупомянутому ишемически–реперфузионному повреждению) беспокойство клиницистов вызывали наблюдения больных после инфаркта, подвергнутых реваскуляризации сердечной мышцы. Клиницисты не сумели объяснить, почему у одних больных после вмешательства имело место видимое улучшение ретрактивности и рост фракции выброса (EF – ejection fraction), в то время как у других никакой пользы не было. Эти сомнения были сняты открытием явления гибернации, заключающегося в выживании недоокисленных клеток сердечной мышцы за счет их долговременного исключения из систолической деятельности [4].
Во время реперфузии, вследствие восстановления притока окисленной крови в прежде ишемизированные очаги сердечной мышцы, стремительно нарастает процесс b–окисления жирных кислот и парадоксально уменьшается процесс окисления пируватов. Как результат этих явлений, имеет место торможение окисления глюкозы в митохондриях, что приводит к усилению производства ионов H+ и увеличению повреждения ишемизированных клеток сердца. Можно, таким образом, предположить, что за усиление дальнейшего ограничения работоспособности миокарда в период реперфузии в значительной степени отвечает окисление жирных кислот [1,5].
Триметазидин
Триметазидин – лекарственное средство, принадлежащее к группе ингибиторов b–окисления – благоприятно модифицирует метаболизм энергетических соединений и проявляет антиишемические свойства, действуя на клеточном уровне, что клинически действует антиангинально и повышает рост толерантности к физической нагрузке без каких–либо изменений в частоте сердцебиений или в систолическом давлении. Действует прежде всего через торможение окисления жирных кислот в миоцитах, следствием чего является параллельное усиление окисления глюкозы. Вторично он также влияет на рост активности дегидрогеназы пируватов, делая возможным восстановление нарушенного вследствие ишемии сопряжения гликолиза с окислением глюкозы. Впоследствии снижается производство ионов H+, уменьшаются внутриклеточный ацидоз и кумуляция кальция. Триметазидин вызывает также ограничение процесса цитолиза и ускоренное восстановление клеточных уровней ATP (аденозин–5’–трифосфата). Обнаружено, что в экспериментальных условиях триметазидин уменьшает в ишемической ткани содержание кислородных свободных радикалов и тормозит накопление нейтрофилов после ишемии и реперфузии миокарда у крыс. Тем самым триметазидин ограничивает пределы и продолжительность «оглушения», а также уменьшает охват явления гибернации хронической ишемии миокарда [6–8].
Полезные свойства триметазидина нашли подтверждение в многочисленных клинических наблюдениях. На основании полученных результатов преобладает мнение, что триметазидин оказывает кардиопротективное действие на сердце, увеличивая продолжительность функциональной пробы с нагрузкой и увеличивая объем физических усилий у больных со стенокардией напряжения. В результате применения данного препарата удлинялось также время до появления приступов стенокардии и электрокардиографических показателей ишемии. У больных с ишемической болезнью сердца наблюдалось уменьшение частоты болевых приступов и снижение потребности в краткодействующих нитратах. Появились также сообщения, в которых наблюдалось полезное влияние триметазидина на последствия ишемии сердечной мышцы у больных после транслюминальной (чрезпросветной) коронарной ангиопластики (PTCA – Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) и обходного шунтирования коронарных артерий (CABG – Coronary Artery Bypass Grafting). В этом отношении уже многие годы продолжается дискуссия, так как данные других исследований не подтверждают этих результатов. В опубликованном в прошлом году исследовании TRIMPOL II, целью которого являлась оценка эффективности применения триметазидина у больных, прошедших ангиопластику или хирургическую реваскуляризацию, авторы доказали, что 12–недельное лечение с применением триметазидина влияет на ЭКГ (снижается отрезок ST до 1 мм), увеличивается продолжительность усилия, а также время до появления ангинальных приступов. По сравнению с плацебо, частота приступов, а впоследствии и применения нитратов существенно уменьшилась. Авторы однозначно указывают на то, что применение триметазидина у больных после реваскуляризации влияет на существенное уменьшение приступов [9–12].
Материал и методы
Пытаясь выяснить действительное влияние триметазидина у больных, прошедших хирургическую реваскуляризацию сердца, в 1997–99 гг. в Клинике кардиохирургии Медицинского университета в Лодзи было проведено предварительное ретроспективное исследование, оценивающее влияние лекарственного средства на выбранные гемодинамические параметры сердца.
Исследование охватило 140 оперированных больных с трехсосудистой коронарной болезнью сердца, 70 из которых составили исследуемую группу, в которой триметазидин применялся (3 раза по 20 мг/сут.), как минимум, 2 месяца до операции и минимум 2 месяца после операции. Больные контрольной группы (n=70) не получали триметазидина. Дооперационный период у больных наблюдаемых групп протекал без существенных различий. Возраст в исследуемых группах был идентичен – средний возраст в исследуемой и контрольной группах составил соответственно 58,1±8,7 и 57,6±4,59 (p=ns). В каждой группе было 35 женщин (50%) и 35 мужчин (50%).
Исследовались следующие параметры: (1) среднее время пережатия аорты, (2) послеоперационное освобождение CK–MB, (3) ранняя послеоперационная фракция выброса, (4) среднее время пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ), время госпитализации после операции, (5) частота появления послеоперационных аритмий.
Результаты
Полученные результаты представлены в таблице 1. Среднее количество шунтов, выполненных в обеих группах, было идентичным – 3,03±0,82 в исследуемой группе и 3,36±0,64 соответственно. При исследовании наличия послеоперационных нарушений ритма (дополнительных желудочковых сокращений, мерцания и трепетания предсердий, а также наджелудочковой тахикардии) было отмечено, что несмотря на отсутствие статистически существенной разницы между группами, обращает на себя внимание факт менее частого появления аритмии в группе больных, принимающих триметазидин. Исследуемые группы больных существенно не различались в дооперационный период (p=ns) по показателю фракции выброса (EF). Но в послеоперационный период (при контрольном исследовании УЗИ сердца в период от 43 до 60 дней после операции) был замечен существенный рост фракции выброса в исследуемой группе (p<0,05) как по отношению к дооперационным значениям, так и по сравнению с контрольной группой (p<0,05). В ранний послеоперационный период была зафиксирована смерть 2 человек из исследуемой группы и 3 больных из контрольной группы (p=ns). Во всех вышеупомянутых случаях причиной смерти был синдром малого выброса.
Выводы
Данное исследование, позволяет заключить, что триметазидин, назначаемый в дозе 60 мг/сут., оказывает кардиопротективное влияние на сердечную мышцу, предохраняя сердце от ишемически–реперфузионного повреждения, тем самым ускоряя восстановление гемодинамических свойств сердца в послеоперационный период, результатом чего является меньшее количество осложнений в виде нарушений ритма, а также более кратковременное пребывание больных в отделении интенсивной терапии и госпитализации.
Обсуждение
Многие кардиологические центры во всей Польше и в мире по–разному относятся к лечебным свойствам триметазидина. Это находит свое отражение в литературе. Часть ученых далека от однозначного подтверждения непосредственного цитопротективного влияния триметазидина на сердечную мышцу, что обусловлено незнанием механизмов действия триметазидина на клеточном уровне. Однако есть группа ученых, которые благодаря своим исследованиям подтверждают защитное влияние триметазидина на сердце и его особенную роль в лечении многих болезней, и прежде всего стенокардии [13].
В литературе существуют немногочисленные и часто противоречивые сообщения о кардиопротективном влиянии триметазидина у больных, прошедших хирургическую реваскуляризацию сердца. В работе Фабиани и соавт. исследовалась группа в количестве 19 больных, в том числе оперированных по поводу коронарной болезни – 10, получающих триметазидин (20 мг перорально однократно в дооперационный период, а также во время операции как добавку к кардиоплегическому раствору), и 9 человек, являющихся контрольной группой. Гемодинамические исследования, проведенные в послеоперационный период, показали, что у больных, получающих триметазидин, работа левого желудочка сердца, оцениваемого с применением показателя SWI (Stroke Work Index), действительно проявлялась лучше, чем у больных из группы плацебо. На основании полученных результатов авторы предполагают, что применение триметазидина ограничивает риск появления ишемически–реперфузионного повреждения, а также улучшает функции левого желудочка миокарда в послеоперационный период [9,14,15].
Исследование, проведенное в Клинике кардиохирургии Медицинского университета в Лодзи, является одним из немногих исследований, оценивающих влияние триметазидина на улучшение послеоперационных параметров у больных, прошедших хирургическую реваскуляризацию. Результаты этого исследования показывают, что применение триметазидина у больных, оперированных по поводу коронарной болезни, эффективно и безопасно, однако необходимо провести многоцентровые рандомизированные клинические исследования, чтобы однозначно подтвердить его эффективность, и в случае положительных результатов, внедрить как стандартное лечение для больных после кардиохирургического вмешательства [16].

Литература
1. Wysocki H. Cardioprotection – promise or disappointment. Terapia 2004; 9: 23–9.
2. Kubler W, Haas M. Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles. Heart 1996; 75: 330–3.
3. Okonski P, Szram S, Banach M, et al. Wplyw L–argininy na wydzielanie tlenku azotu i funkcje hemodynamiczna izolowanego miesnia sercowego szczura poddanego zimnemu kardioplegicznemu niedokrwieniu i reperfuzji. Przegl Lek 2004; 61: 789–93.
4. Dobson GP. Organ arrest, protection and preservation: natural hibernation to cardiac surgery. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2004; 139: 469–85.
5. Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, et al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for pharmacological interventions. Cardiovasc Res 1997; 33: 243–57.
6. Williams FM, Tanda K, Williams TJ. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 826–33.
7. Mody FV, Singh BN, Mohiuddin IH, et al. Trimetazidine–induced enhancement of myocardial glucose in normal and ischaemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. Am J Cardiol 1998; 82, 5A: 42K–49K.
8. Grynberg A. Effectors of fatty acid oxidation reduction: promising new anti–ischaemic agents. Curr Pharm Des 2005; 11: 489–509.
9. Fabiani JN, Ponzio O, Emerit I, et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg (Torino) 1992; 33: 486–91.
10. Birand A, Kudaiberdieva GZ, Batyraliev TA, et al. Effects of trimetazidine on heart rate variability and left ventricular systolic performance in patients with coronary artery disease after percutaneus transluminal angioplasty. Angiology 1997; 48: 413–22.
11. Ruzyllo W, Szwed H, Sadowski Z, et al. Efficacy of trimetazidine in patients with recurrent angina: a subgroup analysis of the TRIMPOL II study. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1447–54.
12. Polonski L, Dec I, Wojnar R, et al. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty. Curr Med Res Opin 2002; 18: 389–96.
13. Okonski P, Szram S, Mussur M, et al. Effect of L–arginine on oxygen consumption and haemodynamic function of rats heart exposed to cold cardioplegic ischaemia and reperfusion. Ann Transplant 2002; 7 (2): 28–31.
14. Fabiani JN, Farah B, Vuilleminot A, et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart. Eur Heart J 1993; 14 (suppl G): 12–7.
15. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy. Rev Port Cardiol 2000; 19 (suppl 5): V35–9.
16. Banach M, Fila M, Gruda J i wsp. Cytoprotekcyjny wplyw podawania trimetazydyny na miesien sercowy u pacjentow w okresie srodoperacyjnym i pooperacyjnym. Materialy konferencyjne, Gdansk, 1999, 29.

Предоставленная статья получена из польского журнала «Przewodnik Lekarza», 2005; 4: 48–53, www.termedia.pl
и переведена на русский язык