string(5) "27805"

Свойством кардиоселективности (способности избирательно блокировать b1–адренорецепторы миокарда) обладают: бисопролол (Конкор), метопролол, атенолол, бетаксолол, небиволол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные b–адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут применяться у больных при склонности к бронхоспазму и с нарушениями периферического кровообращения [5–7].
В нашей стране ситуация с лечением b–блокаторами неудовлетворительная. При назначении различных препаратов в России одно из первых мест занимает пропранолол – препарат эффективный, но устаревший и вытесненный во многих странах другими современными b–блокаторами [8,9]. Правильно выбрать эффективный препарат помогает откровенная беседа с больным, объяснение причины болезни и ее осложнений, необходимости проведения дополнительных неинвазивных методов исследования, включая пробы с физической нагрузкой для оценки эффекта лечения. В рутинной клинической практике из–за настороженного отношения врачей к b–блокатором эти препараты назначаются реже, чем необходимо. Причем частота их применения становится особенно низкой именно в группах высокого риска, т.е. у больных, в лечении которых можно было бы достичь максимального клинического эффекта [10]. Почему врачи нередко избегают назначения b–блокаторов больным с сердечно–сосудистыми заболеваниями? Это связано как с переоценкой противопоказаний, опасностью развития побочных эффектов и потерей времени в связи с необходимостью наблюдения за действием препаратов, так и с недостаточными знаниями преимуществ b–блокаторов в сравнении с другими лекарственными средствами.
Показаниями к применению b–блокаторов являются: наличие стенокардии напряжения, стенокардия при сопутствующей артериальной гипертонии (АГ), сопутствующая сердечная недостаточность, «немая» (безболевая) ишемия миокарда, ишемия миокарда при сопутствующих нарушениях ритма [11–13]. При отсутствии прямых противопоказаний b–блокаторы назначают всем больным ИБС, особенно после инфаркта миокарда. Основной целью терапии является улучшение отдаленного прогноза больного ИБС, что является одной из основных задач вторичной профилактики [14–16]. b–адреноблокаторы – основные средства вторичной профилактики ИБС после перенесенного инфаркта миокарда и хирургической реваскуляризации миокарда.
Основные характеристики
бисопролола
Бисопролол фумарат (Конкор, фармацевтическая компания «Никомед») является высокоселективным b–блокатором, избирательность его действия существенно превосходит таковую метопролола и атенолола – наиболее известных селективных b–блокаторов (табл. 1).
Бисопролол не обладает собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом. Благодаря своим липофильным свойствам препарат быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Из–за длительного периода полувыведения (10–12 ч.) бисопролол назначают 1 раз в день. Пик действия бисопролола – через 2–4 ч после приема, продолжительность эффекта – 24 ч. Бисопролол не взаимодействует с препаратами, использующимися для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Прием пищи не влияет на фармакокинетику бисопролола. Нарушение функции почек почти не влияет на концентрацию препарата в крови; лишь при выраженной почечной недостаточности требуется коррекция дозы препарата.
В терапевтических дозах бисопролол более селективен, чем бетаксолол, атенолол, метопролол [15,17]. У бисопролола отношение b2 к b1 блокирующей активности (индекс b1–селективности) составляет 1:75, в то время как у атенолола и бетаксолола 1:35, метопролола 1:20. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [17].
Особенности метаболизма бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, при совместном применении с другими лекарственными препаратами, а также высокая безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, хронические обструктивные болезни легких, патология периферических артерий.
Ишемическая болезнь сердца
b–блокаторы являются основными препаратами в лечении стабильной стенокардии. Их антиангинальное действие обусловлено отрицательным инотропным и хронотропным эффектами, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, увеличение продолжительности перфузии миокарда в диастолу в результате снижения ЧСС способствует улучшению доставки кислорода к миокарду. Тем не менее до сих пор практические врачи неохотно назначают новые эффективные b–блокаторы в достаточных дозах. Кроме того, при наличии большего выбора современных препаратов этой группы некоторые врачи применяют не самые эффективные из них, к тому же – в низких дозах.
b–блокаторам следует отдавать предпочтение: при наличии четкой связи между физической нагрузкой и развитием приступа стенокардии, при сопутствующей артериальной гипертонии; наличии нарушений ритма (суправентрикулярной или желудочковой аритмии), при перенесенном инфаркте миокарда [19]. Эквивалентными считаются такие дозы b–блокаторов, которые способствуют одинаковому уменьшению прироста ЧСС во время физической нагрузки (пропранолол 100 мг, атенолол 100 мг, метопролол 100 мг, бисопролол (Конкор) 10 мг).
Согласно результатам исследования ATР–survey (Angina Treatment Pattern) при выборе антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия в режиме монотерапии предпочтение в России отдается нитратам (11,9%), затем – b–адреноблокаторам (7,8%) и антагонистам кальция (2,7%) [20,21]. Однако при комбинированном лечении b–блокаторы (обычно в сочетании с нитратами) назначаются значительно чаще – в 75% случаях.
Мета–анализ многочисленных исследований показал, что кардиопротективный эффект b–адреноблокаторов не зависит от наличия или отсутствия у них b1–селективности, но отчетливо зависит от таких дополнительных свойств, как внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) и липофильность.
У больных, перенесших инфаркт миокарда, наиболее выраженное кардиопротективное действие оказывают липофильные препараты (снижают смертность в среднем на 30%) – бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др. и b–адреноблокаторы без ВСА (в среднем на 28%), а именно: метопролол, пропранолол и тимолол [4,16,19]. В то же время ни b–адреноблокаторы с ВСА (альпренолол, окспренолол и пиндолол), ни гидрофильные препараты (атенолол и соталол) при длительном применении не предупреждают летального исхода у этой категории больных. Среди b–блокаторов у больных ИБС широко применяются бисопролол (Конкор) (5–20 мг/сут.), пропранолол (80–320 мг/сут.), атенолол (25–100 мг/сут.), метопролол (50–200 мг/сут), карведилол (25–50 мг/сут.), небиволол (5 мг/сут.). Препараты, обладающие кардиоселективностью (бисопролол, атенолол, метопролол, бетаксолол), оказывают преимущественно блокирующее влияние на b1–адренорецепторы, а при длительной терапии немаловажное значение имеет их лучшая переносимость.
Данные проведенных исследований показали, что применение бисопролола, карведилола не только уменьшает выраженность симптоматики, но и существенно улучшает прогноз. У больных со стенокардией количество и продолжительность преходящих эпизодов ишемии могут быть значительно уменьшены. Кроме того, лечение сопровождается снижением таких показателей как летальность и заболеваемость, а также улучшает общее состояние больных.
Бисопролол (Конкор) способствует повышению толерантности к физической нагрузке в большей степени, чем применение атенолола и метопролола, он вызывает значимое повышение физической нагрузки и дозозависимое действие на переносимость нагрузки. Было показано, что бисопролол в значительно большей степени, чем атенолол и метопролол, улучшает качество жизни больных и снижает тревожность, утомление. Очень важно, что бисопролол уменьшает сердечно–сосудистую летальность и риск развития фатального инфаркта миокарда у больных высокого риска, подвергаемых кардиохирургическим вмешательствам.
В исследовании TIBBS [22] оценивалось влияние бисопролола в сравнении с нифедипином на транзиторную ишемию у 330 больных стабильной стенокардией с верифицированной по данным тредмил–теста и Холтеровского мониторирования ЭКГ ишемией миокарда. Через 4 недели лечения в группе, принимавшей бисопролол (20 мг/сут.), число эпизодов ишемии миокарда снизилось (с 8,1±0,6 до 3,2±0,4); общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась (с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин.), достоверно снизилось и число ишемических атак в утренние часы. Пациенты, у которых в результате лечения полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Авторы отметили также увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом. При этом было показано отсутствие влияния ретардной формы нифедипина (40 мг/сут.) на этот прогностически значимый показатель.
В другом исследовании [23] отмечено меньшее число побочных эффектов и большая эффективность бисопролола при сравнению с нифедипином, и равная эффективность и лучшая переносимость – при сравнении с амлодипином. Было показано, что добавление антагониста кальция к бисопрололу не имеет существенных преимуществ при лечении стабильной стенокардии.
Неблагоприятные эффекты b–блокаторов связаны с блокадой b2–рецепторов, расположенных в бронхолегочной системе. Необходимость контроля за назначением b–блокаторов и встречающиеся побочные эффекты (брадикардия, гипотония, бронхоспазм, усиление признаков сердечной недостаточности, блокады сердца, синдром слабости синусового узла, чувство усталости, бессонница) проводят к тому, что врач не всегда использует этот ценный класс препаратов. Однако у селективных b–блокаторов эти явления отмечаются значительно реже.
Основными врачебными ошибками при назначении b–адреноблокаторов больным ИБС являются: использование малых доз препаратов, назначение их реже, чем нужно и отмена препаратов при возникновении ЧСС в покое менее 60 ударов в мин. Следует также иметь в виду возможность развития синдрома отмены, поэтому b–блокаторы необходимо отменять постепенно. Таким образом, b–блокаторы считаются обязательным компонентом терапии всех форм ИБС исходя из их эффективности у больных, перенесших инфаркт миокарда. Было продемонстрировано 25%–ное снижение повторных инфарктов миокарда и смертности у больных ИБС на фоне применения b–блокаторов. Препараты этой группы являются средствами первого выбора для лечения больных со стенокардией, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда, так как они приводят к доказанному уменьшению смертности и частоты повторного инфаркта миокарда.
Бисопролол (Конкор) в сравнении с атенололом и метопрололом обладает более выраженной кардиоселективностью (в терапевтических дозах блокирует только b1–адренорецепторы) и большей продолжительностью действия. Его применяют при ИБС однократно в сутки в дозе 2,5–20 мг. Если монотерапия b–блокаторами оказывается недостаточной, то к лечению добавляют либо нитраты, либо антагонисты кальция из группы дигидропиридинов.
Артериальная гипертония
Гипотензивное действие бисопролола основано на снижении сердечного выброса, уменьшении ЧСС, снижении секреции и концентрации ренина в плазме, угнетении воздействий на сосудодвигательные центры.
Эффективность бисопролола при артериальной гипертонии была продемонстрирована в ряде клинических исследований [8,24,25,26]. Эффективные суточные дозы препарата составляли от 5 до 10 мг, хотя в некоторых исследованиях использовались и дозы 20 мг. Было показано, что длительность эффекта бисопролола – не менее 24 ч, а по способности снижать АД бисопролол не уступает таким b–блокаторам, как атенолол и метопролол.
У больных с мягкой и умеренной АГ при однократном приеме в сутки бисопролол снижает АД на 15–20%. В исследованиях с проведением повторных мониторирований АД в стационаре в условиях стандартного двигательного режима, избранного для каждого больного, бисопролол в дозе 10 мг один раз в сутки оказывал наиболее плавный антигипертензивный эффект в течение суток по сравнению с эффектами метопролола или пропранолола, которые назначались два раза в день [8]. Что касается динамики диастолического АД, то отношение конечного эффекта к пиковому составило для бисопролола 91,2%. Считается, что минимальное значение этого показателя для обеспечения плавного антигипертензивного эффекта в течение суток составляет 50%.
В специальном исследовании изучалась эффективность комбинированного применения бисопролола и гидрохлортиазида у 512 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией, при чем каждый препарат назначался в различных дозах (бисопролол от 2,5 до 20 мг, гидрохлортиазид от 6,25 до 25 мг). Было показано, что комбинированное назначение этих препаратов в минимальных дозах хорошо переносится больными, при этом наблюдается снижение диастолического АД до 90 мм рт.ст. и ниже у 61% больных [27].
Длительное применение бисопролола у больных АГ может вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Поскольку медикаментозное лечение должно проводиться регулярно и длительно, лекарственные препараты, назначающиеся с этой целью, должны быть удобными в применении и хорошо переноситься больными [15,28]. При лечении артериальной гипертонии основные ограничения при использовании b–блокаторов связаны с опасением развития негативных метаболических эффектов (увеличение инсулинорезистентности, проатерогенные сдвиги в липидном спектре крови) и ухудшением течения сопутствующих хронических обструктивных заболеваний легких, заболеваний периферических артерий.
Хроническая
сердечная недостаточность
Основные механизмы действия бисопролола при хронической сердечной недостаточности (ХСН) включают: уменьшение ЧСС, антиаритмическое действие, снижение электрической нестабильности миокарда, блокаду процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца), нормализацию диастолической функции левого желудочка, увеличение сердечного выброса и др.
Ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца при лечении бисопрололом не ухудшает сократимости миокарда и даже способствует улучшению гемодинамики у больных ХСН. Начинать лечение ХСН b–блокаторами необходимо при клинической стабильности состояния хотя бы в течение 2 недель, принимая минимальные из возможных доз с постепенным их наращиванием в течение 2–4 недель [29,30]. Обычно лечение больных ХСН b–блокаторами начинают с минимальных доз и каждые 1–2 недели дозу постепенно увеличивают. Для достижения положительных клинических и гемодинамических эффектов b–блокаторов, суточная доза бисопролола должна составлять 10 мг, метопролола 100–200 мг и карведилола 50 мг [31].
В последние годы появились работы, подтвержающие благоприятное влияние бисопролола на больных с ХСН. В рандомизированном исследовании у 54 пациентов с дилатационной кардиомиопатией и ИБС с тяжелой ХСН III–IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса левого желудочка 35% и менее в одной группе (30 больных) назначали бисопролол 1,25–10 мг/сут., вторая (контрольная – 24 пациента) не получала бисопролол. Длительность наблюдения составила 12 мес. Терапия бисопрололом не только улучшала клинико–гемодинамический статус (улучшала ФК, снижала ЧСС, увеличивала пройденную дистанцию ходьбы), но и обеспечивала повышение АД. Лечение приводило к блокированию процессов патологического ремоделирования левого желудочка, снижению активности не только симпатико–адреналовой системы, но и основных компонентов ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, сопровождалась улучшением основных параметров вариабельности ритма сердца [32].
В рандомизированное исследовании CIBIS был включен 641 пациент с ХСН III–IV функционального класса по NYHA с фракцией сердечного выброса менее 40%. Бисопролол добавлялся к традиционной терапии вазодилататорами и диуретиками. Начальная доза 1,25 мг возрастала в течение месяца максимально до 5 мг. В дальнейшем больные наблюдались в течение 2 лет раз в 3 месяца. На фоне терапии бисопрололом значительно снизилась частота госпитализаций по поводу сердечной декомпенсации, у 21% пациентов с ХСН снизился функциональный класс по NYHA. Хотя бисопролол не оказывал статистически значимого влияния на общую смертность, но среди больных с дилатационной кардиомиопатией летальность достоверно снизилась [33].
В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании CIBIS II из 1327 больных (средний возраст 61 год), получавших бисопролол, 986 человек исходно имели ХСН III–IV функционального класса по NYHA и фракцию выброса левого желудочка менее 35%; из них более половины (564 больных) смогли принимать 10 мг бисопролола в сутки, у 152 больных была достигнута доза 7,5 мг и у 176 больных – 5 мг в сутки. В этом исследовании постепенное повышение дозы бисопролола с 1,25 мг до 10 мг в сутки осуществлялось в течение 6 мес. Лечение проводилось на фоне терапии сердечной недостаточности диуретиками, ингибиторами АПФ и другими вазодилататорами. Средний срок наблюдения составил 1,3 года. Прекратить лечение бисопрололом пришлось у 194 пациентов. У пациентов старших возрастных групп, больных с сопутствующим сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, получавших лечение по поводу сопутствующих заболеваний, были получены те же результаты, что и в целом в исследовании. Так, у пациентов моложе 71 года лечение бисопрололом приводило к уменьшению общей смертности до 11% по сравнению с 16% в группе плацебо, а у больных старше 71 года – с 23% до 16% соответственно. Относительный риск смерти на фоне лечения бисопрололом в этих возрастных группах не различался (0,69 и 0,68) [34,35]. Причем положительный эффект бисопролола не зависел от выраженности сердечной недостаточности и ее этиологии.
В рандомизированном исследовании CIBIS III убедительно показана равноценность использования при ХСН в начале лечения как b–блокатора бисопролола (Конкора), так и ингибитора АПФ (эналаприла). Однако в группе, получавшей первичную монотерапию бисопрололом (Конкором), была зафиксирована более низкая (на 30%) смертность в течение 18 мес. периода наблюдения, чем в группе, получавшей первичную монотерапию ингибитором АПФ эналаприлом (р=0,44) [36].
Продемонстрировано также благоприятное влияние бисопролола на так называемый «спящий» (hibernating) миокард у больных с сердечной недостаточностью ишемической этиологии, даже без одновременного использования в лечении ингибиторов АПФ [37].
Другие показания
к назначению бисопролола
Бисопролол эффективен и безопасен при диабете [7,25,38], препарат не влияет на уровень глюкозы крови у больных сахарным диабетом, не требует коррекции дозы пероральных антидиабетических препаратов.
Бисопролол не влияет на уровень тиреоидных гормонов при гипертиреоидных состояниях, не вызывает гипокалиемию.
Литературные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр у пациентов, принимающих бисопролол в течение длительного времени.
Назначение b–блокаторов может существенно улучшить прогноз жизни больных, которым выполняются те или иные операции на сердце и сосудах. Так, было показано, что назначение бисопролола во время и после таких операций достоверно уменьшало вероятность смерти от любых причин и вероятность нефатального инфаркта миокарда у тех больных, которые имели высокий риск сердечно–сосудистых осложнений [39].
Заключение
b–блокаторы по–прежнему играют ведущую роль в терапии больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Они признаются препаратами первого ряда в большинстве международных и национальных рекомендаций для лечения ИБС и артериальной гипертонии. При назначении b–блокаторов следует отдавать предпочтение препаратам кардиоселективного действия, которые можно назначать 1 раз в день, таким как бисопрол (Конкор). Регулярное и длительное лечение артериальной гипертонии, стенокардии, ХСН бисопрололом способно не только снизить АД до целевых уровней, уменьшить частоту приступов стенокардии и проявления сердечной недостаточности, но и существенно уменьшить развитие осложнений при этих заболеваниях и тем самым увеличить продолжительность жизни больных. Препарат Конкор включен в Федеральную программу льготного лекарственного обеспечения больных.

Литература
1. Leopold G. Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (suppl.11): S16– S20.
2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Актуальные вопросы лечения больных стабильной стенокардией. Врач 2005; № 9: 3–8.
3. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. b–блокаторы сегодня: на передовых рубежах в борьбе с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Русский мед. журнал 2004; том 12, № 15: 901–904.
4. Reiter M.J. Cardiovascular drug class specificity: b–blockers. Progress in Cardiovas Dis 2004; vol. 47, No1: 11–33.
5. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях. Русский мед. журнал 2003; № 9: 556–563.
6. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Вторичная профилактика хронической ишемической болезни сердца. Лечащий врач 2004; № 7: 66–70.
7. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных b–блокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. Русский мед. журнал 2004; том 12, № 12: 721–725.
8. Марцевич С.Ю. b–адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни – роль бисопролола (конкора). Русский мед.журнал 2004; № 15: 664–667.
9. Лупанов В.П., Агеев Ф.Т. Стратегия ведения и лечения больных стабильной ишемической болезнью сердца в стационаре и амбулаторных условиях. Сердце. 2004, том 3, № 2: 56–66.
10. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Бета–блокаторы в лечении и профилактике ишемической болезни сердца. Сердце 2005; № 1: 32–35.
11. ACC/AHA/ACP–ASIM Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina (Gibbons R.J., et al.). JACC 1999; vol. 33, No 7: 2092–2197.
12. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina – summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina] Circulation 2003; 107: 149–158.
13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Комитетом экспертов ВНОК. Москва, 2004,– 28 с.
14. Кокурина Е.В., Шальнова С.А., Калинина А.М., Бочкарева Е.В. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца: современный взгляд на проблему. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; № 6, часть II: 81–86.
15. Документ о соглашении экспертов по блокаторам b–адренергических рецепторов. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по бета–блокаторам. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; № 1: 99–124.
16. Лупанов В.П. Роль b–адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца. Русский мед. журнал 2002; № 10: 450–457.
17. Leopold G., Kutz K. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Rev Contemp. Pharmacother 1997; 8: 35–43.
18. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Современные b–адреноблокаторы: диапазон свойств и обоснование предпочтений. Сердце 2004; № 3: 130–136.
19. Аронов Д.М. Роль b–адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии. Русский мед. журнал 2000; № 2: 71–77.
20. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б.. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP–Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003; № 5: 9–15.
21. Оганов Р.Г., Поздняков Ю.М., Карпов Ю.А. Новые подходы к лечению больных стабильной ишемической болезнью сердца. Кардиология 2004; 10: 95–101.
22. Weber F., Schneider H., von Arnim T., Urbaszek W. Heart rate variability and ischemia in patients with coronary heart disease and stable angina pectoris; influence of drug therapy and prognostic value. TIBBS Investigation Group. Total Ischemic Burden Bisoprolol Study. Eur Heart J 1999; 20 (1): 38–50.
23. Ferguson J.D., Ormerod O., Lenox–Smith A.J. Bisoprolol alone and in combination with amlodipine ore nifedipine in the treatment of chronic stable angina. Int J clin Pract 2000; 54(6): 360–363.
24. Шилов А.М., Мельник М.В., Чубаров М.В. Бисопролол и препараты магния при лечении артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; № 1: 36–41.
25. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Батурина А.М., Зыкова А.А. b–блокаторы в лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? Русский мед. журнал 2002; № 10: 446–449
26. Бритов А.Н. Роль кардиоселективного b–адреноблокатора (бисопролола) в лечении больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сердечной недостаточностью. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; № 3: 104–110.
27. Frishman W., Bryzinski B., Coulson L. et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Arch Inter Med 1994; 154: 1461–1468.
28. Ощепкова Е.В. Роль b–блокаторов в лечении артериальной гипертонии. Атмосфера. Кардиология 2005; № 3: 39–42.
29. Агеев Ф.Т. Бета–блокатор бисопролол в лечение хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2002; № 1; 44.
30. Арутюнов Г.П. Бета–блокаторы и сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность 2002; № 1: 27–28.
31. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Клиническая фармакология b– адреноблокаторов. Русский мед. журнал 2005; № 14: 932–938.
32.. Беленков Ю.Н., Скворцов А.А., Мареев В.Ю. и др. Клинико–гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии b–адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2003: № 10: 10–21.
33. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta–blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Circulation 1994; 90: 1765–1773.
34. CIBIS–II Study Group. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II); a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9–13.
35. Simon T., Mary–Krause M., Funck–Brentano C. et al. Bisoprolol dose–response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS II). Eur Heart J 2003; 24 (6): 552–559.
36. Willenheimer R., Lechat P., van Veldhuisen D.J. et al. Effect on survival and hospitalization of initiation of treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril compared to the opposite sequence: results of the randomized CIBIS–III trial. Abstract European Society of Cardiology, Stockholm, 2005.
37. Иваненко В.В., Рязанцева Н.В.,. Тарасов Д.Л. и др. Эффект бета–блокатора бисопролола на функцию спящего миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Кардиология 2004; № 7: 57–61.
38. Теплова Н.В., Евсиков Е.М., Теплова Н.Н. Применение b– адреноблокатора бисопрола (Конкор) в кардиологической практике. Русский мед. журнал 2005; № 19: 1293–1297.
39. Poldermans D., Boersma E., Bax J., et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high–risk patients undergoing vascular surgery. N Engl J Med 1999; 341: 1789–1794.