Кардиоваскулярные эффекты заместительной гормональной терапии у женщин в период менопаузы – что доказано?

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 20.05.2006 стр. 767
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Соболева Г.Н. Кардиоваскулярные эффекты заместительной гормональной терапии у женщин в период менопаузы – что доказано? // РМЖ. 2006. №10. С. 767

К настоящему времени создалась неоднозначная ситуация в отношении доказательств кардиопротективных свойств заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Так, наблюдательные исследования продемонстрировали возможность ЗГТ предотвращать развитие ИБС, в то время как рандомизированные клинические исследования не подтвердили кардиопротективный эффект ЗГТ. Можно предположить, что наблюдательные исследования переоценивают кардиальные эффекты ЗГТ, возможны и другие объяснения очевидного расхождения между предварительными данными и менее благоприятными исходами клинических исследований, таких как крупномасштабное Women’s Health Initiative (WHI). Данные этого исследования показали, что комбинированная ЗГТ (эстроген+прогестин) равно, как и эстроген–терапия у женщин после гистерэктомии не является средством первичной профилактики ИБС при назначении здоровым женщинам в поздней менопаузе (средний возраст составил 63,3 г). Решающее влияние на результат исследования оказал возраст включенных женщин (2/3 из которых были старше 60 лет, молодые были также в постменопаузе, средняя продолжительность постменопаузального периода составила 12 лет), что исключило возможность достоверно оценить кардиопротективный эффект ЗГТ [1]. Все больше раздается голосов в пользу анализа возрастных групп 50–54 лет, но не 50–59 лет и старше, как это было выполнено в WHI, равно как и соотнесение анализа к клиническим симптомам эстрогенового дефицита. В исследовании по вторичной профилактике сердечно–сосудистых событий Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), повторившем недостатки анализа WHI, также не были выявлены полезные эффекты ЗГТ, инициированной у женщин с установившейся ИБС, средний возраст которых превышал 65 лет [2]. Новый мета–анализ WHI и HERS показал снижение риска ИБС на фоне ЗГТ у молодых постменопаузальных женщин на 30% [3]. В многолетнем проспективном исследовании Nurses Health Study, завершенном в мае 2006 г., доказано, что у женщин, применявших ЗГТ, наблюдался менее выраженный остепороз, снижение частоты сердечно–сосудистых событий и снижение общей смертности [4]. Важно отметить, что у большинства этих женщин при включении в исследование отмечались симптомы эстрогенового дефицита, они находились в начале менопаузы, что указывает на способность эстрогенов поддерживать относительно здоровые ткани, нежели восстанавливать повреждения, нанесенные их отсутствием. Так, например, известно, что на фоне многолетнего эстрогенового дефицита ЗГТ не восстанавливает нормальную структуру костей и не способствует лечению переломов.

Аналогично, сердечно–сосудистые заболевания также обладают довольно длительным латентным периодом, на протяжение которого до клинических проявлений в течение нескольких лет формируется атерома и эндотелиальная дисфункция. В экспериментальных работах доказано, что ранняя ЗГТ замедляет развитие атеросклероза и сосудистую реакцию в ответ на повреждение, обнаружены эстроген–рецепторы и эстроген–синтаза в коронарных артериях [5]. Тем не менее указанные выше исследования подтвердили утрату полезных эффектов ЗГТ, если ее начало откладывается на годы после наступления менопаузы.
Таким образом, накопилась масса фактов, подтверждающих гипотезу о том, что возраст или время от начала менопаузы могут оказать существенное влияние на соотношение пользы/риска, ассоциированных с ЗГТ (особенно в отношении сердечно–сосудистых исходов), также немаловажное значение имеют форма применения, доза, состав препарата и свойства компонентов. На сегодняшний день эстрогены остаются наиболее эффективным средством лечения вазомоторных симптомов, урогенитальных нарушений и экономически оправданным методом профилактики остеопороза у женщин в менопаузе; что расценивается как полезные эффекты ЗГТ. С точки зрения риска первичное назначение гормональной терапии ЗГТ женщинам очень пожилого возраста (более 10 лет от начала менопаузы) или с признаками ИБС сопряжено с повышенным риском осложнений. Невыясненным остается влияние ЗГТ на сердечно–сосудистые риски у женщин, начинающих терапию в период менопаузального перехода. Кроме того, влияние ЗГТ на качество жизни и когнитивные функции заслуживают дальнейшего изучения. Эти пока еще нерешенные клинические проблемы являются объектом изучения в инициированных недавно многолетних проспективных исследованиях Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS), ELITE, SYMPTOM [6].
Разработка новых препаратов для терапии климактерических симптомов в настоящее время идет по нескольким направлениям: комбинации эстрогенов с андрогенами, эстрогенов с селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов или синтетическими стероидами, снижающими риск развития рака молочных желез и тромбофлебита, а также поиск новых синтетических прогестагенов с улучшенной безопасностью и переносимостью [7]. Среди последних – инновационный прогестаген дроспиренон, который используется для ЗГТ в комбинации с низкой дозой натурального эстрадиола (Анжелик®, 28 драже, содержащих 2 мг Дроспиренон/1 мг 17b–эстрадиол, ДРСП/Эстр, производитель Schering AG, Германия). Aнжелик зарегистрирован для терапии климактерических расстройств и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе, обеспечивает быстрое и эффективное купирование менопаузальных симптомов, характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью.
Дроспиренон – синтетический прогестин, с новой химической структурой и уникальным фармакологическим профилем, антагонист альдостероновых рецепторов (Progestagen with Aldosterone Receptor Antagonism, PARA). В отличие от большинства прогестинов, происходящих из 17а–гидроксипрогестерона или 19–нортестостерона, ДРСП является дериватом 17а–спиролактона, обладает прогестагенным, антиминералокортикоидным и антиандрогенным свойствами, метаболически нейтрален и по клинико–фармакологическим характеристикам близок к естественному прогестерону [8]. Антиминералокортикоидный эффект дроспиренона препятствует активации системы ренин–ангиотензин–альдостерон (РААС), которая наблюдается при пероральном приеме эстрогена вследствие активации синтеза ангиотензиногена в печени; этот эффект дроспиренона подобен действию эндогенного прогестерона, который в нормальном менструальном цикле блокирует рецепторы к альдостерону в канальцах почек и предотвращает задержку жидкости (рис. 1).
Известно, что у женщин в менопаузе гиперальдостеронизм и задержка натрия и воды играют важное значение в генезе артериальной гипертензии. Кроме того, показано, что избыток альдостерона может оказывать повреждающее действие на органы и ткани, стимулируя развитие фиброза миокарда, почек, повреждение интимы сосудов. Препараты с антиальдостероновым эффектом, в т.ч. ДРСП, могут уменьшать или предотвращать такие неблагоприятные эффекты альдостерона, как повреждение и фиброз сосудов, эндотелиальную дисфункцию, протромботические и проаритмогенные эффекты ([9], рис. 2).
Клиническая эффективность и безопасность комбинации ДРСП/Эстр (Анжелик®) изучалась в специальных постменопаузальных популяциях, включая женщин, принимавших препараты, повышающих уровень калия в крови (ингибиторы АПФ, блокаторы АII–рецепторов, нестероидных противовоспалительных средств), а также пациенток с сахарным диабетом. Было показано, что прием комбинации эстрадиол/дроспиренон не увеличивает частоту гиперкалиемии по сравнению с приемом плацебо вне зависимости от наличия или отсутствия диабета 2 типа и сопутствующем приеме ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов или ибупрофена. Более того, на фоне комбинации ДРСП/Эстр отмечен значительный антигипертензивный эффект у этих пациенток повышенного риска [10].
Влияние комбинации эстрадиол/ДРСП на уровень АД оценивалось в сравнении с плацебо в течение 6 месяцев лечения в общей популяции и подгруппах у женщин с мягкой АГ и низким АД. По сравнению с монотерапией эстрадиолом Анжелик вызывал более значительное, статистически достоверное снижение артериального давления у пациенток с гипертензией [11]. Этот дополнительный эффект, очевидно обусловлен, антиминералокортикоидным эффектом дроспиренона. (рис. 3).
В двойном–слепом рандомизированном исследовании [12] в двух параллельных группах некурящих пациенток в постменопаузе проводилось лечение АГ – в первой группе ДРСП/Эстр + Эналаприл малеат (Эм), во второй группе – плацебо + Эм. Суточное мониторирование АД, концентрация ренина и альдостерона оценивались исходно и спустя 14 суток от начала лечения. По сравнению с группой плацебо у пациенток, получавших ДРСП/Эстр + Эм, отмечалось статистически значимое снижение среднесуточных показателей Сад и ДАД, повышение уровня альдостерона в плазме, что подтверждает наличие антиминералокортикоидного эффекта у дроспиренона.
Как уже было сказано, дроспиренон метаболически нейтрален, и, кроме того, имеет антиандрогенный эффект, что благоприятно для заместительной гормонотерапии. У постменопаузальных женщин из–за дефицита эстрогенов развивается относительная гиперандрогения; циркулирующие в крови андрогены способствуют повышению уровня холестерина и развитию инсулинорезистентности. Благодаря антиандрогенному эффекту ДРСП и эффектам эстрогена на фоне терапии Анжеликом общий уровень холестерина уменьшается в среднем на 12,8 мг/дл, ХсЛПНП – 12,7 мг/дл. Известно, что монотерапия эстрадиолом приводит к увеличению уровня ХсЛПВП, не изменяя при этом уровень общего ХС, а уровень триглицеридов может при этом увеличиться. В связи с тем, что у 12% постменопаузальных женщин выявляется сахарный диабет, немаловажным является тот факт, что Анжелик не нарушает толерантность к глюкозе, также доказано отсутствие гиперкалиемии на фоне длительной терапии Анжеликом [13]. Блокируя задержку натрия и воды, ДРСП способствует некоторому снижению веса, что было продемонстрировано в 1–годичном исследовании по сравнению эффекта монотерапии эстрадиолом и препаратом Анжелик [11].
Таким образом, на основании данных клинических исследований можно заключить, что Aнжелик обеспечивает эффективное купирование менопаузальных симптомов, характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью, противодействует задержке натрия и воды, отмечающейся при приеме эстрогенов, что повышает приемлемость терапии. Анжелик способствует снижению АД у пациенток с мягкой артериальной гипертензией. По заключению экспертов, терапия с использованием дроспиренона обладает значительным числом дополнительных преимуществ в отношении сердечно–сосудистой системы по сравнению с другими прогестинами. Препараты, содержащие дроспиренон, должны быть рекомендованы не только пациенткам с высоким риском сердечно–сосудистых заболеваний, но и здоровым женщинам. При использовании дроспиренона в составе препаратов для гормональной терапии помимо купирования менопаузальных симптомов имеется положительное воздействие на массу тела и артериальное давление, что крайне важно для клинической практики [14].

Литература
1. Manson JE, Bassuk SS, Harman SM, Brinton EA, Cedars MI, Lobo R, Merriam GR, Miller VM, Naftolin F, Santoro N. Menopause. 2006 Jan–Feb;13(1):139–47.
2. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women; Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA.1998;280;605–613.
3. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, et al. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta–analysis. J Gen Intern Med 2006; 21:363–366.
4. Grodstein F., Manson J., Stampfer M. Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the Nurses Health Study. Ann Intern Med 2001;135;1–8.
5. Mikkola T., Clarkson T. Estrogen replacement therapy, atheroisclerosis, vascular function. Cardiovasc Res 2002;53;605–619.
6. Harman SM, Brinton EA, Cedars M, Lobo R, Manson JE, Merriam GR, Miller VM, Naftolin F, Santoro N. KEEPS: The Kronos Early Estrogen Prevention Study. Climacteric. 2005 Mar;8(1):3–12.
7. Davis S., Dinatale I, Rivera–Woll L. Postmenopausal hormone therapy: from monkey glands to transdermal patches. J Endocr 2005; 185:207–222.
8. Rubig A. Drospirenone: a new cardiovascular–active progestin with antialdosterone and ntiandrogenic properties. Climacteric. 2003;6(suppl 3):49–54.
9. Oelkers W. Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review. Mol Cell Endocrinol. 2004;217:255–261.
10. Preston R.A., White W.B., Pitt B., Bakris G. et al. Effects of Drospirenone/17–a Estradiol in Blood Pressure and Potassium Balance in Hypertensive Postmenopausal Women. American Journal of Hypertension, 2005;18:797–804
11. Archer D, Thorneycroft I, Foegh M, et al. Long–term safety of drospirenone–estradiol for hormone therapy: a randomized, double–blind, multicenter trial.Menopause, Vol.12, N6, pp.716–727
12. Preston RA, Alonso A, Panzitta D, et al. Additive effect of drospirenone/17–b–estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving enalapril. Am J Hypertens. 2002;15:816–822.
13. White WB, Pitt B, Preston R, Hanes V. Drospirenone with estradiol lowers blood pressure in postmenopausal women with systolic hypertension [abstract]. Proceedings of the 52nd annual meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists; May 2004; Philadelphia, PA.
14. Ylikorkala O. Drospirenone, a progestin with a unique cardiovascular profile, for safe contraception and treatment of menopausal symptoms.Climacteric 2005;8 (Suppl 3):1–3

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak