Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов ЦОГ–2: вопросов больше, чем ответов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 09.04.2005 стр. 383
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов ЦОГ–2: вопросов больше, чем ответов // РМЖ. 2005. №7. С. 383

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в медицине уже более 40 лет и относятся к числу наиболее эффективных симптоматических лекарственных средств (ЛС) для купирования боли, воспаления и лихорадки [1,2]. Благодаря приемлемой токсичности многие из них (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота) в низких дозах разрешены к применению в качестве безрецептурных ЛС.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в медицине уже более 40 лет и относятся к числу наиболее эффективных симптоматических лекарственных средств (ЛС) для купирования боли, воспаления и лихорадки [1,2]. Благодаря приемлемой токсичности многие из них (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота) в низких дозах разрешены к применению в качестве безрецептурных ЛС.
Расшифровка механизмов, лежащих в основе противовоспалительной активности и побочных эффектов НПВП, и разработка на этой основе новых препаратов этого класса по праву считается одним из крупных достижений фармакологии конца ХХ века [3–5]. Напомним, что ведущий механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (PGI2) и тромбоксан (TxA2). Идентифицированы две основные изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Первая (ЦОГ–1) постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве), относится к категории «конститутивных» («структурных») ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Напротив, ЦОГ–2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Ингибиция ЦОГ–2 рассматривается, как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ–1 – развития побочных реакций. Поэтому эффективность и токсичность «стандартных» НПВП связывают с их низкой селективностью, но есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Исходя из селективности к ЦОГ–1 и ЦОГ–2 НПВП условно разделяют на следующие группы: неселективные (стандартные) НПВП (индометацин, ибупрофен, диклофенак и многие другие), преимущественные ингибиторы ЦОГ–2 (мелоксикам, нимесулид, этодолак, набуметон) и селективные ингибиторы ЦОГ–2, или коксибы (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб (рис. 1), а также деракоксиб, тиракоксиб, цимикоксиб). Основным преимуществом ингибиторов ЦОГ–2 по сравнению с неселективными НПВП (Н–НПВП) является их более низкая токсичность в отношении желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) [6–12]. В то же время материалы экспериментальных и эпидемиологических исследований свидетельствуют об участии ЦОГ–2 в онкогенезе и реализации воспалительного компонента патогенеза болезни Альцгеймера [4,5,13–15]. Поэтому еще в начале 2000 года было инициировано несколько длительных контролируемых испытаний с целью оценки эффективности ингибиторов ЦОГ–2 для профилактики рецидивов опухолей толстого кишечника и прогрессирования болезни Альцгеймера (табл. 1). Кроме того, была завершена (или продолжается) серия широкомасштабных контролируемых исследований эффективности и безопасности ингибиторов ЦОГ–2 при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе (табл. 2).
Однако в конце сентября 2004 г. фармацевтическая компания Merck and Co. добровольно приостановила выпуск препарата рофекоксиб [16]. Формальным основанием для этого были промежуточные результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) [17]. Целью этого исследования была оценка профилактического эффекта рофекоксиба в отношении рецидивов аденоматозного полипоза толстого кишечника. Анализ 3–летних результатов показал, что в группе, получавшей рофекоксиб, наблюдалось достоверное увеличение частоты несмертельных кардиоваскулярных осложнений – 45 эпизодов (6 на 400 пациентов год), в то время как в группе плацебо 25 эпизодов (3 на 400 пациентов год). Частота смертельных исходов у пациентов, получавших рофекоксиб и плацебо, была одинаковой. В группе рофекоксиба умерло 5 пациентов, один от инфаркта миокарда (ИМ), у 4 констатирована внезапная смерть (нарушения ритма), 1 смертельный исход не был связан с исследованием. В группе плацебо также было 5 смертельных исходов: 3 – от ИМ, 1 – внезапная смерть и 1 – не связанная с исследованием. Хотя смертельных исходов от инсульта зарегистрировано не было, частота динамических нарушений мозгового кровообращения, у пациентов, принимавших рофекоксиб, была в 2 раза выше, чем у принимавших плацебо. Особое удивление вызвал тот факт, что нарастание кардиоваскулярных осложнений начало выявляться только через 18 мес. от начала исследования.
Вскоре по тем же причинам было прекращено исследование AРC (Adenоma Prevention with Celecoxib), аналогичное исследованию APPROVe, в котором было выявлено зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб (в 2,5 раза – 400 мг/сут. и в 3,4 раза – 800 мг/сут.), по сравнению с плацебо [18]. Наконец, анализ результатов клинических испытаний новых коксибов – вальдекоксиба [19–21] и люмиракоксиба [22,23] – также выявил умеренное нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения этими препаратами.
Эти данные привлекли огромное внимание медицинской общественности к кардиоваскулярной безопасности не только коксибов, но и всего класса НПВП [23–30]. Рофекоксиб, хотя и был зарегистрирован, но фактически никогда не применялся в России, но другие ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, мелоксикам и нимесулид) принимают многие пациенты в нашей стране. Очевидно, что новые факты, касающиеся кардиоваскулярных осложнений, которые потенциально могут быть связаны с приемом НПВП, заслуживают детального обсуждения.
Следует особо подчеркнуть, что потенциальные кардиоваскулярные эффекты коксибов привлекли к себе пристальное внимание фактически с момента разработки этих препаратов [31–36], что нашло свое отражение в большом числе экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований. Исходя из теоретических предпосылок, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ–2 как бы противоположны действию низких доз ацетилсалициловой кислоты, а именно – снижение ЦОГ–2 зависимого синтеза простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия, в отсутствии влияния на ЦОГ–1 зависимый синтез тромбоксана (TXA2) тромбоцитами (рис. 2). Это, как полагают, может приводить к нарушению баланса между синтезом РGI2 и TXA2 в сторону последнего, что потенциально создает угрозу в отношении развития тромботических осложнений [37,38]. Первые тревожные «сигналы» о возможности увеличения частоты тромбозов у пациентов с РА на фоне лечения рофекоксибом появились в процессе исследования VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), результаты которого были опубликованы в 2000 г. [6] (табл.2). Согласно протоколу исследования доза рофекоксиба была в 2 раза выше рекомендуемой (50 мг/сут.) и не допускался прием низких доз ацетилсалициловой кислоты. Следует обратить внимание на то, что в отличие от результатов исследования APPROVe определенная (хотя и не достоверная) тенденция к «накоплению» кардиоваскулярных осложнений в группе пациентов, получавших рофекоксиб, начала выявляться уже через месяц от начала испытания [39]. Однако в проходившем параллельно исследовании CLASS (Celecoxib Long–term Arthritis Safety Study) увеличения частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимавших целекоксиб, выявлено не было [7]. В этом исследовании доза целекоксиба также была в 2 раза выше рекомендуемой (800 мг/сут.), но допускался (при наличии соответствующих показаний) прием низких доз ацетилсалициловой кислоты, а в качестве «компараторов» использовались не напроксен, а диклофенак и ибупрофен.
Вскоре после публикации результатов исследования VIGOR и CLASS группа известных американских кардиологов из Кливленда, проведя собственный мета–анализ результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба, высказали предположение, что кардиоваскулярные осложнения – «класс–специфический» побочный эффект ингибиторов ЦОГ–2 [32]. Однако результаты этого мета–анализа были подвергнуты серьезной критике [40], поскольку не учитывался высокий базальный кардиоваскулярный риск, характерный для пациентов с РА. Последующие мета-анализы материалов клинических испытаний рофекоксиба [41–43] и целекоксиба [40–44] не выявили нарастания риска тромбозов у пациентов, принимающих эти препараты, по сравнению с Н–НПВП. Однако эти испытания не были продолжительными и не ставили своей задачей оценку кардиоваскулярных осложнений (недостаточное количество пациентов, подавляющее большинство из которых имели низкий базальный кардиоваскулярный риск), поэтому не позволяли исключить возможность увеличения риска кардиоваскулярных осложнений, особенно у пациентов пожилого возрастав, с сопутствующими заболеваниями сердечно–сосудистой системы, воспалительными ревматическими болезнями др. Принципиально важным итогом исследований и дискуссий была рекомендация о том, что пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, которым планируется лечение НПВП (независимо от их ЦОГ–селективности), следует рекомендовать профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты [33,45], а в инструкцию для применения рофекоксиба были включены соответствующие дополнения.
На основании мета–анализов результатов клинических испытаний рофекоксиба было высказано предположение, что увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений в исследовании VIGOR имеет не абсолютный, а относительный характер, то есть связано не с «тромбогенной» активностью рофекоксиба, а с «аспириноподобным» действием напроксена [3,41–43]. В серии исследований («случай–контроль») к выводу о «кардиопротективном» действии напроксена (по сравнению с другими НПВП) пришли и другие авторы [46–48]. Кроме того, по данным экспериментальных и клинических (ex vivo) исследований, напроксен действительно в большей степени подавляет синтез ТхА2 и аггрегацию тромбоцитов, чем другие НПВП, и приближается в этом отношении к ацетилсалициловой кислоте [49].
Вместе с тем материалы недавно проведенного независимого мета–анализа [50] результатов клинических испытаний рофекоксиба и эпидемиологических исследований [51–54] (опубликованы уже после прекращения выпуска рофекоксиба) свидетельствуют о том, что прием этого препарата (по крайней мере, в высоких дозах) ассоциируется с абсолютным увеличением частоты кардиоваскулярных осложнений (табл. 3). Справедливости ради следует подчеркнуть, что эти данные не были подтверждены многими другими авторами [55,56,57]. Кроме того, был выявлен целый ряд погрешностей в мета–анализе [50] (объединение результатов исследований, в которых применялись различные «компараторы» и др.), при учете которых нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне рофекоксиба (по сравнению с Н–НПВП и плацебо) становилось недостоверным [116].
Оказывает ли напроксен «кардиопротективный» эффект или нет, остается неясным, поскольку многие исследователи не выявили снижения риска кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимающих этот препарат [46,48,49,51,58,59]. Ситуация стала еще более противоречивой, когда в декабре 2004 г. было преждевременно прекращено исследования ADAPT (Alzheimer Disease Anti–inflammatory Prevention Trial), целью которого было сравнение профилактического эффекта целекоксиба, напроксена (и плацебо) у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Основанием для этого было увеличение частоты кардиоваскулярных побочных эффектов у пациентов, получавших напроксен, в то время как частота этих осложнений в группе, получавшей целекоксиб, не отличалась от плацебо [60].
Более того, многие авторы обнаружили четкую тенденцию к умеренному снижению частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб, как по сравнению с пациентами, получавшими рофекоксиб, так и не получавшими НПВП [46,48,49].
Материалы, касающиеся оценки кардиоваскулярных эффектов других ингибиторов ЦОГ–2 (мелоксикам, вальдекоксиб и др.), немногочисленны. Например, имеются данные, что на фоне лечения мелоксикамом риск цереброваскулярных и кардиоваскулярных осложнений несколько ниже, чем на фоне приема целекоксиба [61] и рофекоксиба [62] (табл. 4). Увеличения частоты тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших мелоксикам (по сравнению с Н–НПВП), не отмечено [59,120]. Более того, имеются данные о «кардиопротективном» эффекте мелоксикама у пациентов с острым коронарным синдромом [63]. В это проспективное рандомизированное слепое контролируемое исследование (NUT–2) было включено 120 пациентов с острым коронарным синдромом (без сегмента ST), половина из которых на фоне стандартной терапии (ацетилсалициловая кислота и гепарин) получала мелоксикам (сначала внутривенно, а затем перрорально), а половина плацебо. У пациентов, получавших мелоксикам, наблюдалось существенное снижение частоты рецидивов стенокардии, ИМ и летальных исходов (p=0,007), а также потребности в реваскуляризации в течение 30 и 90 дней после сосудистой катастрофы.
Совсем недавно было завершено самое крупное (n=18325) и длительное (52 нед.) из проводившихся до сих пор контролируемых испытаний НПВП – TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial) [22]. В нем сравнивалась гастроэнтерологическая и кардиоваскулярная безопасность нового «суперселективного» ингибитора ЦОГ–2 – люмиракоксиба (доза 400 мг/сут. в 2 раза выше рекомендуемой), напроксена (1000 мг/сут.) и ибупрофена (2400 мг/сут.) у пациентов с остеоартрозом. Достоверных различий по частоте кардиоваскулярных осложнений в сравниваемых группах больных получено не было, хотя наблюдалась некоторая тенденция к большему абсолютному числу этих осложнений (несмертельных) у больных, получавших люмиракоксиб (n=18, 0,38%), чем напроксен (n=10, 0,21%), (p>0,05) [23]
Анализ результатов клинических испытаний нового «суперселективного» ингибитора ЦОГ–2 – вальдекоксиба (препарат обладает более мощной анальгетической активностью, чем другие препараты этого класса) и его парентерального «пролекарства» – парекоксиба, направленных на оптимизацию анальгезии у пациентов, подвергнутых аорто–коронарному шунтированию (АКШ) [19–21], а также его применения у пациентов, страдающих РА и остеоартрозом, дал противоречивые результаты. У пациентов, которым проводилось АКШ, применение парекоксиба/вальдекоксиба действительно позволило уменьшить дозу опиоидных анальгетиков. Однако частота серьезных (раневая инфекция, тахикардия) осложнений (3,2 vs 0, p=0,04) [19] и кардиоваскулярных осложнений (ИМ, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, кардиогенный шок) (2% vs 0,5%, p=0,03) у пациентов, получавших эти ингибиторы ЦОГ–2, была выше, чем в группе плацебо [20]. В то же время материалы клинических испытаний вальдекоксиба в общей популяции пациентов, страдающих РА и остеоартрозом, не выявили достоверного увеличения риска этих осложнений по сравнению с плацебо [64] .
Таким образом, вопрос о том, увеличивает ли прием НПВП в целом и коксибов в частности, риск тромботических осложнений, остается открытым. Оценка имеющихся данных усложняется из–за того, что многие пациенты, имеющие кардиоваскулярный риск, одновременно с НПВП принимают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. По данным экспериментальных исследований (in vitro и ex vivo), некоторые НПВП (ибупрофен, индометацин) могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ–1 [65,66] и отменять его «антиагрегантный» эффект [67]. Однако взаимодействия других НПВП – кетопрофена [68], диклофенака [67], рофекоксиба [67,69,70] и целекоксиба [71] с ацетилсалициловой кислотой не отмечено. Материалы эпидемиологических исследований, касающиеся риска кардиоваскулярных катастроф у пациентов, одновременно принимающих НПВП и ацетилсалициловую кислоту, не многочисленны и противоречивы [72]. Например, по данным одних авторов, прием ибупрофена [73] или любых Н–НПВП (более 60 дней) [74] ассоциируется с увеличением риска ИМ. Между тем в других исследованиях связи между сочетанным приемом ацетилсалициловой кислоты и Н–НПВП [58,59] (включая ибупрофен) и развитием кардиоваскулярных катастроф не прослеживалось [7,75,76] или даже отмечалось снижение их частоты [77,78]. Наконец, имеются данные о существенном увеличении риска острого ИМ в течение 1–30 дней у пациентов, прекративших прием НПВП после длительного их применения (ОР=2,60), в то время как у пациентов, принимавших НПВП в прошлом (ОР=1,05) или продолжающих прием НПВП увеличения риска острого ИМ не наблюдалось (ОР=1,07) [79]. Примечательно, что особенно существенное увеличение риска ИМ имело место у пациентов с РА и системной красной волчанкой (имеют высокий базальный кардиоваскулярный риск, связанный с ускоренным развитием атеросклеротического поражения сосудов) [80–82], прекративших принимать НПВП (ОР=3,68). Очевидно, что проблема лекарственных взаимодействий НПВП и ацетилсалициловой кислоты представляется особенно актуальной для пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями. Поэтому большинству из них потенциально показано назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Очевидно, что именно у этой категории пациентов положительные и отрицательные «кардиоваскулярные» эффекты НПВП и лекарственные взаимодействия НПВП и ацетилсалициловой кислоты могут быть особенно клинически значимыми и требуют специального изучения.
В противоположность представленным выше материалам о потенциально неблагоприятных последствиях нарушения баланса PGI2/TXA2 под влиянием ингибиторов ЦОГ–2 на сердечно–сосудистую систему, обсуждается вопрос об «антиатерогенном» действии этих препаратов. Это, как полагают, может быть связано с подавлением ЦОГ–2–зависимого компонента воспалительного процесса, играющего важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и дестабилизации атеросклеротической бляшки [83–85]. Напомним, что одним из наиболее чувствительных и специфичных «воспалительных» маркеров кардиоваскулярного риска является С–реактивный белок (СРБ), а также интерлейкин (ИЛ)–6 [86]. Имеются данные, что у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (в среднем стенозирование >2,6 коронарных артерий) назначение целекоксиба приводит к существенному улучшению эндотелий–зависимой вазодилатации (р=0,026), что коррелирует со снижением концентрации СРБ (р=0,019) и другого маркера кардиоваскулярного риска – окисленного липопротеина низкой плотности (р=0,028) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [87]. Что касается рофекоксиба, то, по данным одних авторов, этот препарат обладает «нейтральным» эффектом в отношении эндотелий–зависимой вазодилатации у здоровых добровольцев [88] и у больных с ИБС [89], и не влияет на концентрацию воспалительных маркеров – СРБ и рецепторов ИЛ–6 [89]. В то же время, по данным другого плацебо–контролируемого исследования, у пациентов с острым коронарным синдромом лечение рофекоксибом (25 мг/сут.) в течение 6 мес. ассоциируется с достоверным снижением концентрации СРБ и ИЛ–6 в отсутствие негативного влияния на эндотелий–зависимую вазодилатацию [90]. Несомненный интерес представляют данные F. Cippolone и соавт. [91], которые провели проспективное исследование случай–контроль частоты встречаемости аллелей ЦОГ у 864 пациентов, перенесших первый острый ИМ или ишемический инсульт и у 864 пациентов без этих осложнений. Оказалось, что частота –765GC гетерозигот и –765СС гомозигот существенно выше в контрольной (43,3% и 6,4%), чем в основной группе (17,9% и 1,1%) (p<0,001 и p<0,04, соответственно.). Среди носителей –765GC и –765CC генотипов распространенность ИМ и инсульта была существенно ниже (ОР=0,48 и 0,33, соответственно). Примечательно, что полиморфизм ЦОГ–2 не влияет на синтез ПГI2 клетками сосудистого эндотелия и эндотелий–зависимую вазодилатацию. Эти данные подтверждают важную роль ЦОГ–2 в развитии атеротромбоза. Не исключено, что пациенты с различными генотипами ЦОГ–2 могут по–разному «отвечать» на Н–НПВП и ингибиторы ЦОГ–2, однако этот аспект применения указанных препаратов не исследовался.
Дестабилизация АД и декомпенсация сердечной недостаточности – хорошо известные осложнения приема НПВП [92–99]. В то же время современная терапевтическая стратегия лечения артериальной гипертензии (АГ) направлена не только на нормализацию АД, но и на коррекцию эндотелиальной дисфункции [100], нарушение которой по современным представлениям играет важную роль в патогенезе и клиническом течении АГ и связанных с ней сердечно–сосудистых осложнений [101]. По данным M.E. Wildansky и соавт. [102], у пациентов с АГ на фоне приема целекоксиба отмечается достоверное усиление эндотелий–зависимой вазодилатации через 3 часа (после приема первой дозы) и через неделю постоянного приема. Это эффект имел место, несмотря на достоверное снижение концентрации PGI2 в моче и отсутствие динамики концентрации F1–изопростана или TxA2. По данным других авторов, целекосиб (но не рофекоксиб и диклофенак) существенно улучшает функцию сосудистого эндотелия и подавляет развитие окислительного стресса на модели экспериментальной гипертензии у натрий–чувствительной линии крыс Dahl [103]. Примечательно, что улучшение функции эндотелия ассоциировалось с увеличением экспрессии синтетазы оксида азота в стенке аорты, а также нормализацией вазорелаксациии в ответ на супероксид дисмутазу, снижением уровня 8–изопростана и «провоспалительного» цитокина – ИЛ–1. В другом исследовании, выполненном этой же группой авторов, было показано, что у крыс Dahl с натрий–зависимой АГ введение целекоксиба (но не рофекоксиба) приводит к положительной динамике морфологических нарушений в почках, снижению экспрессии иРНК СРБ в почечной ткани и протеинурии [119].
В то же время, по данным D. Bulut и соавт. [104], у пациентов с АГ на фоне введения парекоксиба отмечалось достоверное снижение эндотелий–зависимой вазодиляатации, тогда как Н–НПВП (ацетилсалицилат), напротив, улучшали функцию эндотелия. Вальдекоксиб проявляет дозозависимый гипертензивный эффект при увеличении дозы препарата в диапазоне от 20 мг/сут. до 80 мг/сут.
Данные, свидетельствующие о более благоприятном влиянии целекоксиба на сердечно–сосудистую систему (по сравнению с рофекоксибом) получены и в клинических исследованиях [105–108,113,114]. Еще в процессе анализа данных исследования VIGOR было установлено, что у пациентов, принимавших рофекоксиб, систолическое АД на 3,6 мм рт. ст. выше, чем у пациентов, принимавших напроксен, а частота развития АГ в сравниваемых группах составила соответственно 9,7% и 5,5% [115]. Частота развития АГ в исследовании CLASS на фоне лечения целекоксибом составила 2,7% и не отличалась от плацебо (3,4%) [7]. Целекоксиб в меньшей степени дестабилизирует АД и вызывает задержку жидкости, чем рофекоксиб [105], для которого характерен дозозависимый гипертензивный эффект, не влияет на гипотензивный эффект ингибитора АПФ – лизиноприла [106]. При прямом сравнении гипертензивного эффекта этих препаратов у пациентов с остеоартрозом (n=1000) со стабильной АГ установлено, что увеличение систолического АД (по крайней мере, на 2 мм рт.ст.) отмечено в 14,9% случаев у пациентов, получавших рофекоксиб (25 мг/сут.) и только в 6,9% случаев – целекоксиб (200 мг/сут.) (p<0,001). По данным F. Wolfe и соавт. [96], у пациентов с РА и остеоартрозом частота развития отеков и АГ была достоверно ниже у пациентов, принимавших целекоксиб и Н–НПВП, чем рофекоксиб. M. Mamdani и соавт. [53] на основании популяционного ретроспективнго исследования (более 1400000 пациентов пожилого возраста) обнаружили, что риск первой (а также повторных) госпитализации по поводу сердечной недостаточности существенно нарастал у пациентов, впервые начавших принимать Н–НПВП (ОР=1,8) и рофекоксиб (ОР=1,5), но не целекоксиб (ОР=1,0). В других сравнительных исследованиях также было показано, что у пациентов с остеоартрозом, страдающих АГ или сахарным диабетом, прием целекоксиба и рофекоксиба ассоциируется с увеличением систолического и диастолического АД, но этот эффект существенно более выражен на фоне лечения рофекоксибом [107,108]. Недавно были опубликованы результаты мета–анализа контролируемых исследований, касающиеся влияния коксибов на АД. [113] Оказалось, что риск АГ на фоне лечения коксибами выше, чем плацебо (ОР=1,81) и Н–НПВП (ОР=1,29). При этом лечение рофекоксибом ассоциировалось с более высоким риском АГ (ОР=2,63 vs плацебо и ОР=1,78 vs Н–НПВП), чем целекоксибом (ОР=1,53 и ОР=0,82 соответственно) и эторикоксибом (ОР=1,25 и ОР=1,47 соответственно). По данным эпидемиологического исследования («случай–контроль») риск развития АГ на фоне приема рофекоксиба достоверно выше, чем целекоксибов (ОР=1,6) и Н–НПВП (ОР=1,4), и по сравнению с лицами, не принимающими НПВП (ОР=1,6) [114]. Хотя кратковременным повышением АД вряд ли можно объяснить увеличение риска острого ИМ на фоне рофекоксиба, этот эффект, несомненно, может иметь значение в обострении ИБС и нарушении мозгового кровообращения.
В заключение следует подчеркнуть, что представленные выше материалы, хотя, на первый взгляд, подтверждают точку зрения о том, что кардиоваскулярные осложнения – «класс–специфический» эффект коксибов (по крайней мере, в дозах выше рекомендуемых), носят предварительный характер и многие из них остаются недоступными для детального независимого анализа. Не ангажированные эксперты обращают внимание на то, что даже материалы исследования APPROVe, которые, как уже отмечалось, послужили формальным основанием для прекращения выпуска рофекоксиба, не поддаются однозначной трактовке. При более детальном анализе обращает на себя внимание парадоксальное снижение частоты кардиоваскулярных осложнений в группе пациентов, получавших плацебо, в течение последних месяцев этого испытания, по сравнению с константным уровнем этих осложнений у пациентов, получавших рофекоксиб [121]. При сохранении сходной ожидаемой динамики этих осложнений в основной и контрольной группе (очевидно, что плацебо вряд ли может обладать «антитромботическим» эффектом), различия в частоте кардиоваскулярных осложнений должны были бы быть клинически не значимыми. Обсуждения потенциальных недостатков контролируемых исследований, связанных с гетерогенностью пациентов, в тех случаях, когда вероятное осложнение может наблюдаться очень редко, выходит за рамки задач этой публикации и заслуживает специальной дискуссии специалистов в области медицинской статистики. С еще большей осторожностью следует относиться к результатам ретроспективных эпидемиологических исследований, основанных на анализе административных баз данных [51–54], которые имеют ряд недостатков и ограничений [109] и поэтому могут существенно расходиться с данными, полученными в процессе клинических исследований [57]. Вряд ли можно согласиться с мнением некоторых экспертов о том, что применение рофекоксиба следовало ограничить (или вообще запретить) несколькими годами раньше [29,50], а тем более связывать только с его приемом увеличение кардиоваскулярной летальности в США [54]. В пылу бурной, не всегда корректной полемики о недостатках ингибиторов ЦОГ незаслуженно отошли на второй план их достоинства, связанные с более высокой гастроэнтерологической безопасностью. К сожалению, формальные переводы зарубежных публикаций, без их корректного анализа начали появляться на страницах отечественных журналов [124]. С нашей точки зрения, такие материалы могут принести больше вреда, чем пользы, в плане реального повышения безопасности терапии НПВП.
Нельзя исключить, что нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне приема рофекоксиба (только в высоких дозах?) связано с особенностями его химической структуры и метаболизма, физико–химическими и фармакокинетическими свойствами [116,117]. Например, если целекоксиб (и вальдекоксиб) представляют собой производные сульфонамида, то рофекоксиб (и эторикоксиб) – производные сульфона. Период полужизни рофекоксиба составляет 18 часов, по сравнению с 11 часами у целекоксиба и 8 часами у вальдекоксиба. Рофекоксиб метаболизирует главным образом за счет активности цитозольных ферментов (а не Р450, как целекоксиб), в результате чего образуется не менее 5 метаболитов, информация о свойствах которых крайне скудная. Имеются данные о том, что рофекоксиб (в отличие от целекоксиба и мелоксикама) интенсивно накапливается в почках, что в определенной степени позволяет объяснить, почему этот препарат в большей степени вызывает задержку жидкости и, вероятно, дестабилизацию АД, чем другие НПВП. Ранее связь между химической структурой и побочными эффектами была продемонстрирована для многих других снятых с производства препаратов, хотя их аналоги с успехом продолжают применяться в медицине. В качестве примеров можно привести НПВП – беноксапрофен (гепатотоксичность), статин – церивастатин (рабдомиолиз) и антидиабетический препарат фенформин (лактоацидоз).
Тем не менее необходимость специальных контролируемых длительных испытаний, направленных на оценку кардиоваскулярных эффектов ингибиторов ЦОГ–2 в группах высокого кардиоваскулярного риска, не вызывает сомнений [112]. Каковы должны быть продолжительность этих испытаний и количество пациентов для получения результатов, соответствующих критериям «медицины, основанной на доказательствах», не ясно. С нашей точки зрения, чрезмерные ограничения применения НПВП и ингибиторов ЦОГ–2 (в отсутствие альтернативы) или длительная процедура испытаний и регистрации «новых» НПВП снижают качество медицинской помощи пациентам, страдающих острыми и хроническими болями различной природы.
Мы считаем, что на вопрос о том, следует ли сохранять зарегистрированные в России ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид), следует ответить положительно. Это совпадает с точкой зрения многих авторитетных ревматологов и специалистов других областей медицины (включая кардиологов), по мнению которых польза от применения этих препаратов превосходит риск, связанный с кардиоваскулярными побочными эффектами [122]. Тем не менее до публикации дополнительных данных об их кардиоваскулярной безопасности необходимо принимать во внимание следующие основные положения и придерживаться следующих рекомендаций [123]:
• детально информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах всех препаратов, обладающих характеристиками ингибиторов ЦОГ–2;
• назначать НПВП с особой осторожностью (или избегать?), у пациентов, имеющих риск кардиоваскулярных осложнений;
• проводить тщательное «мониторирование» кардиоваскулярных осложнений (особенно АД) на протяжении всего времени приема;
• не превышать рекомендуемые дозы, поскольку нельзя исключить, что кардиоваскулярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высоких дозах;
• при необходимости назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, хотя эффективность этой терапии для предотвращения кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимающих НПВП, не доказана.
• При выборе препаратов иметь в виду, что некоторые НПВП (напроксен – 500 мг/2 раза в сут и целекоксиб 200 мг/сут.) проявляют более высокую кардиоваскулярную безопасность, чем другие НПВП (рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, ибупрофен).

Литература
1. Brune K, Hinz B. The discovery and development of antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 2004; 50: 2391–2399
2. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века. РМЖ, 2003; 11 (7), 375–378
3. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase–2. New Engl J Med 2001; 345: 433–442
4. Simon DL, Botting RM, Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev 2004; 56: 387–437
5. Warner TD, Mitchel JA. Cycloxygenase; new isoforms, new inhibitors, and new lessons from clinic. FASEB J 2004; 18: 790–804.
6. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520–1528
7. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long–term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247–1255
8. Bombardier C. An evidence–based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Med 2002; 89: (suppl.): 3D–9D
9. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long–term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247–1255
10. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcers with celexocib: a novel COX–2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681–1690
11. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a methaanalysis and systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., 1999; 107 (6A): 48S–54S.
12. Feuba DA. Gastrointestinal safety and tolerability of non–selective nonsteroidal anti–inflammatory agents and cycloxygenase–2 selective inhibitors. Clevelend Clinic J Med 2002; 69 (Suppl 10): SI–31–SI–39.
13. Menter DG. Cycloxygenase 2 selective inhibitors in cancer treatment and prevention. Expert Opin Invest Drugs. 2002; 11: 1749–1764
14. Etiminan M, Gill S, Samii A. Effect of non–steroidal anti–inflammatory drugs on risk of Alzheimer`s disease: systemic review and meta–analysis of observational studies. BMJ 2003; 327: 128–131
15. Szekely CA, Thorne JE, Zandi PP et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs for the prevention of Alzheimer`s disease: a systemic review. Neuroepidemiology 2004; 23: 159–169.
16. Merk. Merck announces voluntary withdrawal of Vioxx. Sept 30, 2004.
17. Bresalier R, Sandler RS, Quan H, et al. for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVEe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. New Engl J Med 2005; 352
18. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, et al., for the Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Group. New Engl J Med 2005; 352
19. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1881–1492.
20. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complications of the COX–2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. New Engl J Med 2005; 352
21. Furberg CD, Psaty BM, FitzGerald CA. Parecoxib, valdecoxib, and Cardiovascular risk. Circulation 2005; 111: 249
22. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomized controlled trial. Lancet. 2004; 364: 675–684
23. Topol EJ, Falk GW. A coxib a day won`t keep the doctor away. Lancet 2004; 364: 639–640.
24. Editorial. Vioxx: an unequall partnership between safety and efficacy. Lancet 2004; 364: 1287–1288
25. Langton PE, Hankey GJ, Eikelboom JW. Cardiovascular safery of rofecixib (Vioxx): lessons learned and unanswered questions. MJA 2004; 181: 524–525
26. Dieppe PA, Ebrahim S, Juni P. Lessons from the withdrawal of rofecoxib. BMJ 2004; 329: 867–868
27. Topol EJ. Arthritis Medicines and cardiovascular events – «House of coxibs» JAMA 2005; 293: 366–368
28. Oberholzer–Gee F, Inamdar SN. Merck`recall of rofecoxib – a strategic perspective. N Engl J Med 2004; 351: 2147–2149.
29. Topol EJ. Failinh the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 2004; 351:1707–1709
30. Maxwell SRJ, Webb DJ. COX–2 selective inhibitors – important lessons learned. Lancet 2005.
31. Lipsky PE, Brooks P, Crofford LJ, et al. Unresolved issues in the role of cyclooxygenase–2 in normal physiologic process and disease. Arch Intern Med 2000; 160: 913–920.
32. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX–2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954–95
33. Baigent C, Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal. Arthritis Rheum 2003; 48: 12–20
34. Hankey GJ, Eikelboom JW. Cyclooxygenase–2 inhibitors. Are they really atherothrombotic, and if not, why not? Stroke 2003; 34: 2736–2740
35. Насонов Е.Л. Циклооксигеназа 2 и кардиоваскулярная патология. Сердце 2004; 4: 209–212
36. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии. Путешествие между Сциллой и Харибдой. Клин. Фарм. Терапия 2003; 12 (3): 64–69.
37. McAdam BF, Catella–Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)–2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX–2. PNAS 1999; 96: 272–277
38. Cheng Y, Austin SC, Rocca B., et al. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2. Science 2002; 296: 539–541
39. Targum SL. Review of cardiovascular safety database for Vioxx, Feb 1, 2001. http://fda.gov/ohrms/dockets/ac/o1/briefing/3677b1_cardiol.pdf
40. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase–2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002; 47:349–355.
41. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, Gertz BJ. Cardiovascular thrombotic evebts in controlled trials of rofecoxib. Circulation 2001; 104: 2280–2288.
42. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti–inflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am Cardiol. 2002; 89: 204–209.
43. Weir MR, Sperling RS, Reicin A, Gertz BJ. Selective COX–2 inhibition and cardiovascular effects: a review of the rofecoxib development program. AHJ 2003; 146: 591–604
44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase–2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425–430
45. Vane JB. Back to an aspirin a day. Science 2002; 296: 474–475
46. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162; 1111–1115
47. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drug use and acute myocardial infarction Arch Intern Med 2002; 162: 1099–1104
48. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002; 162: 1105–1110
49. Capone ML, Tacconelli S, Sciulli MG, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase inhibition by naproxen and low–dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004; 109: 1468–1471
50. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta–analysis. Lancet 2004; 4
51. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, et al. Relationship between selective cyclooxygenase–2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004; 109: 2068–73
52. Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR. COX–2 selective non–steroidal anti–inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002; 360:1071–73
53. Mamdani M, Juuurkin DN, Lee DS, et al. Cyclo–oxygenase–2 inhibitors versus non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in eldery patients: a population–based cohort study. Lancet 2004; 363: 1751–1756
54. Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo–oxygenase 2 selective and non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs: nested case control–study. Lancet 2005; January 25, http://image.thelancet.com/extras/05art1005web.pdf
55. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003; 163: 481–86
56. Shaya FT, Blume SW, Blanchette CM, et al. Cardiovascular risk of selective cycloxygenase–2 inhibitors compared to other nonsteroidal anti–inflammatory agents: an observational study of a Medicaid population. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13:S234.
57. Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M, et al. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction Ann Intern Med 2005; 142
58. Garcia Rodriguez LA. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidemylogic data. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41–S45
59. Garcia Rodriguez LAC, Varas–Lorenz C, Maguire A, Gonzalez–Perez A. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in the general population. Circulation 2004; 109: 3000–3006
60. FDA statement on naproxen. http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/ NEW01148.httm2004.
61. Layton D, Hughes K, Harris S, Shakir SA. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribe celecoxib and meloxicam in general practice in Englend using Prescribe–Events Monitoring (PEM) data. Rheumatology (Oxford), 2003
62. Layton D, Heeley E, Hughes K, Shakir SA. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribe rofecoxib and meloxicam in general practice in Englend using Prescribe–Events Monitoring (PEM) data. Rheumatology (Oxford), 2003
63. Altman R, Luciardi HL, Muntaner J., et al. Efficacy of assessment of meloxicam. A preferential COX–2 inhibitor in acute coronary syndromes without ST–segment elevation, the NUT–2 pilot study. Circulation 2002; 106: 191–195
64. White WB, Strand V, Richards R, Whelton A. Efets of the cyclooxygenase–2 specific inhibitor valdecoxib versus nonsteroidal anti–inflammatory agents and placebo on cardiovascular thrombotic events in patients with arthritis. Amer J Therapeutics 2004; 11: 244–250
65. Livio M, Del Maschio A, Certelli C, de Gaetano G. Indomethacin prevents the long lasting inhibitory effect of aspirin on human platelet cyclooxygenase activity. Prostaglandins 1982; 23: 787–796.
66. Rao GH, Johnson GG, Reddy KR, White JG. Ibuprofen protects platelet cycloxygenase from irreversible inhibition by aspirin. Atherosclerosis 1983; 3: 383–388
67. Сatella–Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809–1817
68. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285–289
69. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A high level of cyclooxygenase–2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase–1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14583–14588
70. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. A new cyclooxygenase–2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low–dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509–1515
71. Wilner KD, Rushing M, Walden C, et al. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthe volunteers. J Clin Pharm 2002; 42: 1027–1030
72. Kurth T, Hennekens CH, Buring JE, Gaziano JM. Aspirin, NSAIDs, and COX–2 inhibitors in cardiovascular disease; possible interactions and implications for treatment of rheumatoid arthritis. Curr Rheum Reports 2004; 6: 351–356.
73. MacDonald TN, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573–574
74. Kurth T, Glyn RJ, Walker AM, et al. Inhibition of clinical benefit of aspirin on first myocardial infarction by non–steroidal anti–inflammatory drugs. Circulation 2003; 108: 1191–1195
75. Curtis JP, Wang Y, Portnay EL, et al. Aspirin, ibuprofen, and mortality after myocardial infarction. Br Ned J 2003; 164: 852–856
76. Kimmel SE, Strom BL. Giving aspirin and ibuprofen after myocardial infarction Br Med J 2003; 327: 1298–1299
77. Patel TN, Goldberg KC. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and risk of myocardial infarction. Arch Intern Med 2004; 164: 852–856
78. Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M, et al. The effects of nonselective non–aspirin non–steroidal anti–inflammatory medications on the risk of nonfatal myocardial infarction and their interaction with aspirin. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 985–990.
79. Fisher LM, Schlinger RG, Matter CM, et al. Discontinuation of nonsteroidal anti–inflamatory drug therapy and risk of acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2004; 164: 2472–2476
80. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003; 7: 6–10.
81. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107: 1303–1307
82. Fischer LM, Schlienger RG, Matter C, et al. Effect of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus on the risk of first–time acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 93: 198–200
83. Belton O, Fitzgerald DJ. Cycloxygenase isoform and atherosclerosis. Expert reviews in molecular medicine. http//www.expertreviews.org/
84. Cippollone F, Rocca B, Patrono C. Cyclooxygenase–2 expression and inhibition in atherothrombosis. Arteriol Thromb Vasc Biol 2004; 24: 246–255
85. Linton MF, Fazio S. Cyclooxygenase–2 and inflammation in atherosclerosis. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 116–129
86. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. Терапевт архив 2002; 5, 80–85
87. Chenevard R., Hurlimann D., Bechir M., et al. Selective COX–2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation 2003; 107:405–409
88. Verma S Rai SR, Shewchuk L et al. Cyclooxygenase–2 blocade does not impare endothelial vasodilatator function in healthy volunteers: randomized evaluation of rofecoxib versus naproxen on endothelium–dependent vasodilatation. Circulation 2001; 104: 2879–2882
89. Title LM, Giddens K, McInerney M, et al. Effect of cyclooxygenase–2 inhibition with rofecoxib on endothelial dysfunction and inflammatory markers in patients with coronary artery disease. J. Am Coll Cardiol 2—3; 42: 1747–1753
90. Bogaty P, Brophy JM, Noel M, et al. Impact of prolonged cycloxygenase–2 inhibition on inflammatory markers and endothelial function in patients with ischemic heart disease and raised C–reactive protein. A randomized placebo0controlled study. Circulation 2004; 110: 934–939
91. Cippolone F, Toniato E, Martinotti S, et al. A polymorphism in the cyclooxygenase 2 gene as an inherited protective factor against myocardial infarction and stroke. JAMA 2004; 291: 2221–2228
92. Stiller C–O, Hjemdahl P. Endothelial COX–2 inhibition: possible relevance for hypertension and cardiovascular risk ?. J Hypertension 2003; 21: 1615–1618
93. Meune C, Mourad J–J, Bergmann J–B, Spaulding C. Interaction between cyclooxygenase and the rennin–angiotensin–aldosterone system: rationale and clinical relevance. JRAAS 2003; 4: 149–154
94. Frishman WH. Effects of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on blood pressure and peripheral edema. Am J Cardiol 2002; 89: 18D–25D
95. Day R Hypertension in the patient with arthritis: have we been underestimating its significance ? J Rheumatol 2003; 30:642–645
96. Wolfe F, Zhao S, Reynolds M, Pettitt D. Blood ressure destabilization and edema among 8538 users of celecocib, rofecoxib, and nonselective nonsteroidal anti–inflammatory drugs (NSAID) and nonusers of NSAID receiving ordinary clinical care. J Rheumatol 2004; 31: 1143–1151
97. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in eldery patient: an unrecognized public health problem. Arch Intern Medf 2000; 160: 777–784
98. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RMC, et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in eldery patients taking diuretics. Arch Intern Med 1998; 158: 1108–1112
99. Feenstra J, Heerdink ER, Groobbee DE, Stricker BHC. Association of nonsteroidal anti–inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure; the Rotterdam study. Arch Intern Med 2002; 162: 265–270
100. Modena MG, Bonetti L, Coppi F, et al. Prognostic role of reversible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 505–510
101. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001; 104: 191–196
102. Wildansky ME, Price DT, Gokce N, et al. Short–and Long–Term COX–2 inhibition reserves endothelial dysfunction in patients with hypertension. Hypertension 2003; 42: 310–315
103. Hermann M, Camici G, Fratton A, et al. Different effects of selective cyclooxygenase–2 inhibitors on endothelial function in salt–induced hypertension. Circulation 2003; 108: 2308–2311
104. Bulut D, Liaghat S, Hanefeld C, et al. Selective cyclooxygenase–2 inhibition with parecoxib acutely impairs endothelium–dependent vasodilatation in patients with essential hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1663–1667
105. Whelton A, Fort JG, Puma JA, et al. Cyclooxygenase–2–specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritic patients. Am J Ther 2001; 8: 85–96
106. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39: 929–934
107. Whelton A, White WB, Bello AE, et al. SUCCESS–VII Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients> or ==65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002; 90: 959–963
108. Sowers JR, White WB, Pitt B, et al. for the Celecoxib Rofecoxib Efficacy and safety in Co–morbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators. The effect of cyclooxygenase–2 inhibitors and nonsteroidal anti–inflammatory therapy on 24–hour blood pressure in hypertensive patients with osteoarthritis and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005; 165:161–168
109. Jolllis JG, Ancukiewicz M, DeLong ER, et al. Discordance of databases designed for claims payment versus clinical information system. Implications for outcomes research. Ann Inyern Med 1993; 119: 844–850.
110. Levesque LE, Brophy JM, Zhang B. The risk for myocardial infarction with cycloxygenase–2 inhibitors; a population study of eldery adults. Arch Intern Med 2005; 142.
111. Shaya FT, Blume SW, Blanchette CM, et al. Selective cycloxygenase inhibition and cardiovascular effects. Arch Intern Med 2005; 165: 181–186.
112. New Release; Pfizer to sponsor major new Celebrex clinical trial/ As part of an ongoing research program, study will evaluate potential cardiovascular benefits. October 18. 2004
113. Aw T–J, Haas SJ, Liew D, Krum H. Meta–analysis of cyclooxygenase–2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med 2005; 165:1–7
114. Solomon DH, Schneeweiss S, Levin R, Avorn J. Relationship between COX–2 specific inhibition and hypertension. Hypertension 2004; 44: 140–145.
115. Arthritis Advisory Committee–FDA Briefing Information, NDA 21–042/S007, Vioxx (Rofecoxib).FDA Medical Officer`s Cardiovascular Review;22–23.httm://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b_06_cardio.pdf.2004
116. Merk & Co. Response to article by Juni et al. published in the Lancet Nov 5, 2004. httm://merck.com/statement_2004_1105/lancet.pdf.
117. Davis NM, McLachlan AJ, Day RO, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmakodynamics of celecoxib; a selective cyclo–oxygenase–2 inhibitor. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 225–242
118. Davies NM, Teng XW, Skjodt NM. Pharmacokinetics of rofecoxib: a specific cyclooxygenase–2 inhibitor. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 545–556.
119. Hermann M, Shaw S, Kiss E, et al. Selective COX–2 inhibitors and renal injury in salt–sensitive hypertension. Hypertension 2005;
120. Singh G, Lanes S, Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam. Am J Med 2004; 117: 100–106
121. Mann J. Questioning the validity of the APPROVEe study`s official interpretation. Assesses March 10, 2005.
122. Arthritis advisory committee. http:/www.fda.gov/ohtms/dockets/ac/cder0.5.html
123. http:/www.rheumatology.org/publications/hotline/0305NSAIDs.asp.
124. Грацианский Н.А. Падение рофекоксиба. Последует ли за этим падение всего класса ингибиторов циклооксигеназы 2. Consilium Medicum 2005; 12 (6): 918–925.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak