Клиническая фармакология b–адреноблокаторов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 26.07.2005 стр. 932
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Кукес В.Г., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Клиническая фармакология b–адреноблокаторов // РМЖ. 2005. №14. С. 932

Созданные в конце 50–х годов XX века будущим лауреатом Нобелевской премии J.W. Black новые лекарственные средства (ЛС), конкурентно (обратимо) и избирательно ингибирующие связывание катехоламинов с b–адренорецепторами, ведут историю своего клинического применения с 1962 г., когда появился и был внедрен в медицинскую практику пропранолол. За более чем 40–летний период b–адреноблокаторы заняли прочные позиции в фармакотерапии, в первую очередь в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. В настоящее время доказана высокая эффективность b–адреноблокаторов при всех формах ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Кардиальные фармакодинамические эффекты b–адреноблокаторов связаны с блокадой преимущественно b1–адренорецепторов сердца. b–адреноблокаторы, связываясь с b1–адренорецепторами, препятствуют взаимодействию с ними эндогенных катехоламинов (норадреналина, адреналина), что ведет к снижению стимулирующего действия Gs–белка, связанного с b1–адренорецептором на аденилатциклазу. Ее активность резко падает, что проявляется в замедлении синтеза цАМФ. Снижение содержания внутриклеточного цАМФ приводит к тому, что цАМФ–зависимые протеинкиназы остаются неактивными, не могут фосфорилировать мембранные кальциевые каналы, которые остаются закрытыми и, таким образом, снижается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, который мог бы играть роль «кальциевой искры», необходимой для массивного высвобождения ионов кальция из депо (саркоплазматического ретикулума). В «рабочих» кардиомиоцитах отсутствие ионов кальция приводит к тому, что не может образоваться комплекс кальций–тропонин С, способный «освободить» места связывания сократительных белков актина и миозина, следствием этого является невозможность образования актино–миозинового комплекса и снижение силы сердечных сокращений (отрицательный инотропный эффект).
Уменьшение концентрации ионизированного кальция в клетках проводящей системы сердца (сино–атриального узла – SA–узла) приводит к уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и угнетению проводимости (отрицательный дромотропный эффект), в большей степени в антеградном направлении через AV узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрицательный батмотропный эффект), особенно в клетках SA–узла, AV–узла, предсердий, и в меньшей степени – желудочков.
Снижение силы сердечных сокращений и ЧСС способствуют уменьшению потребности миокарда в кислороде, что обосновывает возможность применения b–адреноблокаторов в качестве антиангинальных ЛС у больных ИБС. Наличие у этой группы ЛС способности угнетать проводимость и автоматизм обусловливает антиаритмическое действие b–адреноблокаторов. Понижение содержания внутриклеточного кальция за счет блокады b1–адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек сопровождается угнетением выброса ренина в кровь, уменьшением образования ангиотензина II, что наряду со снижением сердечного выброса (за счет уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС) ведет к снижению АД и определяет эффективность b–адреноблокаторов в качестве антигипертензивных ЛС.
Классификация
Основываясь на фармакодинамических эффектах, b–адреноблокаторы принято подразделять на неселективные (неизбирательные), блокирующие b1– и b2–адренорецепторы (пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол) и кардиоселективные (избирательные), преимущественно блокирующие b1–адренорецепторы (бисопролол, ацебутолол, талинолол, атенолол, метопролол, бетаксолол) (табл. 1).
Следует отметить, что ряд b–адреноблокаторов обладает собственной или, как ее еще называют, внутренней (частичной агонистической) симпатомиметической активностью (ВСМА), проявляющейся при низкой базальной (в покое) эндогенной симпатической активности, при повышении уровня эндогенной симпатической активности (например, при физической нагрузке) проявляется их b–адреноблокирующее действие. К таким препаратам (табл. 1) относят пиндолол, ацебутолол, талинолол. Они в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, не оказывают негативного влияния на липидный обмен, у них слабее выражен синдром «отмены».
Выделяют также b–адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (ВДС) (табл. 1). К ним относятся неселективный b–адреноблокатор пиндолол и кардиоселективные b–адреноблокаторы – карведилол, проксодолол, небиволол. Вазодилатация может быть обусловлена четырьмя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом):
1) выраженной ВСМА в отношении b2–адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола);
2) сочетанием b–адреноблокирующей и a–адреноблокирующей активности (как у карведилола и проксодолола);
3) высвобождением из эндотелиальных клеток азота оксида, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола);
4) прямым сосудорасширяющим действием.
При сравнении неселективных и кардиоселективных b–адреноблокаторов можно отметить, что последние в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими b2–адренорецепторами (на тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, сократительную активность матки во время беременности), что делает возможным их осторожное назначение для лечения больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом, выраженными нарушениями периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, синдром Рейно), а также во время беременности. Кроме того, кардиоселективные b–адреноблокаторы (такие как бисопролол и др.) в минимальной степени ограничивают физическую активность, так как в отличие от неселективных препаратов они не вызывают сужения сосудов скелетной мускулатуры; поэтому при их применении реже наблюдается повышенная утомляемость и мышечная слабость. На фоне назначения кардиоселективных b–адреноблокаторов у некоторых больных, например, с гиперкинетическим типом кровообращения, физическая работоспособность может даже увеличиться.
Фармакокинетика
Особенности фармакокинетики различных b–адреноблокаторов в значительной мере определяются степенью их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают 3 группы b–адреноблокаторов: липофильные, гидрофильные, липо– и гидрофильные.
• Липофильные b–адреноблокаторы (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер (сопровождается повышением частоты побочных явлений со стороны ЦНС – бессонницей, общей слабостью, сонливостью, депрессией, кошмарными сновидениями, галлюцинациями и т.д.). Некоторые липофильные b–адреноблокаторы (карведилол, талинолол) являются субстратами для гликопротеина–Р1. Все липофильные b–адреноблокаторы подвергается биотрансформации путем окисления с участием изофермента цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6), причем пресистемный метаболизм b–адреноблокаторов при первом прохождении через печень составляет до 80%. Следует отметить, что биотрансформация липофильных b–адреноблокаторов под действием CYP2D6 имеет стереоселективный характер: CYP2D6 в большей степени метаболизирует R–энантиомеры b–адреноблокаторов, чем S–энантиомеры. Необходимо учитывать, что метаболизм b–адреноблокаторов с эффектом «первого прохождения» через печень может меняться даже при нормальной функциональной активности гепатоцитов: липофильные b–адреноблокаторы, уменьшая печеночный кровоток (пропранолол, например, на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени и таким образом удлинять период полувыведения (Т1/2) при длительном применении. Так, при длительном назначении Т1/2 пропранолола может увеличиться в 2–3 раза по сравнению с однократным приемом. Пропранолол, как и другие липофильные b–адреноблокаторы, может замедлять выведение из крови других ЛС, которые метаболизируются в печени (например, лидокаина, гидралазина, теофиллина). Снижение биотрансформации b–адреноблокаторов с выраженным пресистемным метаболизмом особенно выражено у больных циррозом печени, застойной недостаточностью кровообращения и в пожилом возрасте (у этих групп больных доза b–адреноблокаторов должна быть снижена). Липофильные b–адреноблокаторы интенсивно связываются с белками плазмы крови (пропранолол – на 80–93%). У липофильных b–адреноблокаторов отмечается большой объем распределения.
• Гидрофильные b–адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30–70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (0–20%) метаболизируются в печени. Они выводятся почками в неизмененном виде (40–70%), либо в виде метаболитов. Гидрофильные b–адреноблокаторы имеют более продолжительный Т1/2 (от 6 до 24 ч), чем липофильные. Т1/2 гидрофильных b–адреноблокаторов увеличивается у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), т.е. при почечной недостаточности, а также у пожилых лиц; в таких случаях следует уменьшить суточную дозу препаратов за счет кратности приема. При выраженной почечной недостаточности более безопасным является назначение не гидрофильных, а липофильных b–адреноблокаторов (бисопролол и др.), которые метаболизируются в печени. Поскольку выведение гидрофильных b–адреноблокаторов мало зависит от функции печени, они не взаимодействуют с ЛС, которые метаболизируются в печени и более предпочтительны у больных с тяжелыми заболеваниями печени.
• К третьей группе относятся b–адреноблокаторы, растворимые как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол и др.), они подвергаются частично подвергаются биотрансформации в печени (40–60%) под действием CYP2D6, остальная часть выводится почками в неизмененном виде. b–адреноблокаторы со сбалансированным клиренсом обычно имеют небольшой Т1/2 (от 3 до 12 ч). Так, сбалансированный клиренс бисопролола объясняет низкую вероятность взаимодействия этого препарата с другими ЛС и большую безопасность их применения у больных с умеренной печеночной или почечной недостаточностью. В то же время при тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности суточные дозы b–адреноблокаторов со сбалансированным клиренсом рекомендуют уменьшать в 1,5–2 раза.
Существуют b–адреноблокаторы (эсмолол), которые имеют очень короткий Т1/2, так как разрушаются эстеразами крови. Соответственно, они обладают сверхкоротким действием, которое полностью исчезает через 30 минут после прекращения внутривенной инфузии. Эсмолол может быть использован при гипертонических кризах, особенно они эффективны при т.н. симпатико–адреналовых кризах.
Нежелательные
лекарственные реакции
Основные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) b–адреноблокаторов, а также метаболические нарушения при их применении изложены в таблице 2. Следует отметить, что при применении биспопролола и других кардиоселективных b–адреноблокаторов частота и выраженность НЛР со стороны дыхательной системы, ЖКТ, ЦНС, мочеполовой системы, а также липидного и углеводного обменов гораздо ниже, чем при применении неселективных b–адреноблокаторов.
Противопоказания
К абсолютным противопоказаниям к применению b–адреноблокаторов относят выраженную брадикардию в покое (менее 50), синдром слабости синусового узла, AV–блокаду II и III степени (кроме больных с искусственным водителем ритма), кардиогенный шок, отек легких, бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит (для неселективных b–адреноблокаторов), артериальную гипотензию (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.). К относительным противопоказаниям к применению b–адреноблокаторов относят: нарушения периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, синдром Рейно), депрессивные состояния, феохромоцитому.
Следует упомянуть о потенциальной возможности возникновения синдрома отмены при резком прекращении приема b–адреноблокаторов. Резкое прекращение приема b–адреноблокаторов опасно, в первую очередь, для больных ИБС, поэтому отменять их следует постепенно. При использовании препаратов с ВСМА риск обострения заболевания меньше. Организм реагирует на любое вмешательство в адаптационные механизмы, поэтому при блокаде b–адренорецепторов может компенсаторно повышаться чувствительность либо увеличиваться количество b–адренорецепторов. Другими вероятными причинами синдрома «отмены» могут быть увеличение агрегации тромбоцитов и активности гормонов щитовидной железы. Внезапное прекращение применения b–адреноблокаторов может проявляться симптомокомплексом (тахикардия, повышение АД, ухудшение течения стенокардии, иногда развитие острого инфаркта миокарда вплоть до летального исхода), обусловленным повышенной активностью симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно сказывается на течении заболеваний сердечно–сосудистой системы. Кроме того, защитное действие b–адреноблокаторов позволяет больным ИБС переносить более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой отмене препарата больные не успевают «перестроиться» (не ограничивают в должной мере физическую нагрузку) и поэтому состояние их может существенно ухудшаться.
Показания к применению
К основным показаниям к применению b–адреноблокаторов относятся:
– стенокардия напряжения с эпизодами ишемии миокарда, сопровождающиеся или не сопровождающиеся болевыми ощущениями;
– артериальная гипертензия (АГ);
– профилактика развития желудочковых и предсердных аритмий;
– первичная профилактика инсульта и ИБС у больных с АГ;
– вторичная профилактика инфаркта миокарда (ИМ) после перенесенного ИМ;
– профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT;
– улучшение “насосной” функции сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН) – карведилол, метопролол и бисопролол;
– системные заболевания с нарушением адренергической активности (тиреотоксикоз, синдром Марфана, эссенциальный тремор, алкогольная абстиненция).
b–адреноблокаторы применяют также по следующим показаниям: расслаивающая аневризма аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная интоксикация; пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный стеноз (тахисистолическая форма), синдром вегетативной дистонии.
Применение при ИБС
В настоящее время b–адреноблокаторы применяются при всех формах ИБС. Антиангинальный эффект b–адреноблокаторов объясняется следующими возможными механизмами:
– уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС, АД и сократимости миокарда;
– увеличением коронарного кровотока за счет увеличения времени диастолической перфузии в условиях снижения ЧСС;
– улучшением коллатерального кровотока, перераспределение кровотока в зоны ишемии миокарда;
– уменьшением микрососудистых повреждений миокарда;
– стабилизацией клеточных и лизосомальных мембран;
– улучшением высвобождения кислорода из оксигемоглобина;
– торможением агрегации тромбоцитов.
Антиангинальное действие b–адреноблокаторов широко используется при стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии и при остром ИМ. В отличие от других антиангинальных ЛС b–адреноблокаторы улучшают прогноз больных ИБС.
Исследование TIBBS показало, что прием Конкора (бисопролола) в дозе 10 мг/сут. приводит к снижению частоты приступов стенокардии за 48 часов с 8,1 до 3,2; при этом уменьшается и общая длительность приступов с 99,3 до 31,2 минуты. По этим показателям бисопролол оказался гораздо эффективнее нифедипина (р < 0,0001). Риск смерти, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, необходимости реваскуляризации прямо коррелировал с исходной частотой и продолжительностью эпизодов ишемии. Риск у больных, получавших бисопролол, был ниже, чем у пациентов, лечившихся нифедипином (22,1 и 33,1% соответственно, р=0,033). Таким образом, Конкор (бисопролол) обладает не только антиангинальным действием, но и улучшает прогноз при стенокардии.
В исследование MIRSA были включены 147 больных в возрасте от 21 до 80 лет со стенокардией напряжения. Половина из них получали бисопролол по 10 мг/сут., остальные – атенолол по 100 мг/сут. После 3 месяцев лечения b–адреноблокаторами наблюдали достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии, включая реваскуляризацию миокарда.
Результаты мультицентровых исследований позволили экспертам Американскиго колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца отнести b–адреноблокаторы к препаратам I ряда для лечения стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда. При этом доза b–адреноблокаторов подбирается индивидуально путем тирования, критерием адекватности подобранной дозы является урежение ЧСС в покое до 55–60 в минуту.
Применение при
артериальной гипертензии
Механизм антигипертензивного действия различных b–адреноблокаторов обусловлен:
– уменьшением сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения ЧСС;
– торможением секреции ренина;
– перестройкой барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
– уменьшением высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических b2–адренорецепторов;
– увеличением высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, азота оксида, предсердного натрийуретического фактора и др.);
– уменьшением ОПСС;
– влиянием на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.
b–адреноблокаторы особенно показаны больным АГ на фоне гиперкатехоламинемии и гиперсимпатикотонии. Как правило, у таких пациентов имеются тахикардия, повышенный ударный и минутный выброс крови. При лечении АГ очень важное значение имеет не только снижение АД, но и защита органов–мишеней – сердца, почек, головного мозга, периферических сосудов. b–адреноблокаторы наравне с ингибиторами АПФ снижают выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка.
Эксперты ВОЗ и Международного Общества по изучению АГ (МОАГ) в Международных рекомендациях по профилактике и лечению АГ (2003) определили место b–адреноблокаторов в терапии АГ – b–адреноблокаторы особенно показаны при сочетании АГ:
– со стенокардией напряжения;
– с ХСН (бисопролол, карведилол, метопролол);
– с тахиаритмиями;
– с беременностью;
– после перенесенного острого инфаркта миокарда.
Применение при хронической
сердечной недостаточности
В последнее время b–адреноблокаторы стали применяться при ХСН. Активация симпато–адреналовой системы (САС) – это один из основных ранних компенсаторных механизмов при снижении сердечного выброса и развитии сердечной недостаточности. При ХСН имеет место длительная хроническая гиперактивация САС, которая из компенсаторной реакции превращается в патогенный фактор, способствующий усугублению ХСН. Так, имеется прямая связь между повышенным уровнем норадреналина плазмы и смертностью больных с ХСН. Исследования последних лет позволили суммировать негативное воздействие гиперактивации САС при ХСН:
– дисфункция и гибель кардиомиоцитов (за счет некроза и ускорения апоптоза);
– ухудшение гемодинамики;
– снижение плотности и аффинности b–адренорецепторов;
– тахикардия;
– гипертрофия миокарда;
– провокация ишемии миокарда (за счет тахикардии, гипертрофии миокарда и вазоконстрикции);
– провокация аритмий.
Исходя из изложенного, становится понятным, что теоретически имеется множество точек приложения действия b–адреноблокаторов при ХСН.
Говоря об эффективности b–адреноблокаторов при ХСН следует разделять работы по оценке влияния препаратов на выживаемость больных и исследования по изучению изменения гемодинамических параметров, толерантности к нагрузке и т.д. Результаты многоцентровых контролируемых исследований показали, что только бисопролол (Конкор), карведилол, метопролол уменьшают смертность у больных ХСН. В исследование CIBIS I был включен 641 больной ХСН с фракцией выброса левого желудочка < 40%. Пациенты в течение 2 лет получали бисопролол (Конкор) в дозе 1,25 или 5 мг/сут. либо плацебо. Больным, принимавшим бисопролол, повторная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН требовалась гораздо реже, чем пациентам, получавшим плацебо (р<0,01). В группе бисопролола состояние больных улучшилось более чем на 1 функциональный класс в 21% случае, а в группе плацебо – в 15% (р=0,04), что, однако, не было достоверным. Причиной этому, как оказалось, послужила невысокая доза препарата – до 5 мг. В дальнейшем были проведены более длительные исследования: US Carvedilol Trial, CIBIS–II, MERIT–HF, BEST. Результаты двух исследований (CIBIS II с бисопрололом и MERIT–HF с метопрололом) оказались достаточно сходными. Как оказалось, оба препарата достоверно снижают общую смертность (на 34%), сердечно–сосудистую (на 29% и 38%) и внезапную смертность (на 44% и 41%), смертность, связанную с прогрессированием ХСН (на 36%). Так, исследование CIBIS II включало 2647 больных с ХСН III–IV функциональных классов и фракцией выброса левого желудочка < 35%. Период наблюдения составил в среднем 1,3 года. Конкор назначали в дозе 1,25 мг/сут. с постепенным увеличением дозы до 10 мг/сут. Общая смертность, частота госпитализаций вследствие всех причин, смертность от сердечно–сосудистых нарушений и комбинированная частота этих исходов в группе Конкора были достоверно ниже, чем в группе плацебо. Это послужило основанием для досрочного прекращения исследования.
Как начинать терапию b–адреноблокаторами у больных ХСН? Как говорилось выше, b–адреноблокаторы при острой сердечной недостаточности противопоказаны. Перед началом терапии b–адреноблокаторами больной должен находиться в стабильном состоянии. Как долго? Опыт большинства исследований предусматривает время от 1 до 3 недель. Стабильность течения ХСН подразумевает:
– отсутствие необходимости парентерального назначения диуретиков, вазодилататоров и/или инотропных препаратов;
– неизменность базисной терапии на всем протяжении периода наблюдения;
– отсутствие выраженных лабораторных сдвигов, отражающих функцию почек, печени, водно–электролитного баланса;
– отсутствие побочных явлений со стороны лекарственных препаратов, входящих в состав базисной терапии;
– ремиссию сопутствующих заболеваний.
Начало терапии обычно должно соответствовать максимальному клиническому эффекту от проводимого «стандартного» лечения. Подразумевается, что при этом риск развития побочных эффектов b–адреноблокаторов уменьшится. В тяжелых случаях возможен некоторый период амбулаторного наблюдения для оценки стабильности состояния пациента. После чего можно осуществить повторную госпитализацию для начала лечения b–адреноблокаторами. Вряд ли это необходимо для больных, у которых ФК ХСН в результате проведенной терапии снизился до I–II. НЛР в этих случаях наблюдаются не чаще, чем в начале лечения артериальной гипертензии b–адреноблокаторами.
Лечение больных ХСН b–адреноблокаторами начинают с минимальных доз. Каждые 1–2 недели дозу увеличивали в два раза. Для достижения положительных гемодинамических и клинических эффектов b–адреноблокаторов, которые рассчитывает получить клиницист, суточная доза должна составлять 10 мг бисопролола, 100–200 мг для метопролола и 50 мг для карведилола. Схема титрования дозы биспопролола (Конкора) представлена в таблице 3. Конечно, после первичной оценки толерантности к препаратам период титрования продолжается в амбулаторных условиях. Срок титрования не является строго детерминированным, но может растягиваться на месяцы (в исследовании CIBIS II постепенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг 1 раз в сутки производили в течение 6 мес). Для удобства титрования дозы бисопролола была создана специальная форма препарата – Конкор Кор (таблетки бисопролола по 2,5 мг). Таким образом, лечение ХСН начинается с половины таблетки Конкор Кора.
Взаимодействие с другими ЛС
b–адреноблокаторы могут вступать как в фармакокинетические, так и в фармакодинамические взаимодействия с другими ЛС.
Фармакокинетические взаимодействия. Наиболее клинически значимыми являются взаимодействия b–адреноблокаторов с другими ЛС на уровне биотрансформации. При этом следует отметить, что ЛС, являющиеся ингибиторами CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, сертралин, амиодарон, целекоксиб, циметидин, тербинафин), замедляют биотрансформацию липофильных и липофильно–гидрофильных b–адреноблокаторов, повышая их концентрацию в плазме крови и риск возникновения НЛР.
Фармакодинамические взаимодействия. Сочетание b–адреноблокаторов с ЛС, обладающими собственным отрицательным ино– и хронотропным действием, может привести к тяжелым НЛР. При сочетанном применении b–адреноблокаторов с клонидином отмечается выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при нахождении больных в горизонтальном положении. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выраженным сужением сосудов за счет стимуляции b–адренорецепторов, усугубляющегося сопутствующей блокадой b–адренорецепторов.
Сочетанное назначение b–адреноблокаторов с верапамилом, амиодароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушениям AV–проводимости. Поэтому при применении подобных комбинаций необходим тщательный контроль ЭКГ (ЧСС, интервал PQ).
Назначение b–адреноблокаторов с нитратами или дигидропиридиновыми антагонистами кальция является обоснованным, поскольку первые снижают потребность миокарда в кислороде, а нитраты и антагонисты кальция, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обеспечивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение коронарного кровотока. Также рациональными комбинациями у больных АГ являются:
– b–адреноблокаторы + антагонисты кальция (производные дигидропиридина);
– b–адреноблокаторы + диуретики;
– b–адреноблокаторы + a–адреноблокаторы.
Так, например, эффективность и хорошая переносимость комбинации бисопролола и гидрохлортиазида были продемонстрированы при систолической АГ у больных старше 60 лет: АД снижалось более выраженно, чем при монотерапии амлодипином; побочные эффекты с равной частотой развивались в обеих группах.
Заключение
Таким образом, b–адреноблокаторы являются ЛС, которые по праву можно назвать «краеугольным камнем» современной кардиологии, т.к. они зарекомендовали себя как высокоэффективными и безопасными препаратами у пациентов в первую очередь с ИБС, АГ, ХСН. Однако эффективность и безопасность b–адреноблокаторов у пациентов во многом зависит от знаний клинико–фармакологических аспектов применения этой группы ЛС, которые позволят врачу индивидуально подойти к выбору b–адреноблокатора и его режима дозирования.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak