string(5) "19200"

За прошедшее время предлагалось и было опробовано множество режимов введения препарата (болюсный, суточные инфузии, длительные непрерывные инфузии, хрономодулированные режимы и т.д.), а также было обосновано применение биомодуляторов, увеличивавших эффективность 5–фторурацила (метотрексат, интерфероны, левамизол, лейковорин). На сегодняшний день наилучшие результаты получены при длительном внутривенном введении высоких доз 5–фторурацила. Основными побочными эффектами лечения являются мукозиты, диарея, миелодепрессия и при инфузионном введении – ладонно–подошвенный синдром, который характеризуется онемением, парестезиями, покалыванием, отеками, покраснением, шелушением, образованием волдырей, десквамацией и резким болевым синдромом; описано также кардио– и нейротоксическое действие фторпиримидинов. Использование суточных инфузий 5–ФУ требует постоянного центрального венозного доступа и сопряжено с высоким риском развития осложнений, связанных с установкой центрального катетера. Данный режим нарушает привычный ритм жизни самого пациента, так как подразумевает пребывание пациента в стационаре, что, в свою очередь, требует больших затрат со стороны медицинского персонала. Использование 5–ФУ в болюсном режиме имеет одно преимущество – возможность применения в амбулаторных условиях. Однако его низкая эффективность и непредсказуемая, плохо контролируемая токсичность, особенно при ДПД–синдроме (неожиданно тяжелые явления токсичности в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы – фермента, отвечающего за катаболизм 5–ФУ), ограничивает его широкое применение в клинической практике. Очевидное неудобство применения таких режимов и трудности амбулаторного лечения побуждают исследователей к поиску более эффективных, безопасных и удобных в применении форм фторпиримидинов.
Кселода (капецитабин) является хорошим примером создания высокоэффективного и безопасного перорального фторпиримидина. Кселода – нетоксичный метаболит, который превращается под действием тимидин фосфорилазы (ТФ) в 5–фторурацил непосредственно в опухоли (селективная активация).
ТФ – один из ферментов синтеза ДНК в опухоли, идентичный по структуре и функции тумор–ассоциированному фактору ангиогенеза и тромбоцитарному эндотелиальному фактору роста; обладает высокой активностью при большинстве солидных опухолей человека и прямо коррелирует с быстрым ростом опухоли и ее агрессивной инвазией. Кроме того, ТФ препятствует апоптозу раковых клеток. Доказано, что гиперэкспрессия ТФ приводит к усилению ангиогенеза и связана с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы, колоректальном раке, раке желудка, мочевого пузыря, яичников, почек (рис. 1).
Таким образом, благодаря высокой экспрессии ТФ концентрация активного 5–фторурацила в опухоли после приема Кселоды в 127 раз превышает его концентрацию в плазме. В то же время после введения 5–фторурацила эти соотношения не меняются. Именно этим объясняется высокая эффективность и сравнительно низкая токсичность Кселоды (табл. 1).
Пероральная терапия Кселодой, призванная имитировать длительные инфузии 5–ФУ, заключает в себе ряд преимуществ как для пациентов, так и для врачей. Доминирующими нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являются кожные реакции (ладонно–подошвенный синдром), реакции со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, мукозиты, диарея) и слабость. Случаи миелосупрессии возникают довольно редко, проявления аллопеции минимальны. Все виды токсичности достаточно хорошо купируются при модификации доз препаратов либо при временном прерывании лечения.
Широкий спектр противоопухолевой активности, низкий токсический профиль, возможность контролировать нежелательные явления и удобство применения делают Кселоду оптимальным препаратом для применения в амбулаторной практике. Благоприятный профиль безопасности открывает перспективы для использования Кселоды во второй и последующих линиях химиотерапии, для лечения пожилых пациентов и ослабленных больных.
В эксперименте с перевиванием клеток рака молочной железы и толстой кишки человека мышам было показано, что такие препараты, как циклофосфамид, митомицин С, доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, способны повышать активность ТФ в опухоли. Это послужило основанием для изучения применения Кселоды в сочетании с потенциально синергичными препаратами при различных локализациях. Такой же эффект имеет и лучевая терапия.
В настоящее время капецитабин широко применяется для лечения рака молочной железы, колоректального рака. Показана высокая эффективность схем XELOX (Кселода 1000 мг/м2 2 раза в сутки 1–14 день + оксалиплатин 130 мг/м2 в 1–й день в/в, цикл 3 недели) и XELIRI (иринотекан 200 мг/м2 30–мин. в/в инфузия в 1–й день + Кселода 1000 мг/м2 2 раза в сутки с вечера 1 дня по утро 15 дня., цикл 21 день) в первой линии лечения метастатического колоректального рака. Также закончено Х–АСТ исследование, по результатам которого Кселода рекомендована для адъювантной терапии рака толстой кишки. Практикуется использование капецитабина при раке поджелудочной железы, яичников, шейки матки. Начато его изучение в сочетании с препаратами платины при солидных опухолях головы и шеи, немелкоклеточном раке легкого. Проводятся исследования по его применению у больных с диссеминированным раком желудка.
Спектр противоопухолевых препаратов, активных при раке желудка, достаточно узок, наиболее изученным стандартом монохимиотерапии является 5–фторурацил, эффективность которого при диссеминированном раке желудка не превышает 21%, поэтому достаточно обоснованными явились исследования эффективности Кселоды при данной патологии как в монорежиме, так и в комбинации. Анализ фармакокинетики препарата показал его хорошую усвояемость у больных, ранее перенесших резекцию желудка, что позволяет успешно применять капецитабин у данной категории больных (табл. 2).
Эффективность монотерапии Кселодой колеблется в пределах 19–34%.
В настоящее время капецитабин активно изучается в различных комбинациях, представленных в таблице 3, в качестве 1 линии лечения.
По результатам II фазы корейского исследования Кселоды в сочетании с цисплатином [13] рекомендованы следующие дозовые режимы: Кселода по 1000 мг/м2х2 р/сут. в 1–14 дни + цисплатин 60–80 мг/м2 в 1 день (цикл 21 день). В настоящее время организовано рандомизированное исследование III фазы по сравнению данной схемы со стандартным режимом: цисплатин 80 мг/м2 в 1 день + 5–ФУ по 800мг/м2/сут.х24 часа в 1–5 дни.
В исследованиях Evans [6] и Shin [10] в схеме ЭЦФ вместо инфузионного 5–ФУ был использован капецитабин. Определено, что доза капецитабина 2000 мг/м2/сут., даваемая ежедневно в 1–14 дни с последующей 1 неделей отдыха на фоне двух других препаратов, вводимых в/в 1 раз в 3 недели, является активной и хорошо переносимой. В настоящее время в рамках III фазы проводится исследование REAL2 по сравнению эффективности и переносимости четырех комбинаций: 1) эпирубицин 50 мг/м2 в 1 д. + цисплатин 60 мг/м2 в 1 д. каждые 3 недели + 5–ФУ постоянная инфузия по 200 мг/м2/сут.; 2) эпирубицин 50 мг/м2 в 1 д. + оксалиплатин 130 мг/м2 в 1 д. каждые 3 недели + 5–ФУ постоянная инфузия по 200 мг/м2/сут.; 3) эпирубицин 50 мг/м2 в 1 д. + цисплатин 60 мг/м2 в 1 д. каждые 3 недели + капецитабин по 1000 мг/м2/сут. 1–21 дни; 4) эпирубицин 50 мг/м2 в 1 д. + оксалиплатин 130 мг/м2 в 1 д. каждые 3 недели + капецитабин по 1000 мг/м2/сут. 1–21 дни. Планируемая продолжительность лечения – 24 недели. По предварительным результатам, эффективность комбинаций эпирубицина с платиновыми производными и 5–ФУ составила 35%, с капецитабином – 41% [14].
В настоящее время отделениями химиотерапии и амбулаторных методов диагностики и лечения ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводится исследование двух режимов химиотерапии, включающих Кселоду.
Режим А – цисплатин 80 в/в капельно в 1 день + капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в сутки с вечера 1 дня по утро 15 дня каждого цикла, цикл – 21 день.
Режим В – оксалиплатин 100–120 мг/м2 в/в капельно в 1 день + капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в сутки с вечера 1 дня по утро 15 дня каждого цикла, цикл – 21 день.
В исследование включено 74 пациента с морфологически верифицированным местнораспространенным или диссеминированным раком желудка.
Группа А включает в себя 31 больного от 29 до 73 лет (медиана 55,6); 15 мужчин и 16 женщин.
В группу В вошли 16 пациентов от 46 до 76 лет (медиана 59,9); 11 мужчин и 5 женщин.
Все больные получили по 2 и более курсов химиотерапии. Всего проведено: гр. А – 122 курса, гр. В – 69 курсов.
В группе А полный эффект достигнут у 3–х пациентов, что составило 9,7%, частичная регрессия у 13 больных (41,9% ); стабилизация у 8 (25,5%).
В группе В – полный эффект у 2–х пациентов (12,5%), частичная регрессия у 5 (31,25%) и стабилизация у 8 (50%).
Общая эффектность режима цисплатин + Кселода составила 51,6%, режима оксалиплатин + Кселода – 43,75%. Медиана выживаемости не достигнута. Предварительные данные свидетельствуют о хорошей переносимости двухкомпонентных схем (степень тяжести побочных эффектов в основном не превышает 1–2 степени), что обеспечивает безопасность и возможность длительного лечения в амбулаторных условиях. Многие больные не теряют привычной активности и даже продолжают свою профессиональную деятельность.
Основными видами токсичности явились: лейкопения 3 ст. (в гр. А – 2 курса – 1,6%, в гр. В – 0); гранулоцитопения 3 ст. (гр. А – 4 курса – 3,3%, гр. В–0), 4 ст. ( гр. А – 1 курс – 0,8%); ладонно–подошвенный синдром 3 ст. был отмечен в одном случае в гр. А, лечение данному больному было прекращено; анемия 3 ст. наблюдалась на протяжении 7 курсов в гр. А (5,7%). Однако следует учесть, что в исследование включались пациенты с исходно низким уровнем гемоглобина, требующим интенсивной симптоматической терапии уже до начала химиотерапии (применение препаратов железа, эритропоэтинов, переливание эритроцитарной массы). У таких пациентов параллельно с реализацией эффекта специфического лечения уровень гемоглобина достигал нормальных цифр. Предварительный анализ свидетельствует об эффективности двух платиносодержащих режимов, включающих капецитабин, но лучшей переносимостью обладает схема оксалиплатин + Кселода.
Капецитабин активно изучается и при других злокачественных опухолях желудочно–кишечного тракта. Современные режимы лечения диссеминированного рака поджелудочной железы (в частности, применение гемцитабина и высоких доз 5–ФУ) привели к увеличению объективного эффекта, контролю над симптомами и удлинению медианы выживаемости больных. Поэтому логичными были исследования, где 5–ФУ был заменен капецитабином. Кселода 1250 мг/м2 2 раза в сутки 1–14 дни в монорежиме показала объективный эффект в 10% случаев, стабилизацию – в 40%, при медиане выживаемости 6 месяцев. Применение Кселоды 650–1000 мг/м2 2 раза в сутки, дни 1–21, в сочетании с еженедельным введением гемцитабина 1000 мг/м2 оказалось эффективным в 14–33% при стабилизации в 35–58%. Медиана времени до прогрессирования – 6 месяцев, медиана выживаемости – 8–10 месяцев. В настоящее время предпринимаются попытки исследования трехкомпонентных комбинаций. Так, Кселода 1000–1500 мг/м2 2 раза в сутки, дни 1–14, в сочетании с гемцитабином 750 мг/м2 (дни 4 и 11) и доцетакселом 30 мг/м2 (дни 4 и 11) показали объективный эффект в 47%, стабилизацию в 31% (n = 44). Кселода 650 мг/м2 2 раза в сутки (дни 1–14) в сочетании с гемцитабином 800 мг/м2 (дни 1 и 8) и цисплатином 60 мг/м2 (в 1–й день) показали объективный эффект в 30% случаев, стабилизацию в 35%. Медиана времени до прогрессирования – 5,1 мес., медиана выживаемости – 7,5 мес. (n = 40). Использование синергизма капецитабина и лучевой терапии привело к увеличению выживаемости до 11–14 месяцев, при годичной выживаемости 69% больных.
Представляют интерес исследования эффективности Кселоды при раке желчевыводящих путей. В дозе 650 мг/м2 2 раза в сутки (дни 1–14, цикл 21 день) в сочетании с гемцитабином 1000 мг/м2 (в 1 и 8 дни) объективный эффект составил 26%, стабилизация – 12%, время до прогрессирования – 6,8 мес., выживаемость – 10,3 мес. (n = 35). Кселода 1000 мг/м2 2 раза в сутки (дни 1–14) с митомицином С , 8 мг/м2 (в 1–й день), достигли объективного эффекта в 31–33%, стабилизации в 13–34%, времени до прогрессирования 5,3–6,3 мес., при общей выживаемости 9,3 мес. и годичной выживаемости 41–70% (n = 64). Результаты исследований дают надежду на улучшение результатов лечения холангиоцеллюлярного рака по сравнению с 1978–1989 гг., когда один год переживали от 20 до 29% больных.
Изучается Кселода и при опухолях женской половой сферы. В частности, при раке яичников, во второй и последующих линиях лечения, в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 3–х недель достигнут объективный эффект – 10–19%, стабилизация – 21–49%, медиана времени до прогрессирования – 3–4 месяца при общей выживаемости – 8 месяцев. При использовании Кселоды 600 мг/м2 2 раза в сутки 1–14 дни и гемцитабина 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни объективный эффект – 60%, стабилизация – 20%, медиана времени до прогрессирования – 3 мес. Также являются важными исследования по использованию Кселоды при раке шейки матки. Поскольку на настоящий момент основными методами лечения этой патологии является хирургический и лучевой, применение химиотерапии, как сенсибилизатора лучевой терапии, имеет хорошие перспективы. Пока стандартом лечения в сочетании с лучевой терапией является цисплатин. Однако всем известны его тяжелые побочные эффекты, в частности, нефротоксичность и миелосупрессия, что существенно ограничивает применение цитостатика у анамнестически отягощенных больных и у пожилых пациентов. При комбинированном лечении больных с 2В–3В стадией, с использованием Кселоды в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки 5 дней в неделю, еженедельно и лучевой терапии 1,8 Гр в сутки, был получен объективный эффект у 87% больных, медиана времени до прогрессирования составила 7,5 мес. У пациенток, ранее получавших лечение, Кселода в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки каждые 3 недели показала объективный эффект в 13–17% случаев, стабилизацию в 42–53% случаев, при медиане общей выживаемости 9,3 мес. Кселода (1000 мг/м2 2 раза в сутки 1–14 дни) в сочетании с цисплатином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели) показала объективный эффект в 57%, стабилизацию в 21%, с медианой времени до прогрессирования – 14 мес.
Высокая избирательная эффективность Кселоды, низкий токсический профиль, удобство применения позволят ей занять передовые позиции в современной химиотерапии злокачественных новообразований.

Литература
1. Kondo K, Chin K, Sakamoto J, et al. Modified capecitabine regimen for advanced/metastatic gastric cancer: final results from multicenter phase II trial. Eur J Cancer 2003; 1(suppl.5):S69 (Abstr 221).
2. Koizumi W, Saigenji K, Ujiie S, et al. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancer. Oncology 2003; 64:232–6.
3. Hong YS, Song SY, Lee SI et al. A phase II trial of capecitabine in previously untreated patients with advanced or metastatic gastric cancer. Ann Oncol 2004; 15: 1344–7.
4 Leon–Rodriguez E, Green D, Candelaria M, et al. Oral capecitabine in treatment of patients with advanced or metastatic gastric carcinoma. Ann Oncol 2002; 13(Suppl.5): 191 (Abstr 708P).
5 Kim TW, Kang YK, Ahn JH, et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first–line chemotherapy in advanced gastric cancer. Ann Oncol 2002; 13:1893–8.
6.Evans TR, Pentheroudakis G, Paul, et al. A phase I and pharmacokinetics study of capecitabine in combination with epirubicin and cisplatin in patients with inoperable oesophago–gastric adenocarcinoma. Ann Oncol 2002; 13: 1469–78.
7. Jackson DP, Smith D, Topham CA, et al. Fortnightly intravenous irinotecan plus oral capecitabine as treatment for gastroesophageal cancer – a phase 1 and 2 study. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl.5): S64 (Abstr 206).
8. Petrovic Z, Tarabar D, Doder R, et al. Oxaliplatin (L–OHP) and capecitabine( X ) as second line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:299 (Abstr 1199).
9. Yeon Hee P, Choi S–J, Ryoo B–Y, Kim H. A prospective phase II study of capecitabine and docetaxel combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:307 (Abstr 1232).
10. Shin DB, Cho EK, Lee W, et al A phase II trial of epirubicin (E), cisplatin © and capecitabine (X) combination chemotherapy for previously untreated advanced gastric cancer (AGC).. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:318 (Abstr 1318).
11. Kang HJ. A phase II study of paclitaxel and capecitabine combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer as a first–line therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23 (Abstr 4051).
12. Kang Y–K, Kim TW, Chang HM, et al. A phase I/II study of docetaxel, capecitabine and cisplatin as a first line chemotherapy for advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23 (Abstr 4066).
13.Kim TW, Kang YK, Ahn JH, et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first–line chemotherapy in advanced gastric cancer. Ann Oncol 2002; 13: 1893–8
14. Jin M, Shen L, Hu B. Capecitabine combined with cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma (AGC) a Chinese phase II study.. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:318 (Abstr 1279). Sumpter K, Harper–Wynne C, Cunningham D, et al. Randomised multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer: confirmation of dose escalation. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:257 (Abstr 1031).