Клиническое значение оптимизации фармакокинетики и фармакодинамики меропенема

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 23.02.2006 стр. 311
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Белобородов В.Б. Клиническое значение оптимизации фармакокинетики и фармакодинамики меропенема // РМЖ. 2006. №4. С. 311

Введение Проблема лечения тяжелых инфекций, вызванных резистентной флорой, резко обострилась в последнее десятилетие. Данные мониторинга нозокомиальной флоры указывают на широкое распространение резистентных штаммов среди возбудителей нозокомиальных инфекций [1-3]. Рост резистентности нозокомиальной флоры существенно превышает внедрение новых антибактериальных препаратов. Появления принципиально новых антибактериальных препаратов, активных против резистентной нозокомиальной флоры, в ближайшие 5-10 лет не предвидится. Поэтому чрезвычайно важной становится оптимизация применения имеющихся антимикробных препаратов.

Проблема лечения тяжелых инфекций, вызванных резистентной флорой, резко обострилась в последнее десятилетие. Данные мониторинга нозокомиальной флоры указывают на широкое распространение резистентных штаммов среди возбудителей нозокомиальных инфекций [1-3]. Рост резистентности нозокомиальной флоры существенно превышает внедрение новых антибактериальных препаратов. Появления принципиально новых антибактериальных препаратов, активных против резистентной нозокомиальной флоры, в ближайшие 5-10 лет не предвидится. Поэтому чрезвычайно важной становится оптимизация применения имеющихся антимикробных препаратов.
b-лактамные антибиотики применяются в медицине наиболее широко. Среди них карбапенемам отведена роль препаратов, обладающих наиболее широким спектром активности и способностью преодолевать многие механизмы резистентности актуальных возбудителей нозкомиальных инфекций. К группе карбапенемов в настояее время относятся меропенем, имипенем, эртапенем, биапенем и панипенем, причем только три первых из них применяются в РФ. Обычно эти препараты рассматриваются как препараты для эмпирической терапии пациентов в критическом состоянии или для лечения инфекций, вызванных полирезистентной флорой. Несмотря на активность в отношении широкого спектра грамотрицательной, грамположительной и анаэробной флоры, между ними имеются опеределенные различия. Меропенем более активен в отношении грамотрицательных бактерий, имипенем более активен в отношении грамположительных бактерий. В отношении грамположительной и грамотрицательной активности эртапенема нужно сказать, что она близка к меропенему, за исключением того, что эртапенем не активен в отношении неферментирующих бактерий (P. aeruginosa и Аcinetobacter species) [4].
Карбапенемы обладают близкими фармакокинетическими характеристиками (особенно меропенем и имипенем) [5]. Эртапенем отличается очень высоким связыванием с белками, что способствует увеличению продолжительности его полувыведения до 4 часов по сравнению с 1 часом у других карбапенемов [5].
В клинических исследованиях показано, что карбапенемы часто применяют как препараты резерва у пациентов в отсутствие эффекта от других препаратов. Недавно показана важность адекватной стартовой терапии, которая приводит к улучшению исходов инфекций у реанимационных больных [6]. Рекомендации по более широкому применению карбапенемов обоснованы низкой резистентностью нозокомиальной флоры и высокой клинической эффективностью.
Оптимизация фармакодинамических параметров способна еще более повысить эффективность применения карбапенемов, снизить вероятность развития резистентности и затрат, связанных с лечением тяжелых больных [7]. Сочетание оптимальных режимов дозирования и высокой антибактериальной активности способствует получению максимальной эффективности при снижении количества штаммов бактерий, способных выживать, подвергаться мутациям или вызывать рецидивы инфекции [8]. Эти принципы также могут быть применены к другим b-лактамным антибиотикам, аминогликозидам и фторхинолонам [9].
Фармакодинамические показатели
Идеальной дозировкой антибиотика является та, которая создает условия для гибели максимального количества возбудителей инфекции. При этом достижение максимальной клинической и микробиологической эффективности не должно сопровождаться появлением токсических эффектов [8]. Максимальная эффективность препарата может быть достигнута с помощью различных дозировок препарата. Основными фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями препарата являются:
• соотношение периода превышения фармакокинетический кривой значения МПК для конкретного микроорганизма по сравнению со всем периодом между введениями препарата определяемое в % (T>МПК);
• отношение площади под фармакокинетической кривой и МПК (AUC/МПК);
• отношение максимальной концентрации препарата (Сmax) и МПК (Сmax/МПК) [8].
Если гибель бактерий зависит от концентрации препарата (фторхинолоны), соотношение AUC/MIC наиболее надежно предсказывает результат лечения инфекции. При изучении аминогликозидов из-за математических искажений соотношение Сmax/МПК наиболее высоко коррелирует с исходом [8]. Максимальная эффективность антибиотиков достигается при величине AUC/MIC от 80 до 125 для грамотрицательных бактерий при Cmax/МПК, равном 8-10. Для фторхинолонов, активных в отношении внебольничных штаммов пневмококков, максимальная клиническая и микробиологическая эффективность дотигается при AUC/МПК = 30 [10]. Аминогликозиды при высокой концентрации вызвают быстрый киллинг чувствительной флоры. Из-за того, что вероятность нефротоксичности зависит от частоты введения препарата, стратегия однократного введения аминогликозидов в течение суток приобрела практическую направленность и оптимизирует применение этого класса препаратов [11]. У пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов наблюдается киллинг, который называют зависимым от времени [12]. Если сывороточная концентрация препарата превышает в 2-4 раза МПК для даного микроорганизма, важнейшим параметром бактериального киллинга является величина (в процентах) интервала, когда концентрация препарата выше МПК ко всему периоду между введениями препарата (%T>МПК). При исследовании in vitro и in vivo у животных было показано, что для пенициллинов оптимальмым является соотношение T>MIC около 50% для достижения бактерицидной концентрации, а для цефалоспоринов – 65-75% [12]. При экспериментальном лечении мышей с инфекциями мягких тканей, вызванных E. coli и P. aeruginosa для карбапенемов требовалось достижение показателя T>MIC в течение 20% дозирования для достижения бактериостатического эффекта и 40% – для достижения бактерицидного эффекта. Низкие значения величины T>MIC для карбапенемов были связаны с наличием постантибиотического эффекта в отношении грамотрицательных бактерий, определяемого как период времени, требующийся микроорганизму для восстановления после удаления антибиотика из системы [13]. Для получения максимального эффекта может быть изменена обычная схема дозирования карбапенема. Повышение эффективности может быть достигнуто:
• путем увеличения дозы препарата при той же кратности введения, т.е. увеличении суточной дозы;
• при укорочении интервалов между введениями препарата (более частое введение) при постоянной суточной дозе;
• при увеличении продолжительности внутривенной инфузии препаратов.
Такие b-лактамные антибиотики, как цефалоспорины, требующие для достижения максимального бактериального киллинга величины T>MIC 65-75%, могут вводиться в виде постоянной инфузии. Для карбапенемов, для которых необходима меньшая величина T>MIC, повышение фармакодинамических показателей может быть достигнуто при применении продленной инфузии (в течение 3 часов) [7,14].
Выбор дозы
В клинической практике могут применяться различные дозы меропенема, что связано с безопасностью препарата в отношении ЦНС, отсутствием токсического влияния на органы желудочно-кишечного тракта. Однако и эти дозировки могут быть существенно оптимизированы [3,15]. Применение препарата может быть улучшено с помощью следующих методов: увеличения дозы, увеличения частоты введения препарата (переход с 8-часового до 6-часового интервала дозирования); увеличения продолжительности инфузии или комбинации этих методов. Недавно были проведены фармакокинетические исследования на добровольцах, результаты которых использованы для фармакодинамического моделирования Monte Carlo, подтвердившего эффективность этого метода для оптимизации фармакодинамического профиля препарата.
Моделирование Monte Carlo позволяет уникальным образом анализировать вероятность достижения определеных фармакодинамических целей для антибиотиков [16-20]. В отличие от оценки средних величин определенных доз, при которых достигается или не достигается заданный показатель T>MIC, этот метод учитывает факторы вариабельности оценки фармакокинетических параметров, режимов дозирования и распределения МПК при расчете вероятности достижения сответствующей фармакодинамической задачи. Например, вероятность достижения величины T>MIC>40%, которая должна коррелировать с максимальным бактериальным киллингом меропенема.
Метод моделирования Monte Carlo позволяет выбрать наиболее важный вид переменной (например, фармакокинетику и МПК) при изучении зависимости определенной дозы препарата и максимального киллинга бактерий, других конечных результатов, например, профилактики возникновения резистентности [9,16-20]. Фармакокинетические данные, необходимые для метода моделирования Monte Carlo, могут быть получены от пациентов или по результатам опубликованых фармакокинетических исследований, проведенных у больных или здоровых лиц. Большинство имеющихся данных были получены в исследованиях на добровольцах. Однако здоровые добровольцы, по-видимому, имеют более узкий спектр колебаний фармакодинамических величин, т.к. обычно имеют нормальную функцию почек и быстро выводят меропенем. Важно, что фармакодинамические параметры пациентов могут существенно отличаться от таковых здоровых лиц. Однако известно, что основными параметрами, способными оказывать существенное влияние на результаты, являются общий клиренс и объем распределения. У пациентов в критическом состоянии объем распределения часто оказывается существенно выше, чем у здоровых лиц, а клиренс может быть снижен. Поэтому для препаратов, которые имеют киллинг, зависимый от времени, эти изменения могут компенсировать друг друга и результирующие фармакодинамические показатели часто незначительно отличаются от показателей здоровых лиц [21]. Данные МПК могут быть получены в любой популяции бактерий, выделенных от пациентов профильных отделений или пациентов ОРИТ.
Наиболее простым методом оптимизации фармакодинамических показателей меропенема является увеличение дозы или частоты введения. При сравнении дозы меропенема 0,5 г через 6 ч и 1 г через 8 ч было показано, что более низкая разовая доза препарата, которая вводилась более часто, имела такую же эффективность, как стандартная, и приводила к снижению затрат [22]. При моделировании величины T>МПК при МПК 4 мг/л (верхняя концентрация меропенема, при которой микроорганизм рассматривается как чувствительный) было обнаружено, что величина T>МПК для обоих режимов была равной 42% (0,5 г через 6 ч) и 46% (1 г через 8 ч). Эти даные указали на то, что близкие величины T>МПК могут быть достигнуты с помощью разных режимов, но применение низкой дозы с более частым введением приводило к уменьшению потребления антибиотиков и снизило затраты на $38 в сутки на госпитализированного пациента (цены 2001 года). Дозы в 1 г через 6 ч и 2 г через 8 ч также обладали близкими показателями T>МПК: 61 и 58%. Из-за низкого связывания меропенема с белками крови влияние этого фактора не учитывалось.
Проведен ретроспективный анализ применения меропенема в дозе 0,5 г через 6 ч и 1 г через 8 ч [23]. Обе группы не различались по демографическим показателям, области инфекции, продолжительности гоcпитализации и эффективности двух режимов дозирования меропенема. Несмотря на ограниченное количество пациентов, клиническая эффективность низкой дозы составила 78%, а высокой – 82% (статистические различия недостоверны). При применении разовой дозы 1 г и 0,5 г курсовая доза оказалась 18 г и 13 г (р=0,012) соответственно. Это привело к снижению медианы затрат, связанных с потреблением препарата на пациента с $982 до $576 (p=0,009) (в ценах 2002 года). Реальное снижение затрат на пациента в 2002 году составило $49, которое оказалось равным с полученным при моделировании. Средняя продолжительность стационарного лечения (8 суток) была одинаковой при применении обоих режимов. Несмотря на включение в исследование небольшого количества пациентов, были получены доказательства преимущества режима 0,5 г через 6 часов перед 1 г через 8 часов, причем величина T>MIC предсказывала эквивалентность этих режимов.
В последующих исследованиях было проведено моделирование вероятности достижения фармакологических целей меропенемом и имипенемом. Оба препарата применяли по 500 мг через 6 часов в отношении Enterobacteriaceae, Acinetobacter и P. aeruginosa [24]. В этом исследовании показатель T>MIC в 30 и 50% оценивали соответственно, как бактериостатический и бактерицидный эффект. Оба препарата имели одинаковую вероятность достижения показателя T>MIC до 30 и 50%, причем наиболее точно вероятность достижения этого эффекта была показана в отношении Enterobacteriaceae.
В этом исследовании была выявлена необходимость применения более высоких доз меропенема для пациентов: (1) с иммунологическими нарушениями, (2) нарушением фармакокинетических параметров или (3) при МПК возбудителей выше 4 мг/л. При муковисцидозе многие пациенты были хронически инфицированы полирезистентной флорой и часто имели существенные различия фармакокинетики по сравнению с пациентами без муковисцидоза [25-26]. У пациентов с муковисцидозом наблюдался высокий плазменный и почечный клиренс препарата по сранению с другими пациентами, что приводило к более быстрому выведению препарата [26]. Следовательно, у таких пациентов многие антибактериальные препараты могут выводиться более быстро, и это быстрое снижение концентрации, особенно меропенема, могло потребовать увеличения дозы или укорочения интервалов между введением [26]. При лечении пациентов муковисцидозом стандартными дозами меропенема (разовая доза 15 мг/кг при среднем весе 62 кг) период превышения МПК чувствительной флоры (4 мг/л) составил менее 3,3 часов (T>MIC 41% при стандартном введении через 8 часов) у 6 из 8 добровольцев с муковисцидозом [24]. Поэтому стандартная доза оказалась не оптимальной для всех пациентов с муковисцидозом, особенно при наличии возбудителей с МПК, близкими к уровню резистентности и даже превышающими его. При увеличении дозы меропенема показатель T>MIC может увеличиваться. При 30-минутной инфузии 2 г меропенема через 8 часов (доза эквивалентна 30 мг/кг) у 6 пациентов с муковисцидозом исследовали фармакокинетические параметры. После 30-минутной инфузии устанавливалась равновесная концентрация меропенема выше 4 мг/л в течение 50% интервала между введениями препарата у всех пациентов. Высокая доза хорошо преносилась, побочные эффекты отсутствовали, показатели лабораторных тестов до и после инфузии не изменились. В результате этого исследования была выявлена возможность оптимизации фармакодинамики меропенема у тех пациентов, для которых стандартные дозы препарата могут быть неадекватными.
Повышение фармакодинамических показателей
с помощью продолжительной инфузии препарата
Другим методом оптимизации фармакодинамики является удлинение времени инфузии препарата. Например, если период инфузии меропенема увеличить с 30 минут до 3 часов, то происходит увеличение показателя T>MIC [27]. Это было доказано при проведении исследования у 6 здоровых взрослых добровольцев.
Дозы 0,5 г и 2 г через 8 часов применялись в виде 30-минутной и 3-часовой инфузии. При 30-минутной инфузии 0,5 г препарата T>MIC составил 30% при МПК 4 мг/л, а при введении 2 г T>MIC достигал 58%. При увеличении времени инфузии до 3 часов T>MIC увеличился соответственно до 43 и 73%. При МПК 16 мг/л показатель T>MIC при 30-минутной и 3-часовой инфекции составил 32 и 48%. Таким образом, при 3-часовой инфузии достигался бактерицидный эффект в отношении возбудителя, который рассматривается, как резистентный к меропенему. В другом недавнем исследовании фармакодинамики меропенема (0,5 мг), введенного в течение 3-часовой инфузии [28], было показано, что при МПК 4 и 1 мг/л показатель T>MIC составил 47 и 71% соответственно (р<0,05). При моделировании введения меропенема в дозе 0,5, 1 и 2 г с различным временем инфузии (0,5, 1, 2 и 3 часа) была изучена вероятность достижения показателя T>MIC выше 40% в отношении P. aeruginosa (табл. 1). Результаты исследования свидетельствуют, что вероятность достижения заданной концентрации увеличивалась пропорционально удлинению продолжительности инфузии. Наболее высокие показатели были достигнуты при введении 2 г в течение 3 часов. В отношении P. aeruginosa с МПК 0,25-64 мг/л вероятность элиминации возбудителя была наивысшей при применении максимальной дозы и максимального времени инфузии антибиотика.
Показатель T>MIC при применении 2 г меропенема через 8 часов в виде 3-часовой инфузии при математическом моделировании мог достигать 97% в отношении P. aeruginosa. При применении этих режимов у более чем 80% исследованных период превышения фармакокинетической кривой при МПК 16 мг/л составлял более 40% периода дозирования (что соответствует максимальному бактерильному киллингу) и весь период дозирования концентрация превышала бактериостатический уровень. Этот уровень препарата способен предупреждать появление резистентности к меропенему, так как в 100% предотвращает мутации и вызывает гибель 80% возбудителей [29].
Проведено сравнительное моделирование применения различных доз и интервалов дозирования в отношении Enterobacteriaceae, Acinetobacter sp и P. aeruruginosa. Доза препарата соответствовала 30-минутной инфузии 1 или 2 г через 8 ч и 3-часовой инфузии 0,5, 1 и 2 г через 8 ч и 1 или 2 г через 12 ч. Результаты моделирования подтвердили, что продолжительная инфузия одной и той же дозы (1 г в течение 30 мин или 3 ч через 8 ч) не будет увеличивать либо незначительно увеличит бактерицидную активность в отношении различных Enterobacteriaceae (0% для E. coli, Enterobacter cloacae и Serratia sp, на 0,5% – для Klebsiella pneumoniae). Таким образом, продолжительность времени инфузии не влияет на бактерицидность из-за того, что эти бактерии имеют чрезвычайно высокую природную чувствительность к меропенему и 30-минутная инфузия позволяет достигать оптимальных фармакодинамических показателей. Однако высокий уровень препарата, соответствующий бактерицидному, полученный при моделировании продолжительной инфузии низких (3-часовая инфузия 0,5 г через 8 часов) или стандартных доз (3-часовая инфузия 1 г через 12 часов), указывал на целесообразность применения низких суточных доз. Основное преимущество продленной инфузии достигается именно в отношении популяции бактерий с высоким уровнем МПК. В отношении P.aerugonosa моделирование дозы 2 г через 8 ч в виде 3-часовой инфузии указало на достижение бактерицидной концентрации в течение 84% периода дозирования по сравнению с 80% той же самой дозы при 30-минутной инфузии. Предполагается, что доза 2 г через 8 ч в виде 3-часовой инфузии будет применяться для лечения инфекций вызванных Acinetobacter и P. aeruginosa. Это было подтверждением полученных ранее данных, что 2 г меропенема через 8 ч в виде продленной инфузии позволяют достигать бактерицидного уровня для бактерий, которые рассматриваются резистентными к меропенему (МПК = 16 мг/л).
Клиническое исследование этого режима было проведено у 32-летнего пациента с муковисцидозом и острой пневмонией, вызванной Burkholderia cepacia, резистентной ко всем исследованным антибиотикам. МПК меропенема составила 8 мг/л, и пациент был успешно излечен меропенемом в дозе 2 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии. После забора образцов крови и определения концентрации меропенема у данного пациента было показано, что этот режим дозирования позволил достигнуть T>MIC в течение 52% периода дозировании при МПК 8 мг/л. Эти результаты указывают на то, что и другие b-лактамы могут достигать такого уровня.
Постоянная инфузия меропенема
Постоянная инфузия b-лактамов уже применялась у различных пациентов, в том числе с нейтропенией, в случаях, если фракционное введение препарата оказывалось неэффективным и у пациентов с муковисцидозом (P. aeruginosa) [30-31]. Постоянная инфузия позволяет поддерживать T>MIC в течение 100% интервала дозирования, что может быть важным для пациентов с тяжелыми иммунными нарушениями. Продолжительная инфузия обычно требует дополнительных затрат, усилий персонала и специального оборудования в течение 24 часов [30-31]. Вводимая доза обеспечивает достижение необходимой концентрации и обеспечивает немедленное действие препарата [30]. Однако карбапенемы не могут вводиться путем постоянной инфузии из-за их нестабильности [32]. При комнатной температуре они стабильны в течение 4 часов, при температуре ниже 4°C – 24 часа [33,34]. Поэтому для обеспечения постоянной инфузии меропенема необходимо заменять раствор препарата с учетом этого промежутка времени или обеспечить охлаждение вводимого препарата.
Проведено исследование фармакокинетики меропенема у добровольцев при постоянной инфузии путем периодической замены раствора препарата [30]. У 8 добровольцев изучен эффект введения дозы 30 мг/кг в течение 18 часов с насыщающей дозой 0,2 мг/кг. Раствор препарата заменяли каждые 3 часа для обеспечения его стабильности при комнатной температуре. Затем волонтеры получили периодическое введение меропенема в дозе 10 мг/кг в течение 25-минутной инфузии всего 3 раза (0, 6 и 12 часов). При постоянной инфузии была получена равновесная концентрация на уровне 6,3 мг/л, максимальная концентрация 32,1 мг/л (сразу после введения всей дозы препарата) и минимальная концентрация 0,61 мг/л (перед введением новой дозы – 18 часов). Данные исследования подтвердили стабильность Меронема при использовании указанной методики. Концентрация меропенема в образцах растворов, взятых в начале и в конце инфузии, в 5 из 6 образцов снижалась на 4,8% по сравнению с 3,2% при применении дискретных инфузий, что, по-видимому, не имеет клинического значения.
Исследование постоянных инфузий меропенема у пациентов в критическом состоянии было проведено с помощью частой замены препарата для поддержания его стабильности [35]. У 50 пациентов в критическом состоянии с подозрением или наличием тяжелых внебольничных или нозокомиальных инфекций проводилась антибактериальная терапия насыщающей дозой 2 г меропенема внутривенно и последующей постоянной инфузией в течение 24 часов. Замена препарата производилась каждые 8 часов. Другая группа пациентов получала меропенем по 2 г через 8 часов в виде 15-минутной инфузии. При постоянной инфузии средняя равновесная концентрация препарата составила 11,9 мг/л, средняя концентрация при перемежающемся введении составила 8,5 мг/л. В обоих случаях концентрация препарата превышала МПК большинства возбудителей. Авторы не проводили детальный анализ стабильности препаратов, однако показали, что равновесная концентрация препарата поддерживалась в течение всех 8 часов постоянной инфузии препарата.
Имеются данные о возможности поддержания температуры ниже 4°C при проведении инфузии, что позволяет поддерживать стабильность меропенема в течение 24 часов [34]. Фармакокинетика постоянной инфузии меропенема была исследована у пациента с муковисцидозом [36]. У 7 взрослых добровольцев с муковисцидозом меропенем вводили в дозе 125 мг/ч (эквивалентно 3 г в течение 24 ч) и 250 мг/ч (эквивалентно 6 г в течение 24 часов) с помощью инфузионного насоса, который находился в мобильном холодильнике. Насыщающая доза составляла 0,1 или 0,2 г в течение 5 минут. У этих пациентов достигался такой же фармакокинетический профиль, как у и пациентов без муковисцидоза со средней концентрацией 8,31 и 18,5 мг/л соответственно для доз 3 и 6 г. Этот уровень превышал в два раза МПК чувствительной флоры (ниже 4 мг/л) и достигал уровня промежуточной чувствительной резистентной флоры (8 мг/л).
Обсуждение
Меропенем является активным, безопасным и хорошо переносимым препаратом, который может быть использован в различных дозах для достижения оптимальной бактерицидной концентрации, что особенно важно для пациентов с иммунологическими нарушениями. При тяжелых и среднетяжелых инфекциях вызванных флорой с высокой природной чувствительностью и низкой МПК (E.coli и K.pneumoniae), применение меропенема в дозе 0,5 г через 8 часов в виде 30-минутной инфузии так же эффективно, как стандартный режим лечения (1 г через 8 ч), и может привести к снижению затрат [7,37]. Для лечения более тяжелых инфекций применение 0,5 г через 8 ч в виде 3-часовой инфузии, 1 г через 8 ч в виде 30-минутной инфузии или 0,5 мг через 6 ч в виде 30-минутной инфузии позволяет достигать одинаковой бактерицидной активности в отношении чувствительной к меропенему флоры. При инфекциях с высоким риском P. aeruginosa или других резистентных грамотрицательных возбудителей применение меропенема по 1 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии или 2 г через 8 часов в виде 30-мин или 3-часовой инфузии способствует оптимизации фармакодинамических параметров и позволяет увеличить показатель T>MIC [7,8,37]. В отношении еще более резистентной флоры может быть целесообразна комбинация с аминогликозидами, по крайней мере, на короткий период времени, с целью профилактики развития резистентности. Комбинация с низкими дозами тобрамицина способна снижать появление резистентности при экспериментальных инфекциях, вызванных P. aeruginosa. Однако необходимы дальнейшие исследования постоянной инфузии меропенема для оценки его стабильности. Тем не менее этот метод лечения может быть эффективно использован.
Вероятно, другие карбапенемы могут проявлять сходные фармакодинамические свойства. Однако это необходимо доказать, так как они могут иметь различия в токсичности, фармакокинетике и других параметрах. Эти режимы дозирования не могут быть применимы к эртапенему, т.к. он имеет больший период полувыведения и применяется один раз в сутки. Новые карбапенемы (эртапенем, биапенем и панипенем) пока еще не изучены так глубоко, и требуются дальнейшие исследования в этой области для применения подобной методики.
Заключение
При применении принципов оптимизации дозирования меропенема могут быть существенно улучшены клинические и микробиологические результаты лечения. Режим дозирования должен выбираться в соответствии с тяжестью инфекции и риском выявления полирезистентной флоры.

Литература
1. Сидоренко СВ, Резван СП, Еремина ЛВ, Поликарпова СВ, Карабак ВИ, Меньшикова ЕД, Тишков ВИ, Черкашин ЕА, Белобородов ВБ. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиотики и химиотерапия, 2005, 50; 2-3: 33-41.
2. Giamarellou H. Prescribing guidelines for severe Pseudomonas infections. J Antimicrob Chemother. 2002; 49:229-233.
3. Jones RN. Detection of emerging resistance patterns within longitudinal surveillance systems: Data sensitivity and microbial susceptibility. J Antimicrob Chemother. 2000; 46(Suppl B): 1-8.
4. Jones RN. In vitro evaluation of ertapenem (MK-0826), a long-acting carbapenem, tested against selected resistant strains. J Chemother. 2001; 13:363-376.
5. Mouton JW, Touzw DJ, Horrevorts AM, Vinks AA. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: Clinical implications. Clin Pharmacokinet. 2000;39:185-201.
6. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999;115:462-474.
7. Kuti JL, Capitano B, Nicolau DP Cost-effective approaches to the treatment of community-acquired pneumonia m the era of resistance. PharmacoEconomics. 2002;20:513-528.
8. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antimicrobial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1-12.
9. Jumbe N, Louie A, Leafy R, et al. Application of a mathematical model to prevent in vivo amplification of antibiotic-resistant bacterial populations during therapy. J Clin Invest. 2003;112:275-285.
10. Lacy MK, Lu W, Xu X, et al. Pharmacodynamic comparisons of levofloxacin, ciprofloxacin, and ampicillm against Streptococcus pncumoniae in an in vitro model of infection. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:672-677.
11. Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, et al. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:1549-1555.
12. Turnidge JD. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clin Infect Dis. 1998;27:10-22.
13. Bustamente CI, Drusano GL, Tatem BA, Standiford HC. Postantibiotic effect of imipenem on Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1984;26:678-682.
14. Craig WA, Ebert SC. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36: 2577-2583.
15. Mouton JW, van den Anker JN. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 1995;28:275-286.
16. Lomaestro BM, Rodvold KA, Danziger LH, et al. Pharmacodynamic evaluation of extending the infusion time of piperacillin/tazobactam doses using Monte Carlo analysis. In: Program and Abstracts of the 41 ICAAC (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2001:36. Abstract. 1196.
17. Drusano GL, Preston SL, Hardalo C, et al. Use of preclinical data for selection of a phase II/III dose for evernimicin and identification of a preclinical MIC breakpoint. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:13-22.
18. Ambrose PG, Grasela DM. The use of Monte Carlo simulation to examine pharmacodynamic variances of drugs: Fluoroquinolone pharmacodynamics against Streptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis. 2000;38:151-157.
19. Drusano GL, Preston SL, Fowler C, et al. Relationship between fluoroquinolone area under the curve: Minimum inhibitory concentration ratio and the probability of eradication of the infecting pathogen, in patients with nosocomial pneumonia. J Infect Dis. 2004; 189: 1590-1597.
20. Paterson DL, Clark L, Ndirangu MW, et al. Use of pharmacodynamic principles and stochastic modeling to choose an optimal empiric cefepime dose for suspected Pseudomonas aeruginosa infections within a single institution. In: Program and Abstracts of the 42nd ICAAC (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2002:9. Abstract.
21. Kuti JL, Kotapati S, Nightingale CH, et al. Evaluation of pharmacodynamic target attainment between healthy subject and patient data using Monte Carlo simulation. In: Program and Abstracts of the 43nd ICAAC (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2003:2. Abstract.
22. Kuti JL, Maglio D, Nightingale CH, Nicolau DP. Economic benefit of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Pharm. 2003;60:565-568.
23. Kotapati S, Nicolau DP, Nightingale CH, et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Pharm. 2004;61: 1264-1270.
24. Kuti JL, Florea NR, Nightingale CH, Nicolau DP. Pharmacodynamics of meropenem and imipenem against Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa. Pharmacotherapy. 2004; 24:8-15.
25. Webb AK. The treatment of pulmonary infection in cystic fibrosis. Scand J Infect Dis. 1995;96:24-27.
26. Spino M. Pharmacokinetics of drugs in cystic fibrosis. Rev Allergy. 1991;9:169-210.
27. Dandekar PK, Maglio D, Sutherland CA et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.
28. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in healthy volunteers following administration by intermittent infusion or bolus injection. J Antimicrob Chemother. 2003; 52: 518-521.
29. Drusano GL, Louie A, Miller MH, et al. Prevention of emergence of resistance in Pseudomonas aerugnosa infections through pharmacodynamic dosing and combination chemotherapy In: Program and Abstracts of the International Conference of the American Thoracic Society (Atlanta). New York: American Thoracic Society; 2002. Abstract.
30. MacGowan AP, Bowker KE. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics. J Pharmacol. 1998;35: 391-402.
31. Grant EM, Kuti JL, Nicolau DR et al. Clinical efficacy and pharmacoeconomics of a continuous-infusion piperacillin-tazobactam program in a large community teaching hospital. Pharmacotherapy. 2002;22:471-483.
32. Walker SE, Varrin S, Yannicelli D, Law S. Stability of meropenem in saline and dextrose solutions and compatibility with potassium chloride. Can J Hosp Pharm. 1998;51:156-168.
33. Patel PR, Cook SE. Stability of meropenem in intravenous solutions. Am J Health Pharm. 1997;54:412-421.
34. Grant EM, Zhong MK, Ambrose PG, et al. Stability of meropenem m a portable infusion device in a cold pouch. Am J Health 5yst Pharm. 2000;57:992-995.
35. Thalhammer F, Traunmuller F, Menyawi I, et al. Continuous infusion versus intermittent administration of meropenem m critically ill patients. J Antimicrob Chemother. 1999;43:523-527.
36. Kuti JL, Nightingale CH, Knauft RF, Nicolau DR. Pharmacokinetic properties and tability of continuous infusion meropenem in adults with cystic fibrosis. Clin Ther. 2004;26:493-501.
37. Drusano GL. Prevention of resistance: A goal for dose selection of antimicrobial agents. Clin Infect Dis. 2003;36(Suppl 1):S42-50.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak