string(5) "18757"

В настоящее время различают непосредственные, промежуточные и конечные цели лечения АГ (табл. 1, 2).
Таким образом, современная антигипертензивная терапия должна воздействовать на различные системы, с помощью которых происходит регуляция АД в организме человека: симпато–адреналовую, ось ренин–ангиотензин–альдостерон (РААС), обмен кальция, натрий–объем [3]. Влияние на любую из них позволяет добиться уменьшения АД, и согласно результатам мета–анализа BPLTTC–2003 (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration) четыре класса антигипертензивных препаратов, воздействующих на различные системы – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), диуретики, b–адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов показали одинаковую эффективность в отношении профилактики развития сердечно–сосудистых событий. В этот мета–анализ вошли результаты 14 крупных рандомизированных контролируемых исследований, результаты которых опубликованы в 2000–2003 гг. (AASK, ABCD–N, ALLHAT, ANBP2, CONVINCE, ELSA, IDNT, JMIC–B, LIFE, NICOLE, PROGRESS, RENAAL, SCOPE, SHELL) [4].
Однако монотерапия АГ в большинстве случаев не позволяет добиться эффективных результатов и специалисту приходится прибегать к помощи лекарственного препарата из другого класса.
В группе исследований Department of Veterans Affairs Cooperative Study Groups on Antihypertensive Agents, монотерапия позволяла достичь целевых значений АД (диастолическое АД (ДАД) < 90 мм рт.ст. и систолическое АД (САД) < 140 мм рт.ст.) только у 50% пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Схожие результаты получены в исследованиях NHANE и TOMHS. Необходимость комбинированной гипотензивной терапии продемонстрирована и в крупных клинических исследованиях. В трайле Hypertension Optimal Treatment (HOT) 77% пациентов, достигших целевых значений ДАД < 90 мм рт.ст., к моменту окончания исследования получали блокаторы кальциевых каналов (БКК) в качестве базисной терапии, но при сочетанном применении с ингибиторами АПФ (35%) или b–блокаторами (25%). В исследовании RENAAL 78% пациентов в группе лозартана получали дополнительную терапию. В проекте LIFE только 11% пациентов, рандомизированных в группу лозартана, к концу исследования получали один препарат. В исследовании ALLHAT среднее количество принимаемых антигипертензивных средств в первый год составляло 1,4–1,5, а к концу пятого года наблюдения – уже 1,8–2,0 [4].
Неспособность достичь целевых значений АД при монотерапии связана именно с комплексностью патогенеза АД. При воздействии на какой–либо одиночный механизм через определенное время происходит компенсаторное усиление других гипертензивных систем, что проявляется отсутствием клинического ответа на лечение.
Учитывая это, в американских, европейских и отечественных рекомендациях по диагностике и лечению АГ особое место уделяется комбинированной антигипертензивной фармакотерапии [5,6]. Комбинированная фармакотерапия применяется при высоком и очень высоком риске сердечно–сосудистых осложнений уже в самом начале, а также при среднем риске в случае неэффективности монотерапии. Стратификация риска сердечно–сосудистых осложнений при АГ приведена на рисунке 1.
Показания и противопоказания к использованию основных классов антигипертензивных средств приведены в таблицах 3–8. При этом неблагоприятные эффекты назначения препаратов какой–либо группы можно нивелировать или полностью исключить одновременным назначением представителя другого класса антигипертензивных средств. Учитывая различные аспекты их взаимодействия, можно разделить все комбинации на рациональные и нерациональные.
К рациональным комбинациям относят следующие:
1) диуретик + b–адреноблокатор,
2) диуретик + иАПФ,
3) b–адреноблокатор + дигидропиридиновый антагонист кальция,
4) антагонист кальция + иАПФ.
Комбинации диуретик + антагонист рецепторов к ангиотензину II, диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов, возможно, также являются рациональными, а антагонист кальция + диуретик и b–адреноблокатор являются рациональными в меньшей степени.
Нерациональными комбинациями являются:
1) b–адреноблокатор + недигидропиридиновый антагонист кальция,
2) иАПФ + калийсберегающий диуретик,
3) иАПФ + агонист имидазолиновых рецепторов,
4) антагонист кальция + агонист имидазолиновых рецепторов,
5) дигидропиридиновый антагонист кальция + a–адреноблокатор.
Рациональность остальных комбинации антигипертензивных средств требует дальнейшего изучения.
Необходимо отметить, что на успех лечения АГ влияют разнообразные факторы, относящиеся как к лекарственному средству, так и к пациенту (табл. 9).
Таким образом, комбинированное использование антигипертензивных средств позволяет добиться улучшения эффективности и безопасности лечения, уменьшения его стоимости, частоты приема препаратов, количества посещений врача, времени, необходимого для подбора эффективного режима. Все это значительно повышает приверженность пациента к лечению и таким образом улучшает его клинические исходы.
Комбинация иАПФ + диуретик является одной из наиболее эффективных и безопасных. Эта комбинация позволяет воздействовать на два основных механизма развития гипертонии – натрий–объем и РААС. Тиазидные диуретики активируют РААС, тогда как иАПФ обладают прямо противоположным действием [2,7,8].
Вазоактивное гормоноподобное вещество ангиотензин II (AT II) играет важную роль в регуляции АД, функции почек и сердечно–сосудистой системы. Содержание AT II часто выше в тканях (сердце, сосуды, почки), чем в системной циркуляции. Повышение уровней тканевого AT II является признаком артериальной гипертонии, сердечно–сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний. AT II образуется с участием АПФ – металлопротеиназы с содержанием цинка, регулирующего баланс между вазоконстрикцией и задержкой натрия, индуцированными AT II с одной стороны и вазодилатацией и натрийуретическими свойствами, характерными для брадикинина с другой стороны. Так как АПФ играет ключевую роль в формировании артериальной гипертонии и индуцируется почти во всех экспериментальных моделях – перегрузка объемом; атеросклеротические бляшки; инфаркт миокарда; ремоделирование после инфаркта; сердечная недостаточность, старость – блокада системы ренин–ангиотензин (РАС) является универсальной стратегией лечения АГ. Фармакологическое действие иАПФ преимущественно связано с блокадой образования AT II. Кроме этого, происходит повышение содержания брадикинина, особенно в тканях. Как ингибирование образования AT II, так и повышение содержания брадикинина сопряжены с благотворными эффектами иАПФ. Ингибиторы АПФ являются менее специфичными в блокаде AT II по сравнению с блокаторами рецепторов к AT1, однако они также оказывают профилактическое действие в отношении сердечно–сосудистых заболеваний вследствие повышения биодоступности брадикинина. Последнее как бы компенсирует неполную блокаду AT II. С фармакологической точки зрения, константа Михаэлиса для инактивации брадикинина и образования AT II такова, что блокирование АПФ неизменно ведет к снижению содержания AT II и повышению содержания брадикинина. В настоящее время для иАПФ характерны не только высокая эффективность при различных кардиоваскулярных заболеваниях – уменьшение заболеваемости и смертности при инфаркте миокарда (ИМ), сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инсульте, сахарном диабете, диабетической и недиабетической нефропатии, но и благоприятный профиль безопасности и переносимости [7,9,10].
Ингибиторы АПФ обладают рядом эффектов, которые связаны не столько со снижением АД, сколько с уменьшением риска возникновения ассоциированных с гипертонией осложнений. На фоне терапии этими веществами происходит регресс гипертрофии левого желудочка (рис. 2), восстановление нарушенной геометрии мелких артериол, в том числе в сердце и головном мозге, наблюдается нефропротективное действие (как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии) [9,10].
Следует отметить, что иАПФ значительно различаются между собой по своей химической структуре, мощности, биодоступности, продолжительности действия, распределению, выведению и сродству к тканевому АПФ. Эналаприл является одним из наиболее изученных иАПФ, и выводы о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности относятся к нему в полной мере.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используются при лечении АГ, начиная с 50–х годов прошлого века. В 1956 г. был синтезирован первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь – хлортиазид, а в 1974 г. самый современный представитель этой группы – индапамид.
В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных с АГ. Кроме того, использование диуретиков является наиболее дешевым способом профилактики таких осложнений.
Индапамид обычно описывается среди диуретиков, учитывая тот факт, что его назначение в высоких дозах вызывает натрийурез и диурез. Однако в дозах, используемых при АГ (0,625–2,5 мг/сут.), он действует прежде всего как артериальный вазодилататор. При его использовании в дозе 2,5 мг/сут. суточный объем мочи почти не изменяется. Антигипертензивное действие индапамида выражено больше, чем у других представителей этой группы. В дозе 2,5 мг/сут. он снижает систолическое АД в среднем на 9–33 мм рт.ст., а диастолическое – на 3–23 мм рт.ст. [8].
В отличие от гидрохлоротиазида индапамид оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной функцией почек, так и при различных стадиях почечной недостаточности. Наряду с этим индапамид вызывает регресс гипертрофии ЛЖ, улучшает качество жизни пациентов с АГ, оказывает минимальное влияние на содержание калия, мочевой кислоты, глюкозы, липидный профиль.
Индапамид не нарушает чувствительности периферических тканей к инсулину и является безопасным препаратом для лечения АГ у пациентов с сахарным диабетом. В отличие от других тиазидных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов.
Для оценки клинической эффективности комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом в Российской Федерации было спланировано и проведено многоцентровое исследование ЭПИГРАФ (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии) [11].
Целью исследования служила оценка эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и иАПФ эналаприла в комплексном лечении стабильной АГ II–III степени. Всего в исследование было включено 550 больных с АГ. Все пациенты после периода отмывки получали 2,5 мг индапамида в день. В зависимости от уровня систолического артериального давления (САД) были сформированы три группы по приему эналаприла: группа 1 – артериальное давление (АД) 160–170 мм рт.ст. (124 пациента), группа 2 – АД 170–180 мм рт.ст. (328 пациентов) и группа 3 – АД свыше 180 мм рт.ст. (98 пациентов). Период активной терапии составил 12 недель. Доза эналаприла могла быть увеличена в любой из групп наблюдения для достижения целевого уровня АД. Среднее значение достигнутого АД составило 137,8/83,1 мм рт.ст. Было доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении АД. Кроме того, показана эффективность этой комбинации препаратов вне зависимости от пола и возраста, причины АГ, однако эффективность приема в подгруппах была разной [11].
В настоящее время комбинация эналаприла и индапамида доступна в виде препаратов Энзикс, Энзикс дуо и Энзикс дуо форте (Hemofarm Koncern AD, Сербия и Черногория), разработанных специально для контроля АД в зависимости от его исходных значений.
Таким образом, сочетанное использование представителей двух классов лекарственных средств (иАПФ и тиазидоподобных диуретиков) эналаприла и индапамида (Энзикс и др.) высокоэффективно в отношении контроля АД, предупреждения развития сердечно–сосудистых событий у пациентов с АГ как при первичной, так и при вторичной профилактике. Это сочетание хорошо переносится пациентами, не вызывает нарушений пуринового, липидного, углеводного обмена, безопасно у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями функции почек.

Литература
1. Ратова Л.Г., Чазова И.Е. Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии: исследование ИРИС. Consilium Medicum 2004; Приложение, выпуск 2; 3–7.
2. Фофанова Т.В., Агеев Ф.Т. Ингибиторы АПФ плюс низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии. Сердце 2004; 3; 99–103.
3. Бойцов С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно–сосудистыз осложнений и патогенеза. Consilium Medicum 2004; Приложение, выпуск 2; 23–26.
4. Mac Mahon S. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration – Second cycle of analyses. Abstracts of the 13th meeting of hypertension. June 13–17, 2003; Milan, Italy.
5. Guidelines for management of arterial hypertension. European Society of Hypertension. European Society of cardiology. J Hypertens. 2003; 21; 1011–1053.
6. The Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high Blood pressure (The JNS 7 report). JAMA 2003; 289 (19).
7. Mancia G. Blood pressure variability: mechanisms and clinical significance. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16; 1–6.
8. Преображенский Д.В., Сидоренков Б.А., Маренич А.В., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. Consilium Provisorum 2002; 1; 30–34.
9. Pfeffer M., Pfeffer I. Reversing cardiac hypertrophy in hypertension. N Engl J Med 1990; 322; 1388–1390.
10. Vakili B., Okin P., Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J. 2001; 141; 334–341.
11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. – от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты российского многоцентрового исследования. Сердце 2003, 2; №4.