Комбинированная терапия артериальной гипертонии: какая комбинация лучше?

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Рубрика: Общие статьи

По данным популяционных исследований, от 40 до 80% лечащихся больных не достигают целевого уровня АД либо из–за неадекватных доз, либо вследствие низкой приверженности лечению [1,2]. Между тем неадекватно контролируемая АГ приводит к серь­езным последствиям, вызывая и ускоряя развитие сердечно–сосудистых, почечных и метаболических осложнений [1–3]. Мета–анализ данных 61 проспективного клинического исследования показал, что риск фатальных сердечно–сосудистых событий удваивается на каждые 20 мм рт.ст. при увеличении систолического АД свыше 115 мм рт.ст. и на каждые 10 мм рт.ст. при увеличении диастолического АД свыше 75 мм рт.ст. [4]. Также доказано, что АД–снижающие вмешательства уменьшают вероятность возникновения кардиоваскулярных катастроф [1,2]. В последние годы было получено особенно много данных о важности контроля за уровнем систолического АД, снижение которого напрямую коррелировало с уменьшением смертности от сердечно–со­су­ди­стых причин [1,2,4,5].


Помимо монотерапии, при лечении АГ используются комбинации из двух, трех и более антигипертензивных препаратов. У 2/3 больных АГ требуется многокомпонентная антигипертензивная терапия для достижения рекомендуемого уровня АД [1,2]. В рекомендациях Евро­пей­ского общества АГ/Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК) назначение комбинации двух гипотензивных препаратов впервые рассматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения [1]. В рекомендациях по лечению АГ американских экспертов в качестве стартовой предлагается назначение комбинированной терапии, включая фиксированные комбинации, у лиц с АД, превышающим на 20/10 мм рт.ст. целевой уровень [2], или с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений [2].
Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эф­фектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции; уменьшение риска и числа сердечно–сосу­ди­стых осложнений [6]. Однако необходимо помнить, что комбинированная терапия – это прием, как минимум, двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной. Следова­тельно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие; должно достигаться улучшение результата при их совместном применении; препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
Применение комбинаций антигипертензивных препаратов, имеющих различные механизмы действия, увеличивает эффективность в плане контроля за уровнем АД и улучшает переносимость, связанную с дозозависимыми нежелательными явлениями. Наряду с контролем за уровнем АД защита органов–мишеней – одна из важнейших целей антигипертензивной терапии. На этом направлении комбинированная терапия также имеет преимущество по сравнению с монотерапией.
Какие классы препаратов
лучше комбинировать?
Фактически, все антигипертензивные препараты могут комбинироваться между собой, однако некоторые комбинации имеют преимущества не только с теоретических позиций основного механизма действия, но и с практически доказанной высокой антигипертензивной эффективностью. Комбинации двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. В крупных рандомизированных испытаниях успешно применялись следующие комбинации гипотензивных препаратов, которые в рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. признаны в качестве предпочтительных [1]: тиазидный диуретик и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), тиазидный диуретик и блокатор ангиотензиновых рецепторов (БРА), антагонист кальция (АК) и ингибитор АПФ, АК и БРА, АК и тиазидный диуретик, b–адре­ноблокатор и антагонист кальция дигидропиридинового ряда [1].
Диуретик в комбинации с ингибитором АПФ, по мнению экспертов, является оптимальным выбором, при котором усиливаются преимущества и нивелируются недостатки. Диуретическая терапия как в силу влияния на один из основных механизмов формирования АГ, так и с учетом высокой степени доказательности благоприятного влияния на прогноз, стала важным компонентом комбинированного лечения. Ингибиторы АПФ, оказывающие благоприятное воздействие на показатели углеводного и липидного обменов или метаболически нейтральные, обладают также выраженными органопротективными свойствами. Они способны предотвращать и даже вызывать обратное развитие изменений, происходящих в органах–мишенях при АГ. Ингибиторы АПФ и диуретики оказывают синергичное воздействие на уровень АД, а частота развития побочных эффектов, в частности, связанных с нарушением баланса ионов калия в организме, уменьшается. Был предложен целый ряд фиксированных комбинаций ингибиторов АПФ и диуретиков, нашедших широкое клиническое примене­ние. Од­на­ко поиск других эффективных комбинаций про­дол­жался, и в результате все большую популярность получала комбинация АК и ингибиторов АПФ.
Антагонисты кальция – аргументы
в пользу антагонистов кальция
Амлодипин относится к антагонистам кальция группы дигидропиридинов длительного действия и вызывает выраженную дилатацию коронарных и периферических артерий. Поскольку амлодипин обладает большей селективностью к гладкомышечным клеткам сосудов, чем кардиомиоцитам, он снижает периферическое сосудистое сопротивление без влияния на сердечную проводимость или сократительную способность миокарда. В многочисленных клинических исследованиях была продемонстрирована способность амлодипина эффективно контролировать АД, особенно у лиц старшей возрастной группы. Амлодипин относится к числу хорошо изученных АК, в частности, всесторонне были изучены его антиатеросклеротические эффекты.
В трехлетнем рандомизированном плацебо–кон­тро­­ли­руемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклероз сонных и коронарных артерий у 825 больных с ИБС и исходными ангиографическими признаками умеренного коронарного атеросклероза [7]. Среди принимавших амлодипин отмечено достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий (по показателю толщина интимы/медиа) и достоверное снижение частоты случаев нестабильной стенокардии и потребности в различных процедурах реваскуляризации миокарда.
Были получены данные об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий. В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlo­di­pine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) у 274 больных стабильной ИБС было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 месяца наблюдения) [8]. Было показано, что в группе плацебо отмечалось достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе эналаприла также отмечалась тенденция к прогрессированию атеросклероза, и только в группе амлодипина прогрессирования заболевания не наблюдалось.
По результатам этих и других проведенных исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA, CAMELOT и др.), эксперты ЕОАГ/ЕОК внесли в новые рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения АК дигидропиридиновой группы [1,7–10].
С точки зрения снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания) АК амлодипин, по данным исследования ALLHAT, оказался сопоставим по эффективности с ингибиторами АПФ, а по некоторым позициям даже превосходил их [11].
Наиболее убедительно преимущества амлодипина (в основном в комбинации с ингибитором АПФ) были продемонстрированы в исследовании Anglo–Scan­di­na­vian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA) [12]. В этом исследовании с участием 19257 больных сравнивались два варианта терапии: группа амлодипина в дозе 5–10 мг/сут. с присоединением при необходимости ингибитора АПФ периндоприла 4–8 мг/сут. и атенолола в дозе 50–100 мг/сут. с присоединением при необходимости тиазидного диуретика бендрофлюметиазида 1,25–2,5 мг/сут. На момент завершения исследования на монотерапии атенололом находилось только 8,6% больных, а на монотерапии амлодипином – 14,3%, таким образом, фактически это было исследование 2–х вариантов комбинированной терапии. В группе комбинации амлодипина/перин­до­при­ла по сравнению с комбинацией атенолола/диу­ре­тика у больных АГ отмечалось достоверное (р=0,0247) снижение общей смертности на 11%; на 23% достоверно реже отмечалось развитие фатального и нефатального инсульта (р=0,003) и на 24% снизилась сердечно–сосудистая смертность (р=0,001). Следу­ет отметить, что безопасность терапии АГ при использовании комбинации «новых» антигипертезивных средств была достоверно выше – вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30% в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл [12].
Органопротективные эффекты
ингибиторов АПФ
Второй компонент перспективной комбинации антигипертензивных препаратов – ингибиторы АПФ. Этот класс препаратов, помимо АД–снижающего действия, имеет большую доказательную базу по органопротективным свойствам и реальные успехи в снижении риска развития осложнений и улучшения прогноза в целом ряде жизнеопасных ситуаций (инфаркт миокарда, постинсультный период, острая и хроническая сердечная недостаточность, почечная дисфункция), зачастую ассоциированными с АГ [13].
Кардиопротективные. Ингибиторы АПФ согласно представленным мета–анализам уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка в большей степени по сравнению с другими антигипертензивными препаратами на каждые 1 мм рт.ст. снижения АД [14]. Это позволяет предположить, что регресс гипертрофии миокарда левого желудочка при лечении ингибиторами АПФ связан не только с АД–снижающим действием, но и другими механизмами. Подобное воздействие ингибиторов АПФ представляется весьма важным, если вспомнить о высокой распространенности гипертрофии миокарда у больных АГ.
Нефропротективные. Эти свойства ингибиторов АПФ носят специфический характер, связаны с особенностями их действия на структурно–функциональные характеристики почек и также зависят не только от антигипертензивного действия. Главными механизмами нефропротекции этого класса являются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что, по данным клинических исследований, реализуется в предотвращении и замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации и развития терминальной почечной недостаточности [15].
Васкулопротективные. Предполагаемая специфическая роль AII в повреждении сосудистой стенки и процессе ремоделирования мелких и резистивных артерий создает предпосылки для нового направления в применении ингибиторов АПФ. Было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий, преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения – толщина сосудистой стенки/просвет сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функ­цию [16,17].
Антиатеросклеротические. Следует отметить, что первые клинические доказательства ранее предполагаемого антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ были получены в исследованиях HOPE и EUROPA [18,19], что позволяет рекомендовать их для лечения боль­ных с атеросклеротическим поражением коронар­ных артерий – больных с различными формами ИБС [20].
Ингибиторы АПФ: специфические показания у больных АГ
В соответствии с международными и отечественными рекомендациями [1,6] ингибиторы АПФ могут быть назначены больным АГ в качестве монотерапии как первое лекарство. С учетом вышеперечисленных обстоятельств препаратам этого класса следует отдавать предпочтение при сочетании АГ с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и дисфунк­цией левого желудочка, после перенесенного инфаркта миокарда, при наличии диабетической нефропатии. Отмеченные ранее благоприятные кардио– и нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ позволяют сделать выбор в пользу этого класса при наличии у больных с гипертрофией миокарда и протеинурии. Ингибиторы АПФ по количеству клинических ситуаций, в которых следует им отдавать предпочтение, значительно превосходят другие классы антигипертензивных препаратов. Это является ярким свидетельством не только эффективности, но и многообразия эффектов, многие из которых реализуются помимо влияния на уровень АД.
Метаболические эффекты – важный аргумент в пользу новой комбинации
Серьезным доводом в пользу перспективности новой комбинации стала ее метаболическая привлекательность. Особенно ярко это проявилось после завершения исследования ASCOT. Преимущество комбинации АК/ингибитор АПФ было достигнуто в основном за счет более благоприятного метаболического фона по сравнению с комбинацией b–бло­ка­тор/диуретик. И АК, и ингибиторы АПФ являются метаболически нейтральными препаратами: на фоне их применения нет изменений липидного профиля, мочевой кислоты, уровня глюкозы крови и инсулинорезистентности (последние показатели, по некоторым данным, могут даже улучшаться).
Следует напомнить, что одно из новых положений Европейских рекомендаций по АГ 2007 г. – оценка риска развития сахарного диабета на фоне применения антигипертензивных препаратов [1]. Как показали клинические исследования, АД–снижающие препараты могут как увеличивать, так и снижать вероятность появления нарушений углеводного обмена. Недавний мета–анализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160 тыс. участников показал, что ассоциация развития сахарного диабета является самой низкой для БАР и ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, далее плацебо, b–блокаторов и диуретиков [21]. Таким образом, комбинация АК/ингибитор АПФ является одной из лучших по метаболическим эффектам.
Новые доказательства
эффективности комбинации
антагонист кальция – ингибитор АПФ
В целом ряде клинических исследований было показано, что одновременное назначение АК и ингибиторов АПФ хорошо переносится и эффективно в снижении АД, увеличивает органопротективные свойства. Еще в исследовании НОТ комбинированная терапия фелодипином и ингибитором АПФ позволила достичь целевых значений АД у 90% больных [22]. В исследовании INVEST применение комбинации трандолаприла и верапамила вызывало такой же гипотензивный эффект, как и комбинация атенолола и гидрохлортиазида при одинаковой частоте конечных точек, однако риск развития сахарного диабета снижался на 14–23% (в зависимости от дозы) и достоверно уменьшалась экскреция альбумина с мочой, а в группе b–блока­тор/тиазидный диуретик регистрировалось увеличение риска развития сахарного диабета на 11–28% [23].
Первой серьезной демонстрацией перспективности комбинации АК/ингибитор АПФ стали результаты исследования ASCOT, в котором значительная часть больных получала такое свободное сочетание. В этой связи большой интерес вызывают новые исследования, в которых проводилось сравнение клинической эффективности таких же комбинаций – АК/ингибитор АПФ, но с традиционной, широко при­меняемой в практике комбинацией диуретик/инги­би­тор АПФ. На Конгрессе Американского колледжа кардиологов (ACC) 2008 г. были представлены первые клинические результаты крупного международного исследования ACCOMPLISH, в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной терапии на частоту сердечно–сосудистых событий у 10700 больных с АГ высокого риска (у 60% больных имеется сахарный диабет, у 46% – ИБС, у 13% – инсульт в анамнезе, средний возраст 68 лет, среднее значение индекса массы тела 31 кг/м2) – ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидро­хлортиазидом [24].
Через 3 года исследование было прекращено до­срочно, поскольку были получены доказательства бо­лее высокой эффективности комбинации АК с ингибитором АПФ. При одинаковом контроле за АД в этой группе было достоверное снижение риска развития ССО (первичная конечная точка) по сравнению с группой получавших комбинацию ингибитора АПФ с диуретиком – на 20%. Результаты этого исследования говорят о том, что комбинация АК с ингибиторами АПФ имеет хорошие перспективы более широкого применения в клинической практике. Можно предполагать, что такая комбинация может быть особенно востребованной в лечении больных АГ в сочетании с ИБС.
Антагонист кальция/ингибитор АПФ – клинические перспективы
Эта комбинация в последние годы приобретает все большую популярность, о чем свидетельствуют растущее число клинических испытаний и появление новых комбинированных лекарственных форм. Для комбинированной терапии АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов. Приме­нение фиксированной комбинации двух препаратов в одной таблетке способствует приверженности пациентов лечению, т.к. уменьшается количество таблеток, которые необходимо принимать. Основные преимущества фиксированной комбинации лекарственных препаратов представлены в таблице 1. Одна из первых и наиболее эффективных фиксированных комбинаций в нашей стране – препарат Экватор, в состав которого входят АК амлодипин и ингибитор АПФ лизиноприл. Клинические исследования продемонстрировали его высокую антигипертензивную эффективность.
Комбинация препаратов этих двух классов улучшает переносимость такой терапии. По данным 12–недельного исследования, у 364 больных АГ применение комбинации АК и ингибитора АПФ ассоциировалось с достоверно меньшей частотой развития периферических отеков в сравнении с монотерапией АК – 12,6% против 23,0% [25].
Заключение
Основная концепция в современном лечении АГ заключается в необходимости достижения целевого уровня АД. Главные причины, по которым не достигается необходимый уровень АД – это недостаточная эф­фективность современных терапевтических режимов и необходимость создания более простых схем лечения и дозирования с хорошим профилем переносимости, чтобы обеспечить более высокую приверженность лечению. В конечном итоге, применение комбинированной терапии, по–видимому, станет стандартной терапией в ведении многих больных АГ в ближайшей перспективе. Хотя в настоящее время доступны многие комбинированные препараты, появление новой комбинации – антагонист кальция/ингибитор АПФ значительно усиливает возможности в достижении у большего числа больных АГ контроля за уровнем АД. На перспективность этого направления указывают работы по активному изучению и других комбинаций амлодипина с препаратами, влияющими на активность ренин–ангиотензиновой си­сте­мы (амлодипин/лизиноприл, амлодипин/перин­до­прил, амлодипин/валсартан, олмесартан/амлодипин и телмисартан/амлодипин). Это указывает на появление новой высокоэффективной и более безопасной возможности в лечении больных АГ.

Литература
1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
2. Chobanian AV, Bakris GL, Black H, et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (complete version). Hypertension 2003; 42: 1206–1252. .
3. Heart Disease and Stroke Statistics–2006 Update. Dallas, Tex: American Heart Association; 2006.
4. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. For the Prospective Studies Collaboration. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–1913.
5. Staessen JA, Li Y, Thijs L, et al. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: An update including the 2003–2004 secondary prevention trials. Hypertens Res 2005; 28: 385–407.
6. Комитет экспертов ВНОК. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, приложение.
7. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
8. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2225.
9. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366–372.
10. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double–blind, long–term trial. Circulation 2002; 106: 2422–2427.
11. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
12. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
13. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ACE–inhibitors in cardiovascular disease. Eur Heart J 2004; 25: 1454–1470.
14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure–dependent and independent effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system. Journal of Hypertension 2007; 25: 951–958.
15. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
16. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue angiotensin–converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl L): 1–20.
17. Карпов ЮА. Ренин–ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических вмешательств. Кардиология 2003; 5: 97–101.
18. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high–risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
19. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomased, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362; 782–788.
20. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1341–1381.
21. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a net work meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
22. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755–1762.
23. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–2816.
24. Jamerson KA, on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31, 2008; Chicago, IL.
25. Jamerson KA, Nwose O, Jean–Louis L, et al. Initial angiotensin–converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens 2004; 17: 495–501.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak