string(5) "18907"

Однако несмотря на достигнутые успехи уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной бронхиальной астмой, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами астмы. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе бронхиальной астмы и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.
Исходя из воспалительной концепции бронхиальной астмы основой терапии являются препараты, влияющие на воспалительный процесс. Задача врача – добиться максимального клинического эффекта, используя минимальное количество лекарственных препаратов. С этой целью применяется ступенчатый подход, который предусматривает увеличение объема терапии при недостаточном контроле симптомов и постепенное уменьшение его при хорошо контролируемой астме.
Целью медикаментозной терапии является:
– минимальное количество или отсутствие хронических симптомов;
– отсутствие или редкие обострения;
– отсутствие состояний, требующих неотложной помощи;
– минимальная потребность в b2–агонистах для купирования приступов;
– отсутствие ограничения физической активности, включая занятия физкультурой и спортом;
– нормальные или близкие к нормальным показатели функции легких;
– отсутствие побочных эффектов от лекарственных препаратов.
Эволюция взглядов
на терапию бронхиальной астмы
В 60–70 годах ХХ века в результате внедрения лекарственных форм с содержанием высоких доз b2–агонистов увеличилась смертность при бронхиальной астме. Так, например, применение повышенных доз фенотерола в Новой Зеландии привело в 70–х годах к высокой смертности больных. В 70–80 годах страх перед последствиями применения b2–агонистов короткого действия привел к рекомендации отбирать у больного ингалятор при обострении. Однако b2–агонисты все равно широко применялись в терапии бронхиальной астмы и даже занимали одно из центральных мест в лечении в связи со следующими своими свойствами:
1. Бронходилатирующий эффект (воздействие на b–рецепторы гладкой мускулатуры бронхов).
2. Антиаллергический эффект (подавляют высвобождение гистамина, индуцированного воздействием аллергена).
3. Влияние на функцию эпителия бронхов (активизируют функцию мерцательного эпителия, учащая движение ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт).
В 70–80 годы ХХ века в клиническую практику входят высокоселективные b2–агонисты короткого действия сальбутамол и тербуталин, что позволило рекомендовать в ряде работ принимать b2–агонисты короткого действия не только по потребности (rescue medication), но и регулярно (4 раза в день). Было показано, что такой регулярный прием b2–агонистов короткого действия сопровождался снижением количества ингаляций по потребности и возрастанием пиковой скорости выдоха. Однако применение b2–агонистов короткого действия в высоких дозах имело ряд существенных недостатков: отмечались нежелательные явления, как связанные с передозировкой, так и с недостаточностью контроля ночных симптомов.
В это же время идет разработка воспалительной концепции болезни и, как следствие, противовоспалительной терапии, основой которой являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС). Была доказана их способность уменьшать воспалительную инфильтрацию слизистой бронхов, снижать бронхиальную гиперреактивность, улучшать функцию легких, продемонстрированы преимущества раннего начала терапии. Результатом изменившихся представлений стало появление современных руководств по терапии бронхиальной астмы. Ингаляционные глюкокортикоиды стали первоочередными препаратами для всех больных с персистирующей астмой.
Однако ИГКС не позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, полностью исключить симптомы бронхиальной астмы. Появилась острая потребность в появлении нового класса препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b2–агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.
Были созданы и в настоящее время широко применяются b2–агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотеролом фумаратом и сальметеролом ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b2–агонистов длительного действия при недостаточном контроле бронхиальной астмы монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация (ингаляционный глюкокортикоид + b2–агонист длительного действия) более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных глюкокортикоидов, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию, и было отмечено значимое улучшение качества жизни. Поэтому появление комбинированных препаратов является отражением эволюции взглядов на терапию бронхиальной астмы.
В настоящее время существуют два комбинированных препарата – сальметерол + флутиказон и формотерол + будесонид (Симбикорт).
Рассмотрим особенности составных компонентов Симбикорта.
Особенности будесонида
как ингаляционного глюкокортикоида
Будесонид широко используется в клинической практике и имеет благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Он является ингаляционным глюкокортикостероидом, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективному применению будесонида один раз в день, является ретенция препарата в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК–рецептором. Подобный механизм не свойствен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.
Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:
• Эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов.
• Хороший профиль безопасности, отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах. Не влияет на конечный рост при длительном применении у детей; на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию. Допускается применение у беременных – не вызывает увеличения числа аномалий плода.
• Хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.
• Быстрое начало действия; увеличение дозы в начале обострения существенно снижает необходимость в курсах системных кортикостероидов для купирования обострения.
• Возможность однократного применения: при назначении стандартных доз.
Особенности формотерола
как пролонгированного b2–агониста: новые возможности
На сегодняшний день существуют два препарата, относящиеся к b2–агонистам длительного действия: формотерола фумарат и сальметерола ксинафоат. Однако необходимо отметить, что эти два препарата принадлежат к разным химическим классам: формотерол является дериватом фенилэтаноламина, а сальметерол – это сальгеним, структурно напоминающий сальбутамол. Имеются также существенные различия между формотеролом и сальметеролом в механизме действия на уровне тканей. Препараты имеют разную липофильность, которая является важным фактором, объясняющим, почему формотерол, обладая уникальной промежуточной липофильностью, действует немедленно как быстрый агент и в то же время не теряет продолжительности действия. Сальметерол же, обладая высокой липофильностью, первоначально проникает в клеточную мембрану, а затем диффундирует через этот слой к рецептору, что хотя и обеспечивает длительное действие препарата, но эффект наступает гораздо медленнее. Сальбутамол, взаимодействуя с рецептором через водную фазу, оказывает эффект быстрый, но непродолжительный. Формотерол использует оба этих механизма.
Было также показано, что сальметерол, как частичный агонист b2–рецепторов, не обладает способностью полностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов (около 65%). Формотерол проявляет свойства полного агониста b2–адренорецепторов, т.е. способен вызывать более полное расслабление сокращенной гладкой мускулатуры бронхов (более 80%), обладает более высокой аффинностью связи с рецептором и большей внутренней активностью. Более высокая бронхопротективная активность формотерола не сопровождается увеличением побочных эффектов. Возможно, что данные различия фармакологических свойств сравниваемых препаратов могут объяснить, почему некоторые больные недостаточно отвечают на терапию сальметеролом, но сохраняют ответ на формотерол. Кроме того, у формотерола отмечен дозозависимый эффект, т.е. при увеличении дозы происходит большая бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного дозирования позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать этот препарат в качестве препарата по потребности. Сальметерол следует использовать в дозах не более 100 мкг, так как увеличение дозы сальметерола выше 100 мкг не дает выраженного бронходилатирующего эффекта.
Таким образом, формотерола фумарат – это мощный b2–агонист 12–часового действия с уникальным сочетанием фармакологических свойств:
• Высокая эффективность в сочетании с высокой b2–селективностью, что обеспечивает уникальный профиль безопасности препарата.
• Быстрое начало действия (в течение 1–3 минут), что позволяет его использовать в качестве rescue medication. Это свойство формотерола позволяет использовать единственный препарат как в качестве базисной терапии, так и для применения по потребности.
• Продолжительность эффекта в течение 12 часов.
• Отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим b2–агонистам; существенно не влияет на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно– и короткодействующих адреномиметиков.
• Отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.
Симбикорт – комбинированный препарат. Преимущества и варианты дозирования
Значительным шагом вперед в лечении бронхиальной астмы явилось открытие, что добавление b2–агонистов длительного действия к терапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) обеспечивает более эффективный контроль астмы, чем монотерапия более высокими дозами ИГКС (уровень доказательства А). К этому выводу привели данные многочисленных клинических исследований. Таким образом, комбинация ИГКС плюс ингаляционный b2–агонист длительного действия в настоящее время является основой терапии бронхиальной астмы у взрослых со среднетяжелым и тяжелым течением и у детей с тяжелым течением заболевания. Следует рассматривать данные классы препаратов (ИГКС и b2–агонисты длительного действия) как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях. Контролируемые исследования также показали, что назначение ИГКС и b2–агонистов длительного действия в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов более удобны для пациентов, повышают комплайнс, обеспечивают одновременное введение b2–агониста и ИГКС.
Глюкокортикоидные рецепторы могут непосредственно активироваться b2–агонистами; описана их способность увеличивать ядерную локализацию глюкокортикоидных рецепторов. Кроме того, b2–агонисты могут влиять на процессы воспаления, на которые не влияют ингаляционные глюкокортикоиды. Имеет место также взаимодействие b2–агонистов и стероидов на молекулярном уровне. Другим фактором, улучшающим контроль бронхиальной астмы, является цитопротективный эффект b2–агонистов, что предотвращает обострения бронхиальной астмы, вызванные вирусной или бактериальной инфекцией.
ИГКС также влияют на b2–рецепторы, повышая их чувствительность к b2–агонистам.
Учитывая взаимное влияние b2–агонистов и ГКС на рецепторном уровне, можно сказать, что их комбинация – больше, чем просто сумма.
Доза Симбикорта в качестве базисного препарата подбирается индивидуально каждому больному в зависимости от степени тяжести течения астмы. При достижении контроля над астмой возможно снижение дозировок до наименьшей терапевтически эффективной дозы, соответствующей текущей степени тяжести, вплоть до однократного приема.
Важной особенностью Симбикорта является его способность быть не только базисным препаратом для контроля воспалительного процесса, но и возможность быстрого бронходилатационного эффекта с помощью одного и того же ингалятора. Таким образом, пациент не только применяет противовоспалительный препарат, но и вводит бронхорасширяющее средство – формотерол. Возможность использования Симбикорта для быстрого облегчения симптомов обусловлена прежде всего свойствами формотерола, который оказывает бронходилатационный эффект уже на первой минуте, а продолжительность его действия составляет 12 часов. Кроме того, формотерол обладает дозозависимым эффектом, что обеспечивает возможность его эффективного многократного применения. Однократный же прием Симбикорта связан со способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.
В ходе исследований была изучена переносимость сверхвысоких доз препарата (10 дополнительных ингаляций на фоне уже проводимой терапии по 2 ингаляции 2 раза в день); при этом не наблюдалось выраженных побочных эффектов. Поэтому ряд международных руководств рекомендуют гибкий подход к терапии БА, позволяющий увеличивать дозы Симбикорта при ухудшении контроля и уменьшать их до необходимых поддерживающих на фоне улучшения состояния.
Проведенный анализ дневников самоконтроля при использовании фиксированных доз препаратов позволил заключить, что в какие–то периоды времени пациенты получают недостаточный или избыточный объем терапии. Другой важной проблемой, возникающей при любом режиме фиксированных доз, является то, что если при стойком ухудшении симптомов применяются только b2–агонисты короткого действия при отсрочке противовоспалительной терапии, это приводит к увеличению возможности развития обострения бронхиальной астмы.
Симбикорт – единственный комбинированный препарат, который возможно использовать в рамках гибкого режима дозирования. Целью гибкого дозирования является достижение полного контроля над заболеванием, также как и при использовании фиксированных доз лекарственных препаратов. Методика предусматривает возможность самоконтроля заболевания, включающего установление партнерства между врачом и пациентом при руководстве врача. Это направление в современной терапии бронхиальной астмы находит все большую поддержку среди врачей. Исследования показали, что составление плана действий при астме оказывает положительное влияние на контроль заболевания, при этом минимизируя как общий объем получаемой терапии, так и необходимость в применении пероральных глюкокортистероидов.
Положительный эффект повышения доз ИГКС (будесонида) при ухудшении течения бронхиальной астмы был продемонстрирован в исследовании Foressi et al. В этом исследовании впервые было показано, что гибкое дозирование поддерживающей терапии будесонидом обеспечивает такой же контроль заболевания, как и терапия фиксированными средними дозами при меньшей суммарной дозе ИГКС.
В открытых исследованиях, в которых приняло участие более 20000 пациентов, было показано, что гибкое дозирование поддерживающей терапии Симбикортом (будесонидом/формотеролом) привело к значимому сокращению числа тяжелых обострений БА, несмотря на то, что суммарный объем терапии был почти на 40% ниже по сравнению с получавшими фиксированные дозы будесонида/формотерола. Уменьшение этой суммарной лекарственной нагрузки особенно важно для пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, которые иногда используют более высокие дозы препаратов, чем того требует само течение болезни. Кроме того, применение Симбикорта в режиме гибкого дозирования приводило к меньшим затратам на лечение, чем в режиме фиксированного, что делает этот подход к терапии эффективным экономически.
Следует также отметить, что Симбикорт безопасен при длительном применении. Высокий профиль безопасности препарата позволяет использовать его в детской практике.
Особое значение имеет средство доставки препарата – турбухалер – «золотой стандарт» ингаляционной терапии. Это многоразовый, управляемый вдохом ингалятор сухой пудры, работающий при скорости потока вдыхаемого воздуха, доступной большинству пациентов даже во время приступа. Более 50% доставляемой дозы состоит из частиц респирабельной фракции. Большой процент депозиции в легких, обеспечиваемый этим ингалятором, повышает эффективность терапии, а отсутствие пропеллентов способствует хорошей переносимости лечения. Легкость использования обеспечивает правильную ингаляционную технику у большинства пациентов и высокую приверженность к терапии. Новая версия турбухалера снабжена счетчиком доз и имеет более удобный мундштук. Дозировка препарата отражает реально высвобождаемую, а не отмеренную дозу.
Особенности как препарата, так и средства доставки облегчают подбор индивидуальной терапии для пациента в каждый конкретный период заболевания.
Все вышеизложенное, безусловно, оказывает положительное влияние на качество жизни больных бронхиальной астмой.

Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002. Русская версия под редакцией академика РАМН Чучалина А.Г. Москва: Издательство «Атмосфера»; 2002, стр. 1–160
2. Калманова Е.Н., Айсанов З.Р. Форадил и его место в терапии бронхиальной астмы. Пульмонология, 1/2001, 65–72.
3. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.
4. Aalbers R, Backer V, Kava TTK, Omenaas ER, Sandstrom T, Jorup C, Welte T. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed–dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma. Current Medical Research and Opinion 2004;20(2):225–40.
5. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long–term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064–9
6. Anderson G.P. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective agonist bronchodilatator. Life Sci. 1993; 52: 2145–2160.
7. Andersson F et al. The costs and effects of adding formoterol to budesonide – results of the FACET Study. Am J Respir Crit Care Med 1999;159 (3 part 2): A762.
8. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster
9. Buhl R, Kardos P, Richter K, Meyer Sabellek W, Bruggenjurgen B, Willich SN, Vogelmeier C. The effect of adjustable dosing with budesonide/formoterol on health–related quality of life and asthma control compared with fixed dosing. Current Medical Research and Opinion 2004;20(8):1209–20.
10. Canonica GW, Castellani P, Cazzola M, Fabbri LM, Fogliani V, Mangrella M, Moretti A, Paggiaro P, Sanguinetti CM, Vignola AM. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol in a single inhaler provides effective asthma symptom control at a lower dose than fixed maintenance dosing. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2004; 17 (4):239–47.
11. Crisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5
12. Fitzgerald JM, Stallberg B. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol (Symbicort (R)) reduces exacerbations compared with fixed dosing in asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004; 169 (7 Suppl):A530.
13. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low–dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long–term asthma control. Chest 2000; 117:440–6
14. Haughney J, Buhl R. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol (Symbicort(R)) is as well tolerated as fixed dosing: data from over 10,000 asthma patients. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004; 169 (7 Suppl):A88.
15. Juniper EF, Svensson K, Byrne PM et al. Asthma quality of life during 1 year of treatment with budesonide with or without formoterol. Eur Respir J 1999; 14: 1038–43.
16. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long–termed study of the antiinflammatory effect of low–dosed budesonide plus formoterol versus high–dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001
17. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46–52
18. Miller–Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455–1461
19. Miller–Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623–30
20. Molimard M. et al. Long– and short–adrenoreceptor agonists: interactions in human contracted bronchi. Eur. Respir. J., 1998; 11: 583–588.
21. O,Connor B.J., Alkinan S.L., Barnes P.J. Tolerance to the non–bronchodilatator effects of inhaled ?2–agonists in asthma. N. Engl. J. Med., 1992; 327: 1204–1208.
22. Palmquist M., et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med.,1999; 160: 244–249
23. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11
24. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34.
25. Politiek M.J., Boorsma M., Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine–induced severe bronchoconstriction. Eur. Respir. J., 1999; 13: 988–992.
26. Stallberg B, Olsson P, Jorgensen LA, Lindarck N, Ekstrom T. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. International Journal of Clinical Practice 2003;57(8):656–61.
27. Woolcock A. et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481–8.