Конкор (бисопролол): к двадцатилетию успешного применения препарата в терапии сердечно–сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 18.08.2005 стр. 1059
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Конкор (бисопролол): к двадцатилетию успешного применения препарата в терапии сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2005. №15. С. 1059

Следует отметить, что особенности фармакокинетики и фармакодинамики делают его весьма удобным для практического применения. Бисопролол (Конкор) практически на 100% абсорбируется из желудочно–кишечного тракта [7], причем биодоступность препарата у разных пациентов примерно одинакова [8]. Время полужизни бисопролола составляет 10–12 часов [7], что делает возможным его назначение 1 раз в сутки. Бисопролол характеризуется отсутствием активных метаболитов и простой линейной фармакокинетикой [9], которая не изменяется в зависимости от приема пищи [7] и уровня физических нагрузок [10], а также от количества жировой ткани [11]. Бисопролол на 50% метаболизируется в печени цитохромами CYP2D6 и CYP3A4 [12], а 50% препарата выводится почками в неизмененном виде [13]. Установлено, что даже при тяжелой почечной и печеночной недостаточности время полужизни препарата в плазме крови увеличивается не более чем вдвое [14,15], а у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, максимальная концентрация бисопролола в плазме крови не превышает таковую у здоровых лиц после приема аналогичной дозы препарата [16]. Бисопролол не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия ни с индукторами (рифампицин), ни с ингибиторами (циметидин) микросомального окисления [17]. Установлено также, что бисопролол не оказывает воздействия на фармакокинетику варфарина, теофиллина и имидаприла [18,19].

Конкор отличается очень высокой кардиоселективностью2. Как показали проведенные исследования, бисопролол обладает в 14–19 раз более высоким сродством к b1–, чем к b2–адренергическим рецепторам [23–26]. Соответственно, бисопролол (Конкор) в терапевтических дозировках (2,5–10 мг/сут.)3 не ухудшает бронхиальную проходимость и дыхательную функцию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [30]. Не менее важным представляется отсутствие влияния рассматриваемого препарата на углеводный обмен как у лиц без нарушений углеводного обмена [31], так и у больных сахарным диабетом [32]. Наконец, бисопролол не влияет на содержание холестерина и липопротеидов в плазме крови [9,33,34].
Действие бисопролола на сердечно–сосудистую систему в целом не отличается от эффекта иных b–адреноблокаторов (снижение ЧСС, замедление АВ–проводимости, снижение АД и др.) [35,36]. Следует лишь отметить, что препарат обладает умеренным негативным инотропным действием [37] и лишь в редких случаях вызывает клинически значимые нарушения гемодинамики. Кроме того, бисопролол (Конкор) не обладает внутренней симпатомиметической активностью [38], не оказывает мембраностабилизирующего действия (сходного с эффектом антиаритмических препаратов I класса) [39] и не удлиняет интервал QT [35].
В историческом аспекте основными показаниями к применению бисопролола являлись артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. В целом ряде небольших плацебо–контролируемых исследований было доказано, что бисопролол (Конкор) эффективно снижает артериальное давление при гипертонической болезни [40–42]. Такой эффект был отмечен как у пожилых пациентов, так и у лиц молодого и среднего возраста [43].
Практически все исследователи отмечают хорошую переносимость Конкора [44,45], в т.ч. при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом и хронической обструктивной болезнью легких [46]. Возможность принимать препарат один раз в сутки способствует более высокой приверженности лечению и улучшению качество жизни [47]. Следует также отметить, что в отличие от ряда других гипотензивных средств бисопролол (Конкор) не нарушает сексуальную функцию [48] и, по мнению некоторых авторов, может даже способствовать ее улучшению [49].
Многочисленные сравнительные контролируемые клинические испытания показали, что бисопролол по своему гипотензивному действию сравним с иными b–адреноблокаторами, в частности, с атенололом [44,52–54], пропранололом [55], метопрололом [55,56], целипрололом [57], ацебутололом [58] и небивололом [59]), а в некоторых случаях даже оказывает более выраженный эффект. Установлено также, что бисопролол, используемый при артериальной гипертонии в виде монотерапии, по своей эффективности сопоставим с препаратами других фармакологических групп, такими как тиазидные диуретики [60–62]), ингибиторы АПФ каптоприл [63] и эналаприл [64,65], антагонисты кальция (нифедипин в стандартной лекарственной форме [66] и в виде таблетированных препаратов с замедленным высвобождением [67,68]), нитрендипин [69,70] и верапамил [71]), а в некоторых случаях даже превосходит их по гипотензивному воздействию.
При артериальной гипертонии бисопролол может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с другими гипотензивными препаратами. В частности, многими исследователями была отмечена высокая эффективность фиксированной комбинации бисопролола в дозе 2,5, 5 или 10 мг в сутки с гипотиазидом в дозе 6,25 мг в сутки у больных разного возраста [72–74]. Бисопролол в сочетании с малыми дозами гипотиазида хорошо переносится и провоцирует возникновение сексуальной дисфункции не чаще, чем другие гипотензивные препараты (такие, как эналаприл и амлодипин) и плацебо [75]. Такая комбинация не уступает по эффективности иным гипотензивным средствам, в частности, амлодипину в дозах 2,5–10 мг/сут. и эналаприлу в дозах 5–40 мг/сут. [76,77].
Вторым «классическим» показанием к применению бисопролола (Конкора) является стабильная стенокардия напряжения. Так, в нескольких плацебо–контролируемых клинических испытаниях доказана эффективность бисопролола в профилактике ангинозных приступов [78–80]. По данным обширного (n=545) многоцентрового контролируемого исследования TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) бисопролол эффективно устраняет эпизоды преходящей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией [81], а также увеличивает вариабельность сердечного ритма [82] (что может способствовать улучшению прогноза при ИБС). Благодаря менее выраженному (по сравнению с иными b–адреноблокаторами) влиянию на сократимость миокарда применение бисопролола может быть предпочтительным у пациентов с нарушенной систолической функцией в раннем послеоперационном периоде после АКШ [83].
По антиангинальной эффективности бисопролол не уступает атенололу [84–86]. Известно также, что при стабильной стенокардии рассматриваемый препарат сопоставим по своему действию c верапамилом [87] и амлодипином [88], а также более эффективно предотвращает возникновение ангинозных приступов и в большей степени увеличивает толерантность к нагрузкам, чем изосорбида динитрат (используемый в виде монотерапии) [89] и нифедипин [81,90]. У больных стабильной стенокардией бисопролол может использоваться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с иными антиангинальными средствами (в частности, с антагонистами кальция [90]).
Эффективность бисопролола в плане вторичной профилактики осложнений ИБС изучена в несколько меньшей степени, однако имеющиеся данные свидетельствуют о положительном влиянии препарата на прогноз при коронарной болезни. Так, в исследовании TIBBS было установлено, что частота сердечно–сосудистых событий на фоне терапии бисопрололом достоверно ниже, чем при приеме нифедипина и плацебо [91]. Известно также, что бисопролол (Конкор) достоверно снижает риск инфаркта миокарда и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на магистральных артериях [92].
Несмотря на то, что существуют данные об эффективности и безопасности применения бисопролола в острой фазе инфаркта миокарда [93,94], препарат не нашел широкого применения в раннем постинфарктном периоде (вероятно, потому, что нестабильность гемодинамики у рассматриваемой категории больных требует использования более короткодействующих лекарственных средств). Кроме того, установлено, что применение бисопролола в остром периоде – в отличие от ингибиторов АПФ – не предотвращает ремоделирование левого желудочка [95]. Вместе с тем вполне оправданным является применение препарата для вторичной профилактики инфаркта миокарда у стабильных больных постинфарктным кардиосклерозом [96].
Как и любой другой b–адреноблокатор, бисопролол обладает антиаритмическим действием, однако его роль в терапии нарушений сердечного ритма остается неясной. Так, по данным отдельных исследователей, бисопролол может с успехом применяться для лечения синусовой тахикардии, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии [97]. Установлено также, что препарат не влияет на дополнительные проводящие пути, но у части больных может препятствовать индукции пароксизмальной предсердной тахикардии [98]. В последние годы были предприняты попытки использовать бисопролол для удержания синусового ритма после электрической кардиоверсии [99,100], однако его профилактическая эффективность оказалась небольшой (по данным разных исследований спустя год постоянной терапии синусовый ритм сохраняли лишь 54–58% больных, принимавших бисопролол) и сравнимой с действием карведилола и соталолола.
Третьим (и в настоящее время ведущим) показанием к применению бисопролола (Конкора) стала медикаментозная терапия хронической сердечной недостаточности (ХСН). Следует отметить, что бисопролол является одним из первых b–адреноблокаторов, чье положительное влияние на выживаемость больных недостаточностью кровообращения было доказано в ходе обширных двойных слепых плацебо–контролируемых клинических испытаний. В исследование CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) [101] был включен 641 пациент с ХСН III (95% больных) и IV (5% больных) функционального класса по NYHA различной этиологии (следует отметить, что в отличие от более ранних испытаний в исследовании CIBIS приняло участие значительное число больных ИБС) и фракцией выброса <40%, получавших терапию мочегонным и ингибиторами АПФ (90% больных) [102]. После рандомизации пациентам назначалась терапия бисопрололом (n=321) или плацебо (n=320). Продолжительность наблюдения составила в среднем 1,9 года. Снижение смертности на фоне приема бисопролола по сравнению с плацебо оказалось статистически незначимым (соответственно 53 и 67 больных; р=0,22; относительный риск {ОР} = 0,80; 95% доверительный интервал {ДИ} =0,56–1,15). Частота внезапной смерти или развития жизнеопасных аритмий (желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков) в указанных группах также была сопоставимой (соответственно 15 и 17 случаев). Вместе с тем было установлено, что на фоне приема бисопролола достоверно чаще отмечается снижение функционального класса недостаточности кровообращения (68 и 48 пациентов, р=0,04) и уменьшается частота повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН (61 и 90 случаев, р<0,01) [102]. Соответственно, применение бисопролола в терапии ХСН является выгодным с точки зрения фармакоэкономики, т.к. позволяет значимо уменьшить затраты на стационарное лечение больных сердечной недостаточностью [103,104]. Как показал дальнейший анализ результатов исследования CIBIS, положительный эффект бисопролола был статистически достоверным у больных с крайне низкими значениями левожелудочковой фракции выброса (20% и менее) [105]. Предикторами лучшей выживаемости являются снижение ЧСС и увеличение фракции выброса на фоне терапии бисопрололом [106] (т.е. положительный эффект бисопролола связан с его протективным воздействием на сократительную функцию левого желудочка).
Проведенное в середине 90–х годов прошлого века многоцентровое двойное слепое плацебо–контролируемое исследование CIBIS–II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) [107] было призвано подтвердить положительное влияние бисопролола на выживаемость больных недостаточностью кровообращения. В этом клиническом испытании участвовало существенно большее число пациентов с ХСН III–IV функционального класса по NYHA (N=2647; бисопролол и плацебо принимали соответственно 1327 и 1320 пациентов) с фракцией выброса <35%, получавших терапию мочегонным и ингибиторами АПФ [108]. Доза бисопролола в процессе исследования постепенно увеличивалась от 1,25 мг/сут. до 10 мг/сут. (в зависимости от индивидуальной переносимости). Средняя продолжительность наблюдения составила 1,3 года. Исследование CIBIS–II было прекращено досрочно, т.к. при втором предварительном анализе на фоне приема бисопролола по сравнению с плацебо было выявлено высокодостоверное снижение общей смертности (соответственно 156 [11,8%] и 228 [17,3%] случаев; ОР=0,66; 95% ДИ=0,54–0,81, p<0,0001) и внезапной смерти (соответственно 48 [3,6%] и 83 [6,3%] случаев, ОР=0,56, 95% ДИ=0,39–0,80, p=0,0011) [108].
Следует отметить, что эффект бисопролола не зависел от этиологии сердечной недостаточности и проявлялся у пациентов с различной тяжестью ХСН [108]. При последующем анализе было установлено, что положительное влияние бисопролола на выживаемость больных ХСН является статистически достоверным вне зависимости от того, какая максимально переносимая суточная доза была достигнута в результате титрования (ОР=0,66 при 95% ДИ=0,48–0,92 у больных, получавших на момент окончания исследования бисопролол в низких дозах {1,25–3,75 мг/сут.}; ОР=0,33 при 95% ДИ=0,21–0,51 и ОР=0,59 при 95% ДИ=0,40–0,89 у пациентов, получавших соответственно средние {5–7,5 мг/сут.} и высокие {10 мг/сут.} дозировки бисопролола), в то время как прекращение приема препарата ассоциировалось с достоверным увеличением летальности (ОР=2,13, 95% ДИ=1,43–3,17, p=0,0002) [109,110]. Кроме того, в отличие от данных исследования CIBIS эффективность бисопролола не зависела от исходной частоты сердечного ритма, а также от ее изменения на фоне терапии [111]. Наконец, положительное влияние бисопролола на выживаемость в одинаковой степени реализуется как у больных ХСН с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (пожилой возраст, сахарный диабет, нарушение функции почек, IV функциональный класс сердечной недостаточности), так и у пациентов без указанных патологических состояний [112].
Мета–анализ результатов клинических испытаний CIBIS и CIBIS–II также показал существенное снижение общей смертности (на 29,3% 95% ДИ=17–40%; р=0,00003), смертности от сердечно–сосудистых заболеваний и внезапной смерти, а также частоты повторных госпитализаций [113]. Соответственно, в исследовании CIBIS–II была подтверждена выявленная в испытании CIBIS существенная экономическая эффективность использования бисопролола для лечения больных сердечной недостаточностью [114–117].
В дальнейшем были проведены многочисленные исследования изменений, происходящих в сердечно–сосудистой системе под влиянием бисопролола. Было установлено, что на фоне терапии указанным препаратом увеличивается фракция выброса левого и правого желудочков, происходит уменьшение конечного диастолического и систолического объемов, возрастает пиковое потребление кислорода, повышается анаэробный порог, а также снижается концентрация катехоламинов в плазме крови [118–121]. Известно также, что бисопролол улучшает функции гибернированного миокарда при ХСН ишемической этиологии [122] и увеличивает вариабельность сердечного ритма за счет повышения парасимпатического и снижения симпатического тонуса [123,124]. В результате при длительной терапии бисопрололом уменьшается выраженность симптомов ХСН (что проявляется снижением функционального класса сердечной недостаточности) и улучшается качество жизни [121,125,126].
Стандартная схема применения бисопролола у больных ХСН предполагает назначение препарата в дозе 1,25 мг в сутки с последующим ее увеличением на 1,25 мг еженедельно до суточной дозы 5 мг/сут., а затем на 1,25 мг 1 раз в 4 недели до целевой дозы 10 мг/сут. Как показали проведенные обсервационные исследования, при таком постепенном титровании у 60–70% пациентов удается достичь высоких (7,5 мг/сут. и более) целевых дозировок бисопролола [125–127]. Бисопролол хорошо переносится больными ХСН и по своей толерантности сопоставим с карведилолом [128]. Соответственно, бисопролол у больных ХСН может с успехом применяться в амбулаторных условиях, причем не только специалистами–кардиологами, но и врачами общей практики [127]. Следует также отметить, что, по данным сравнительных фармакоэкономических исследований, бисопролол обладает лучшим соотношением «затраты/эффективность» по сравнению с карведилолом и метопрололом [129,130].
В настоящее время b–адреноблокаторы вошли в число препаратов, официально рекомендуемых для лечения больных ХСН. Однако в соответствии с действующими на сегодняшний день рекомендациями b–адреноблокаторы следует назначать только после начала терапии ингибиторами АПФ. Вместе с тем назначению b–адреноблокаторов зачастую препятствует артериальная гипотония, обусловленная применением ингибиторов АПФ. В связи с этим запланировано исследование CIBIS–III, призванное сравнить эффективность и безопасность монотерапии бисопрололом, назначаемым в качестве первого средства больным ХСН, ранее не получавшим лечения, и стандартной терапии эналаприлом в течение 6 месяцев [131]. Исследование предполагает дальнейший совместный прием бисопролола и эналаприла в течение 18 месяцев. Первичной целью исследования CIBIS–III является доказательство того, что назначенный первым бисопролол не уступает эналаприлу по влиянию на общую смертность и частоту повторных госпитализаций. Если это будет доказано, то последует проверка гипотезы о преимуществе первичного назначения бисопролола.
В заключение литературного обзора необходимо отметить, что для врача огромное значение имеет собственный опыт использования препарата. Со своей стороны, мы хотели бы отметить: накопленный в Клинике кардиологии ММА имени И.М. Сеченова обширный опыт использования Конкора в терапии сердечно–сосудистых заболеваний также свидетельствует о хорошей переносимости, эффективности и безопасности этого препарата у больных ХСН.

Литература
1. Worz R., Reinhardt–Benmalek B., Foh M., et al. Prevention of migraine using bisoprolol. Results of a double–blind study versus metoprolol. Fortschr Med. 1992 May 20;110(14):268–72
2. van de Ven L.L., Franke C.L., Koehler P.J. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo–controlled study. Cephalalgia. 1997 Aug;17(5):596–9
3. van De Ven L.L., Mouthaan B.J., Hoes M.J. Treatment of the hyperventilation syndrome with bisoprolol: a placebo–controlled clinical trial. J Psychosom Res. 1995 Nov;39(8):1007–13
4. Fogari R., Zoppi A., Corradi L., et al. Comparison of bisoprolol and diazepam in the treatment of cardiac neurosis. Cardiovasc Drugs Ther. 1992 Jun;6(3):249–53
5. Fazio S., Biondi B., Carella C., et al. Diastolic dysfunction in patients on thyroid–stimulating hormone suppressive therapy with levothyroxine: beneficial effect of beta–blockade. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Jul;80(7):2222–6
6. Mudrikova T., Jurcova V., Tokarcikova A., et al. Effect of bisoprolol on heart rate variability in patients with hyperthyroidism Vnitr Lek. 2000 Feb;46(2):87–91
7. Leopold G., Pabst J., Ungethum W., Buhring K.U. Basic pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta 1–selective adrenoceptor antagonist. J Clin Pharmacol. 1986 Nov–Dec; 26(8): 616–21
8. Deroubaix X., Lins R.L., Lens S., et al. Comparative bioavailability of a metoprolol controlled release formulation and a bisoprolol normal release tablet after single oral dose administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Feb;34(2):61–70
9. Haeusler G., Schliep H.J., Schelling P., et al. High beta 1–selectivity and favourable pharmacokinetics as the outstanding properties of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S2–15
10. Le Coz F., Sauleman P., Poirier J.M., et al. Oral pharmacokinetics of bisoprolol in resting and exercising healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol. 1991 Jul;18(1):28–34
11. Le Jeunne C., Poirier J.M., Cheymol G., et al. Pharmacokinetics of.intravenous bisoprolol in obese and non–obese volunteers Eur J Clin Pharmacol. 1991;41(2):171–4
12. Horikiri Y., Suzuki T., Mizobe M. Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol enantiomers in humans. J Pharm Sci. 1998 Mar;87(3):289–94
13. Brodde O.E., Kroemer H.K. Drug–drug interactions of beta–adrenoceptor blockers. Arzneimittelforschung. 2003;53(12):814–22
14. Kirch W., Rose I., Demers H.G., et al. Pharmacokinetics of bisoprolol during repeated oral administration to healthy volunteers and patients with kidney or liver disease. Clin Pharmacokinet. 1987 Aug;13(2):110–7
15. Borchard U. Pharmacokinetics of beta–adrenoceptor blocking agents: clinical significance of hepatic and/or renal clearance. Clin Physiol Biochem. 1990; 8 Suppl 2:28–34
16. Kanegae K., Hiroshige K., Suda T., et al. Pharmacokinetics of bisoprolol and its effect on dialysis refractory hypertension. Int J Artif Organs. 1999 Dec;22(12):798–804
17. Kirch W., Rose I., Klingmann I., et al. Interaction of bisoprolol with cimetidine and rifampicin. Eur J Clin Pharmacol. 1986;31(1):59–62
18. Breithaupt–Grogler K., Ungethum W., Meurer–Witt B., Belz G.G. Pharmacokinetic and dynamic interactions of the angiotensin–converting enzyme inhibitor imidapril with hydrochlorothiazide, bisoprolol and nilvadipine. Eur J Clin Pharmacol. 2001 Jul;57(4):275–84
19. Warrington S.J., Johnston A., Lewis Y., Murphy M. Bisoprolol: studies of potential interactions with theophylline and warfarin in healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S164–8
20. van Zwieten P.A. Comparative properties of various beta–blockers, with an outlook to the future. Clin Physiol Biochem. 1990;8 Suppl 2:18–27
21. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B., et al. Beta 1–adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of [3H]CGP 12.177 and [125I]iodocyanopindolol binding studies. Eur J Pharmacol. 2003 Jan 26;460(1):19–26
22. Nuttall S.L., Routledge H.C., Kendall M.J. A comparison of the beta1–selectivity of three beta1–selective beta–blockers. J Clin Pharm Ther. 2003 Jun;28(3):179–86
23. Smith C, Teitler M. Beta–blocker selectivity at cloned human beta 1– and beta 2–adrenergic receptors. Cardiovasc Drugs Ther. 1999 Apr;13(2):123–6
24. Schnabel P., Maack C., Mies F., et al. Binding properties of beta–blockers at recombinant beta1–, beta2–, and beta3–adrenoceptors. J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Oct; 36(4): 466–71
25. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B., et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol. 2001 Aug;133(8):1330–8
26. Baker J.G. The selectivity of beta–adrenoceptor antagonists at the human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors. Br J Pharmacol. 2005 Feb;144(3):317–22
27. Haffner C.A., Horton R.C., Lewis H.M., et al. A metabolic assessment of the beta 1 selectivity of bisoprolol. J Hum Hypertens. 1992 Oct;6(5):397–400
28. Dorow P. Beta 1/beta 2–splitting of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S65–8
29. Kendall M.J., Akhlaghi S., Haffner C.A. Assessment of beta–1 selectivity of bisoprolol and atenolol by means of their influence on the lipolytic response to an infusion of terbutaline. J Clin Pharm Ther. 1991 Feb;16(1):25–9
30. Macquin–Mavier I., Roudot–Thoraval F., Clerici C., et al. Comparative effects of bisoprolol and acebutolol in smokers with airway obstruction. Br J Clin Pharmacol. 1988 Sep;26(3):279–84
31. Owada A., Suda S., Hata T., Miyake S. The effects of bisoprolol, a selective beta1–blocker, on glucose metabolism by long–term administration in essential hypertension. Clin Exp Hypertens. 2001 May;23(4):305–16
32. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin–dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S96–9
33. Frithz G., Weiner L. Long–term effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids, and HDL–cholesterol in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S134–8
34. Fogari R., Zoppi A., Corradi L., et al. Beta–blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Apr; 33(4):534–9
35. Proclemer A., Gradnik R., Savonitto S., Feruglio G.A. Electrophysiological effects of bisoprolol. Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:81–5
36. Clementy J., Samoyeau R., Coste P., Bricaud H. Study of the electrophysiological properties of intravenous bisoprolol in patients with and without coronary artery disease by programmed stimulation. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S169–74
37. Steinmann E., Pfisterer M., Burkart F. Acute hemodynamic effects of bisoprolol, a new beta 1 selective adrenoreceptor blocking agent, in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol. 1986 Sep–Oct;8(5):1044–50
38. Harting J., Becker K.H., Bergmann R., et al. Pharmacodynamic profile of the selective beta 1–adrenoceptor antagonist bisoprolol. Arzneimittelforschung. 1986 Feb;36(2):200–8
39. Tracqui A., Kintz P., Mangin P., Lenoir B. Self–poisoning with the beta–blocker bisoprolol. Hum Exp Toxicol. 1990 Jul;9(4):255–6
40. Prisant L.M., Carr A.A,. Desnoyers M., et al. Multicenter evaluation of the hemodynamic effects of bisoprolol in patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol. 1990 Dec;30(12):1096–101
41. Asmar R.G., Kerihuel J.C., Girerd X.J., Safar M.E. Effect of bisoprolol on blood pressure and arterial hemodynamics in systemic hypertension. Am J Cardiol. 1991 Jul 1;68(1):61–4
42. Davidov M.E., Singh S.P., Vlachakis N.D., et al. Bisoprolol, a once–a–day beta–blocking agent for patients with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol. 1994 May;17(5):263–8
43. Hoffler D., Morgenstern H.O. Age dependence of therapy result and risk in the treatment of arterial hypertension? J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S184–8
44. Lithell H., Selinus I., Hosie J., et al. Efficacy and safety of bisoprolol and atenolol in patients with mild to moderate hypertension: a double–blind, parallel group international multicentre study. Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:55–64
45. Bethge H., Litterer G., Wagner G., Prager G. The 24–hour–effect of bisoprolol on blood pressure at rest and during stress. Fortschr Med. 1989 Feb 28;107(6):153–8
46. Кукес В. Г., Остроумова О. Д., Мамаев В. И., и др. Эффективность и безопасность различных b–блокаторов у пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующими сахарным диабетом и обструктивными болезнями легких Тер Архив. 2003;75(8):43–7
47. Weir M.R., Prisant L.M., Papademetriou V., et al. Antihypertensive therapy and quality of life. Influence of blood pressure reduction, adverse events, and prior antihypertensive therapy. Am J Hypertens. 1996 Sep;9(9): 854–9
48. Broekman C.P., Haensel S.M., Van de Ven L.L., Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. J Sex Marital Ther. 1992 Winter;18(4):325–31
49. Верткин А.Л., Лоран О.Б., Тополянский А.В., и др. Клиническая эффективность и влияние b–адреноблокаторов на копулятивную функцию у больных с артериальной гипертензией
50. Buhler F.R., Berglund G., Anderson O.K., et al. Double–blind comparison of the cardioselective beta–blockers bisoprolol and atenolol in hypertension: the Bisoprolol International Multicenter Study (BIMS). J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S122–7
51. Lewis R., Maclean D., Ioannides C., et al. A comparison of bisoprolol and atenolol in the treatment of mild to moderate hypertension. Br J Clin Pharmacol. 1988 Jul;26(1): 53–9
52. Dixon M.S., Thomas P., Sheridan D.J.A randomized double–blind study of bisoprolol versus atenolol in mild to moderate essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38(1):21–4;
53. Weiss R.J., Rauscher A., Shaw D. Effect of Bisoprolol and Atenolol on Left Ventricular Mass in Patients with Essential Hypertension. Am J Ther. 1994 Jun;1(1):81–85
54. Wheeldon N.M., MacDonald T.M., Prasad N., et al. A double–blind comparison of bisoprolol and atenolol in patients with essential hypertension. QJM. 1995 Aug;88(8): 565–70
55. Метелица В.И., Дуда С.Г., Горбунов В.М. и др. Антигипертензивный эффект нового кардиоселективного бета–адренодблокатора пролонгированного действия бисопролола по сравнению с пропранололом, метопрололом и плацебо Экспериментальная и клиническая фармакология, 1995, март–апрель; 58(2):32–4
56. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double–blind study (BISOMET). Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:103–13
57. Marquand A., Prost P.L., Grippat J.C. Comparative study of bisoprolol and celiprolol in to moderate hypertension using casual as well as ambulatory blood pressure measurements Ann Cardiol Angeiol (Paris). 1994 May;43(5):301–6
58. Bouvier J.M., Rabot D., Herrero G. Effect of bisoprolol and acebutolol on resting blood pressure and on exercise blood pressure profile in hypertensive patients: a comparative, single–blind study. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S179–83
59. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J., et al. Comparison of the new cardioselective beta–blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc Drugs Ther. 2003 May;17(3):257–63.
60. Honore P. Bisoprolol versus hydrochlorothiazide plus amiloride in essential hypertension, a randomized double–blind study. Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:95–102
61. Bueno J., Amiguet J.A., Carasusan J., et al. Bisoprolol vs. chlorthalidone: a randomized, double–blind, comparative study in arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S189–92
62. Vanmolkot F.H., de Hoon J.N., van de Ven L.L., Van Bortel LM. Impact of antihypertensive treatment on quality of life: comparison between bisoprolol and bendrofluazide. J Hum Hypertens. 1999 Aug;13(8):559–63
63. Bracchetti D., Gradnik R., Alberti A., et al. A double–blind comparison of bisoprolol and captopril for treatment of essential hypertension in the elderly. Cardiovasc Drugs Ther. 1990 Feb;4(1):261–4
64. Breed J.G., Ciampricotti R., Tromp G.P., Valster F.A., et al. Quality of life perception during antihypertensive treatment: a comparative study of bisoprolol and enalapril. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20(5):750–5
65. Boissel J.P., Collet J.P., Lion L., et al. A randomized comparison of the effect of four antihypertensive monotherapies on the subjective quality of life in previously untreated asymptomatic patients: field trial in general practice. The OCAPI Study Group. Optimiser le Choix d’un Anti–hypertenseur de Premiere Intention. J Hypertens. 1995 Sep;13(9):1059–67
66. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double–blind trial. Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:65–9
67. Olivan Martinez J., Garcia M.J., Rodriguez Botaro A., et al. Bisoprolol and nifedipine SR in the treatment of hypertension in the elderly. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S95–9
68. Bulpitt C.J., Connor M., Schulte M., Fletcher A.E. Bisoprolol and nifedipine retard in elderly hypertensive patients: effect on quality of life. J Hum Hypertens. 2000 Mar;14(3):205–12
69. Mengden T., Schubert M., Jeck T., et al. Casual versus ambulatory twenty–four–hour blood pressure measurement in a comparative study with bisoprolol or nitrendipine. J Hypertens Suppl. 1990 Sep;8(4):S91–4
70. Mengden T., Binswanger B., Weisser B., Vetter W. An evaluation of self–measured blood pressure in a study with a calcium–channel antagonist versus a beta–blocker. Am J Hypertens. 1992 Mar;5(3):154–60
71. Gosse P., Gressin V., Clerson P., et al. Comparison of bisoprolol and verapamil in hypertension: influence on left ventricular mass and function—a pilot study. Therapie. 1999 Mar–Apr;54(2):217–22
72. Prisant LM. Fixed low–dose combination in first–line treatment of hypertension. J Hypertens. 2002 Feb;20 Suppl 1:S11–9
73. Benetos A., Adamopoulos C., Argyriadis P., et al. Clinical results with bisoprolol 2.5 mg/hydrochlorothiazide 6.25 mg combination in systolic hypertension in the elderly. J Hypertens. 2002 Feb;20 Suppl 1:S21–5
74. Unzueta–Montoya A., Ordonez–Toquero G., Medina–Santillan R. Combined fixed doses therapy in systemic hypertension Rev Invest Clin. 2003 Nov–Dec;55(6):635–41
75. Prisant L.M., Weir M.R., Frishman W.H., et al. Self Reported Sexual Dysfunction in Men and Women Treated With Bisoprolol, Hydrochlorothiazide, Enalapril, Amlodipine, Placebo, or Bisoprolol/Hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens (Greenwich). 1999 Jul;1(1):22–26
76. Prisant L.M., Neutel J.M., Papademetriou V. Low–dose combination treatment for hypertension versus single–drug treatment–bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine, enalapril, and placebo: combined analysis of comparative studies. Am J Ther. 1998 Sep;5(5):313–21
77. Benetos A., Consoli S., Safavian A., et al. Efficacy, safety, and effects on quality of life of bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine in elderly patients with systolic hypertension. Am Heart J. 2000 Oct;140(4):E11
78. Maisch B., Borst U., Gerhards W., Wagner G. Effect of bisoprolol on cardiac performance in coronary heart disease. Eur J Clin Pharmacol. 1989;36(3):217–22
79. Prager G., Prager W., Honig B. Effect of beta–adrenergic blockade on the circadian rhythm of myocardial ischemia in ambulatory patients with stable angina. J Cardiovasc Pharmacol. 1989 Apr;13(4):638–43
80. Terol I., Plaza L., Rodrigo F. Bisoprolol in the treatment of chronic stable angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S208–12
81. von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol. 1995 Jan;25(1):231–8
82. Weber F., Schneider H., von Arnim T., Urbaszek W. Heart rate variability and ischaemia in patients with coronary heart disease and stable angina pectoris; influence of drug therapy and prognostic value. TIBBS Investigators Group. Total Ischemic Burden Bisoprolol Study. Eur Heart J. 1999 Jan;20(1):38–50
83. Goldstein M., Vincent J.L., Le Clerc J.L., et al. Hemodynamic evaluation of bisoprolol after coronary artery surgery in patients with altered left ventricular function. Cardiovasc Drugs Ther. 1991 Jun;5(3):629–33
84. Maltz M.B., Dymond D.S., Nathan A.W., Camm A.J. A comparison of once daily bisoprolol, 5 and 10 mg, and atenolol 100 mg in the treatment of angina pectoris. Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:37–42.
85. Dorow P., Thalhofer S., Bethge H., et al. Long–term treatment of angina pectoris with bisoprolol or atenolol in patients with chronic obstructive bronchitis: a randomized, double–blind crossover study. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S36–44
86. de Muinck E.D., Buchner–Moell D., van de Ven L.L., Lie K.I. Comparison of the safety and efficacy of bisoprolol versus atenolol in stable exercise–induced angina pectoris: a Multicenter International Randomized Study of Angina Pectoris (MIRSA). J Cardiovasc Pharmacol. 1992 Jun;19(6):870–5
87. De Divitiis O., Liguori V., Di Somma S., et al. Bisoprolol in the treatment of angina pectoris: a double blind comparison with verapamil. Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:43–54
88. Ferguson J.D., Ormerod O., Lenox–Smith A.J. Bisoprolol alone and in combination with amlodipine or nifedipine in the treatment of chronic stable angina. Int J Clin Pract. 2000 Jul–Aug;54(6):360–3
89. van de Ven L.L., Vermeulen A., Tans J.G., Which drug to choose for stable angina pectoris: a comparative study between bisoprolol and nitrates. Int J Cardiol. 1995 Jan 6;47(3):217–23
90. Schnellbacher K., Bestehorn H.P., Roskamm H. Hemodynamics and exercise tolerance after bisoprolol, nifedipine, and their combination in patients with angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S201–7;
91. Von Arnim T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBs) follow–up. J Am Coll Cardiol. 1996 Jul;28(1):20–4
92. Poldermans D., Boersma E., Bax J.J, et al. Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group. Bisoprolol reduces cardiac death and myocardial infarction in high–risk patients as long as 2 years after successful major vascular surgery. Eur Heart J. 2001 Aug;22(15):1353–8
93. de Muinck E.D., Lie K.I., von Mengden H.J., et al. Bisoprolol pilot studies in myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S196–200;
94. Grollier G., Samoyeau R., Potier J.C. Treatment of acute phase of myocardial infarction with injectable bisoprolol versus with oral. Therapie. 1991 Mar–Apr;46(2):147–54
95. Yoshitomi Y., Kojima S., Yano M., et al. Long–term effects of bisoprolol compared with imidapril on left ventricular remodeling after reperfusion in acute myocardial infarction: An angiographic study in patients with maintained vessel patency Am Heart J. 2000 Dec;140(6):E27
96. Sarosi I., Debreceni G., Muhl D., et al. Comparative study of verapamil and bisoprolol in the secondary prevention of myocardial infarction Orv Hetil. 1997 Aug 3;138(31):1939–45
97. Sugimoto T., Hayakawa H., Osada H., et al. Clinical evaluation of bisoprolol in the treatment of extrasystoles and sinus tachycardia: an interim report. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S171–4
98. Neuss H., Conrad A., Mitrovic V., Schlepper M. Electrophysiologic effects of an acute beta–blockade induced by bisoprolol in patients with supraventricular tachycardia as assessed by His–bundle electrograms. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S167–70
99. Plewan A., Lehmann G., Ndrepepa G., et al. Maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation; sotalol vs bisoprolol. Eur Heart J. 2001 Aug;22(16):1504–10
100. Katritsis D.G., Panagiotakos D.B., Karvouni E., et al. Comparison of effectiveness of carvedilol versus bisoprolol for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of persistent atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2003 Nov 1;92(9):1116–9
101. Lechat P. Beta–blockade treatment in heart failure: the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS) project. CIBIS Committees and Investigators. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S158–63
102. A randomized trial of beta–blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees. Circulation. 1994 Oct;90(4):1765–73
103 Schadlich P.K., Paschen B., Brecht J.G. Economic evaluation of the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study for the Federal Republic of Germany. Pharmacoeconomics. 1998 Jan;13(1 Pt 2):147–55
104. Levy P., Lechat P., Leizorovicz A., Levy E.A cost–minimization of heart failure therapy with bisoprolol in the French setting: an analysis from CIBIS trial data. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Jul;12(3):301–5;
105. Funck–Brentano C., Lancar R., Le Heuzey J.Y., et al. Predictors of medical events in patients enrolled in the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS): a study of the interactions between beta–blocker therapy and occurrence of critical events using analysis of competitive risks. Am Heart J. 2000 Feb;139(2 Pt 1):262–71
106. Lechat P., Escolano S., Golmard J.L., et al. Prognostic value of bisoprolol–induced hemodynamic effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation. 1997 Oct 7;96(7):2197–205
107. Design of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II). The CIBIS II Scientific Committee. Fundam Clin Pharmacol. 1997;11(2):138–42
108. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomised trial. Lancet. 1999 Jan 2;353(9146):9–13
109. Funck–Brentano C., Lancar R., Hansen S., et al. Predictors of medical events and of their competitive interactions in the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study 2 (CIBIS–2). Am Heart J. 2001 Dec;142(6):989–97
110. Simon T., Mary–Krause M., Funck–Brentano C. et al. Bisoprolol dose–response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study(CIBIS II). Eur Heart J. 2003 Mar;24(6):552–9
111. Lechat P., Hulot J.S., Escolano S., et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation. 2001 Mar 13;103(10):1428–33
112. Erdmann E., Lechat P., Verkenne P., Wiemann H. Results from post–hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high–risk patient groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2001 Aug;3(4):469–79
113. Leizorovicz A., Lechat P., Cucherat M., Bugnard F. Bisoprolol for the treatment of chronic heart failure: a meta–analysis on individual data of two placebo–controlled studies—CIBIS and CIBIS II. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Am Heart J. 2002 Feb;143(2):301–7
114. Malek M., Cunningham–Davis J., Malek L., et al. A cost minimisation analysis of cardiac failure treatment in the UK using CIBIS trial data. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Int J Clin Pract. 1999 Jan–Feb;53(1):19–23
115. Szucs T.D., Schwenkglenks M., Paschen B., Follath F. Cost effectiveness of bisoprolol in treatment of heart failure in Germany. An analysis based on the CIBIS–II study. Med Klin (Munich). 2000 Dec 15;95(12):663–71
116. Reduced costs with bisoprolol treatment for heart failure: an economic analysis of the second Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS–II). Eur Heart J. 2001 Jun;22(12):1021–31
117 Ekman M., Zethraeus N., Jonsson B. Cost effectiveness of bisoprolol in the treatment of chronic congestive heart failure in Sweden: analysis using data from the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II trial. Pharmacoeconomics. 2001;19(9):901–16
118. Dubach P., Myers J., Bonetti P., et al. Effects of bisoprolol fumarate on left ventricular size, function, and exercise capacity in patients with heart failure: analysis with magnetic resonance myocardial tagging. Am Heart J. 2002 Apr;143(4):676–83
119. Беленков Ю.Н. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. и др. Клинико–гемодинамические и нейрогормональные эффекты длительной терапии b–адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью Кардиология 2003;43(10):10–21
120. de Groote P., Delour P., Lamblin N., et al. Effects of bisoprolol in patients with stable congestive heart failure. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2004 Jul;53(4):167–70
121. Beck–da–Silva L., de Bold A., Davies R., et al. Effect of bisoprolol on right ventricular function and brain natriuretic peptide in patients with heart failure. Congest Heart Fail. 2004 May–Jun;10(3):127–32
122. Иваненко, В.В. Рязанцева Н.В., Тарасов Д.Л., Лопатин Ю.М. Влияние b1–адреноблокатора бисопролола на восстановление функции гибернирующего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Кардиология 2004; 44(7): 57–61.
123. Pousset F., Copie X., Lechat P., et al. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J Cardiol. 1996 Mar 15;77(8):612–7
124. Copie X., Pousset F., Lechat P., et al. Effects of beta–blockade with bisoprolol on heart rate variability in advanced heart failure: analysis of scatterplots of R–R intervals at selected heart rates. Am Heart J. 1996 Aug;132(2 Pt 1):369–75
125. Baxter A.J., Spensley A., Hildreth A., et al. Beta blockers in older persons with heart failure: tolerability and impact on quality of life. Heart. 2002 Dec;88(6):611–4
126. Gonzalez–Juanatey J.R., Alegria Ezquerra E., Garcia Saavedra V., et al. Investigadores del Estudio BISCOR. Use of bisoprolol in heart failure. The BISOCOR observational study. Rev Esp Cardiol. 2003 Sep;56(9):873–9
127. Schuchert A; On behalf of the BISEX Investigators (Appendix A). Effects of bisoprolol treatment for chronic heart failure initiated and followed up by primary care physicians. Eur J Heart Fail. 2005 Jun;7(4):604–11
128. Galatius S., Gustafsson F., Atar D., Hildebrandt P.R. Tolerability of beta–blocker initiation and titration with bisoprolol and carvedilol in congestive heart failure — a randomized comparison. Cardiology. 2004;102(3):160–5.
129. Ekman M., Zethraeus N., Dahlstrom U., Hoglund C. Cost–effectiveness of bisoprolol in chronic heart failure. Lakartidningen. 2002 Feb 14;99(7):646–50; Varney S. A cost–effectiveness analysis of bisoprolol for heart failure. Eur J Heart Fail. 2001 Jun;3(3):365–71
130. Congestive heart failure in Spain: cost–effectiveness and cost–benefit analyses of treatment with ss–blockers. Rev Clin Esp. 2005 Apr;205(4):149–56
131. Willenheimer R., Erdmann E., Follath F., et al. CIBIS–III investigators. Comparison of treatment initiation with bisoprolol vs. enalapril in chronic heart failure patients: rationale and design of CIBIS–III. Eur J Heart Fail. 2004 Jun;6(4):493–500

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak