Коррекция инсулинорезистентности при сахарном диабете: роль бигуанидов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 15.06.2006 стр. 967
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Бондарь И.А., Климонтов В.В. Коррекция инсулинорезистентности при сахарном диабете: роль бигуанидов // РМЖ. 2006. №13. С. 967

Патофизиологической основой развития сахарного диабета (СД) 2 типа является сочетание дисфункции b–клеток с резистентностью к инсулину. Оказалось, что к моменту возникновения СД у большинства пациентов присутствуют оба фактора [17]. Дискуссия об их первичности и значимости для развития гипергликемии продолжается не одно десятилетие. Недавно предложена гипотеза, объединяющая эти факторы в единый механизм [19]. Предполагают, что нарушение секреции инсулина может быть связано с инсулинорезистентностью самих b–клеток. Как показано на линии мышей bIRCO, снижение действия инсулина в b–клетках приводит к нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и далее к диабету [18].

Резистентность к инсулину встречается более чем у 80% больных СД 2 типа и у 66% пациентов с НТГ [7]. В ее развитии прослеживается два компонента: наследственный и приобретенный. В настоящее время идентифицировано большое число мутаций, приводящих к инсулинрезистентности, однако популяционная частота их невелика и позволяет объяснить сравнительно небольшой процент случаев резистентности к инсулину. Так, например, в когорте лиц с выраженной инсулинорезистентностью две доминантные мутации в гене PPAR–g (peroxisome proliferator–activated receptor–g) служили причиной резистентности к инсулину лишь в 4% случаев [6]. Наиболее вероятно, что чувствительность к инсулину определяется эффектом многих генов. К другим факторам, влияющим на чувствительность к инсулину, относятся возраст, качество питания, физическая активность, наличие ожирения, тип распределения жира. Кроме того, инсулинорезистентность могут индуцировать медикаменты, такие как глюкокортикоиды, гормон роста, никотиновая кислота [17]. Установлено, что с возрастом чувствительность к инсулину снижается [9]. При этом ухудшается способность организма менять чувствительность к инсулину в ответ на изменение характера питания [10]. Давно известно негативное влияние ожирения на чувствительность к инсулину. В настоящее время установлено, что наибольшую роль играет не количество жира в организме, а его распределение. При этом содержание интраабдоминального жира более тесно коррелирует с инсулинорезистентностью по сравнению с жировыми запасами в подкожных депо [11].
Важнейшая роль, которую играет инсулинорезистентность в развитии СД 2–го типа и его осложнений, диктует необходимость коррекции данного фактора при лечении пациентов с СД. Немедикаментозные методы коррекции инсулинорезистентности включают модификацию питания и регулярные физические нагрузки. Установлено, что типичный «западный» стиль питания с большим количеством жиров благоприятствует развитию инсулинорезистентности. Напротив, диета с высоким содержанием углеводов приводит к повышению чувствительности к инсулину всего в течение трех дней [10] и сопряжена с улучшением толерантности к глюкозе при СД 2 типа [8]. Показано, что как однократная физическая нагрузка, так и постоянная физическая активность (фитнесс) повышают чувствительность к инсулину, однако эффект от физических нагрузок исчезает уже через несколько дней после прекращения тренировок [20].
Для медикаментозной коррекции инсулинорезистентности при СД используются сахароснижающие препараты группы бигуанидов и тиазолидиндионов (глитазонов). Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон и др.) являются сравнительно новыми препаратами, вошедшими в клиническую практику в последние два десятилетия. Механизм их действия связан с активацией ядерных рецепторов PPAR–g, которые модулируют транскрипцию генов белков, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. Эти белки улучшают действие инсулина на пострецепторном уровне в печени и периферических тканях, что ведет к уменьшению инсулинорезистентности и снижению уровня гликемии. При этом секреция эндогенного инсулина не возрастает, поскольку на инсулин–продуцирующие клетки глитазоны не действуют. Помимо влияния на углеводный обмен, глитазоны оказывают благоприятное действие на метаболизм липидов: повышают уровень ЛПВП и снижают уровень триглицеридов и свободных жирных кислот (что также может уменьшать резистентность к инсулину) [1]. В настоящее время проводятся контролируемые клинические испытания, призванные оценить долгосрочную эффективность глитазонов в лечении СД и его осложнений.
Опыт применения бигуанидов более продолжительный. Можно считать, что история их эмпирического использования берет начало со средних веков, когда для лечения диабета применялся содержащий гуанидины экстракт из козьего корня или корня французской сирени [3]. Химический синтез бигуанидов осуществлен в 20–х гг. прошлого века, а в практику лечения диабета они вошли в конце 50–х гг. В 60–70–е гг. были проведены многочисленные исследования эффектов бигуанидов при СД. При этом в числе прочих эффектов была обнаружена взаимосвязь между применением фенформина и буформина с развитием лактацидоза, что привело к изъятию из обращения этих препаратов во многих странах мира с конца 70–х гг. В дальнейшем на рынке оставался лишь один препарат бигуанидов – метформин. 90–е гг. можно охарактеризовать, как настоящий «ренессанс» этого препарата, что было связано со стремительным ростом интереса к синдрому инсулинорезистентности, а также с публикацией результатов британского проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). В этом масштабном и самом продолжительном в истории диабетологии исследовании была показана высокая эффективность метформина по влиянию на углеводный обмен и смертность при СД. Летальность, обусловленная диабетом, при интенсивном лечении метформином в UKPDS была на 42% ниже, чем на диетотерапии. Общая смертность при интенсивном контроле гликемии с помощью метформина уменьшилась на 36%. Этот показатель был значительно лучше, чем в группах больных, получавших другие режимы лечения [28].
Последующие исследования подтвердили вывод UKPDS о благоприятном влиянии метформина на развитие сердечно–сосудистых осложнений СД. Мета–анализ 29 исследований [23], включавших в общей сложности 5259 пациентов, показал, что лечение метформином тучных больных с СД 2 типа снижает смертность от всех причин, связанных с диабетом (р=0,03), общую смертность (р=0,01) и частоту инфаркта миокарда (р=0,02). Вероятно, это связано не только с сахароснижающими свойствами метформина, но и с его способностью влиять на инсулинорезистентность и другие факторы сердечно–сосудистого риска. Установлено, что метформин оказывает благоприятное действие на гликемию, массу тела, параметры липидного обмена, диастолическое артериальное давление, а также на фибринолиз и эндотелиальную дисфункцию [4,23]. Недавнее популяционное исследование дало основание предполагать, что метформин оказывает протективное действие в отношении некоторых видов рака [14].
Механизм действия метформина на углеводный обмен связан с улучшением чувствительности к инсулину. При этом, во–первых, уменьшается печеночная продукция глюкозы (за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза в печени). Во–вторых, повышается захват глюкозы мышцами и жировой тканью (за счет увеличения количества глюкозных транспортеров и уменьшения инсулинорезистентности). Имеются данные, что метформин замедляет всасывание углеводов и повышает утилизацию глюкозы стенкой кишечника. Кроме того, метформин является слабым аноректиком. Анорексигенный эффект обусловлен прямым контактом препарата со слизистой желудочно–кишечного тракта. Уменьшение аппетита ведет к снижению потребления пищи и способствует уменьшению концентрации глюкозы в крови [1,3,5].
Побочные эффекты метформина чаще всего проявляются в виде желудочно–кишечных расстройств, таких как тошнота, рвота, диарея, металлический или горький привкус во рту, анорексия (последнее явление можно рассматривать и как положительное у больных с ожирением). Побочные эффекты развиваются у 5–20% пациентов в начале лечения метформином. Уменьшению их выраженности способствует прием препарата во время или сразу после еды, а также постепенное доведение дозы до терапевтической. Редким осложнением терапии метформином является недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты. Это может вызвать увеличение уровня гомоцистена, избыточные концентрации которого способствуют развитию ангиопатий [2]. Специально проведенное в Нидерландах плацебо–контролируемое исследование показало, что терапия метформином сопровождается некоторым снижением уровня фолиевой кислоты (на 7%), витамина В12 (на 14%) и повышением уровня гомоцистеина (на 4%) в сыворотке крови [29]. Клиническое значение этих изменений еще предстоит определить. При назначении в качестве монотерапии метформин практически не вызывает гипогликемий [3,5].
Специфичным осложнением терапии бигуанидами, связанным с их способностью стимулировать анаэробный гликолиз, является лактацидоз. Клиническая картина данного осложнения неспецифична и вначале напоминает усилившиеся побочные эффекты препарата (тошнота, рвота, диарея, боли в животе). Признак, который должен насторожить врача – боли в мышцах (связаны с накоплением лактата). Выраженный ацидоз с жаждой, гипервентиляцией, спутанностью сознания и, в конечном итоге, комой может развиться всего за несколько часов. Лабораторными признаками этого состояния являются метаболический ацидоз (рН<7,25) и повышенный уровень мочевой кислоты в крови (>5 ммоль/л). Летальность при метформин–ассоциированном лактацидозе составляет 40–50% [26].
Многочисленные клинические исследования показали, что сам по себе метформин вызывает незначительное увеличение концентрации молочной кислоты в крови, однако это увеличение может потенцироваться другими факторами и состояниями. К числу последних относятся состояния, при которых: 1) повышено образование лактата (выраженная декомпенсация СД, кетоацидоз, «ацидоз голодания»); 2) снижен клиренс лактата (поражения паренхимы печени, алкоголизм); 3) снижен клиренс лактата и метформина (нарушение функции почек, внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ); 4) имеет место выраженная тканевая гипоксия (болезни легких и сердца с функциональной недостаточностью этих органов, тяжелые анемии, гемобластозы, выраженные облитерирующие поражения периферических артерий). Сочетанное действие нескольких факторов, способствующих лактацидозу, наблюдается при инфекциях, операциях, травмах. Все перечисленные состояния считаются противопоказаниями к назначению метформина. Об этом следует помнить не только эндокринологам, но и врачам других специальностей. Метформин не должен применяться в периоперационном периоде (отменяется не позднее, чем за 72 часа до оперативного лечения с общей анестезией), при проведении рентгеновских исследований с йодсодержащим контрастом (48 часов до исследования и 48 часов после него), у больных с тяжелыми инфекциями с лихорадкой. В этих ситуациях показан временный переход на инсулинотерапию [3].
Следует заметить, что в реальной клинической практике противопоказания к назначению метформина часто недоучитываются. Анализ ряда популяционных и когортных исследований выявил случаи назначения метформина больным с сердечной недостаточностью, нарушением функции почек и печени [16]. Несмотря на то, что в этих исследованиях суммарно участвовало около 2500 человек, сообщается лишь об одном случае лактацидоза, развившегося у больного на фоне острого инфаркта миокарда и почечной недостаточности. Интересные данные получены в израильском исследовании, в котором участвовали 393 пациента с СД 2 типа и сопутствующими заболеваниями: умеренной почечной недостаточностью (креатинин сыворотки 130–220 ммоль/л), ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по NYHA, поражениями печени, хронической обструктивной болезнью легких. После рандомизации одна часть больных продолжала лечение метформином, другая не получала лечения. Спустя 4 года пациенты, получавшие метформин, имели более низкий индекс массы тела и лучшие показатели углеводного и липидного обмена. Ни одного случая лактацидоза не было зафиксировано. Различий в темпах прогрессирования почечной недостаточности, а также в смертности между группами не отмечено [21].
Безопасность метформина доказана в недавно завершившемся исследовании COSMIC (Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention vs Conventional approach). В рамках данного проекта сравнивали частоту случаев лактацидоза, смерти и госпитализации у 7200 пациентов c CД 2 типа, получавших лечение метформином, и у 1505 больных на других режимах лечения. Исследователи не выявили каких–либо различий по изучавшимся конечным точкам между группами [12]. При мета–анализе 194 проспективных сравнительных и когортных исследований, включавших пациентов с СД 2 типа, не найдено значительных различий в частоте лактацидоза у больных, получавших терапию метформином, и у пациентов, не получавших ее [24].
Новые данные по эффективности и безопасности метформина позволили критически пересмотреть некоторые ограничения к применению этого препарата. Прежде всего это касается возрастного лимита к его назначению, который в недалеком прошлом составлял 65 лет. Поскольку не существует доказательств, что возраст сам по себе является фактором риска лактацидоза, при назначении метформина следует учитывать не возраст как таковой, а наличие заболеваний, являющихся противопоказаниями [3,16]. Вряд ли можно считать оправданным «вето» на использование метформина у больных со стабильной сердечной недостаточностью I или II функционального класса по NYHA, эффективно контролируемой диуретиками и ингибиторами АПФ. Вместе с тем в случае развития у этих больных острого инфаркта миокарда или другого кардиального осложнения, ведущего к нарушению гемодинамики и гипоперфузии тканей, метформин должен быть незамедлительно отменен [16]. Результаты мета–анализа [24] и проспективных исследований [12,21] позволяют считать, что назначение метформина может быть безопасным у больных с начальными стадиями почечной недостаточности (при уровне креатинина крови менее 133 мкмоль/л).
Анализ данных по клинической эффективности метформина позволяет рекомендовать его как препарат первой линии для лечения больных СД 2 типа с ожирением и избыточной массой тела [23]. Современный алгоритм лечения СД 2 типа предполагает назначение таким пациентам метформина на первом этапе терапии, если уровень гликемии не достигает целевых значений на фоне диеты и дозированных физических нагрузок. Так как ведущим патогенетическим звеном гипергликемии у этих больных является инсулинорезистентность, лечение должно начинаться с инсулиновых «сенситизаторов». На следующих этапах лечения назначаются стимуляторы секреции инсулина (производные сульфонилмочевины, прандиальные регуляторы), ингибиторы всасывания углеводов (акарбоза), а при недостаточной эффективности – инсулин (рис. 1).
В последние годы опубликовано множество работ, свидетельствующих о целесообразности комбинаций бигуанидов с сахароснижающими препаратами других классов. Наиболее широко практикуется назначение метформина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и инсулином. Присоединение метформина позволяет избежать нежелательной прибавки веса на фоне инсулинотерапии, а также снизить потребность в инсулине в среднем на 20–30% [13]. В последние годы изучаются возможности сочетания метформина с инсулиновыми сенситизаторами класса глитазонов. Установлено, что такая терапия позволяет заметно улучшить качество контроля гликемии при недостаточной эффективности монотерапии метформином [22].
К числу дискуссионных вопросов относится применение метформина у пациентов с СД 1 типа и у лиц с НТГ. Результаты двух небольших трехмесячных плацебо–контролируемых исследований показали, что назначение метформина подросткам c СД 1 типа с инсулинорезистентностью, имеющим неудовлетворительный метаболический контроль (HbA1c>8%), ведет к улучшению качества контроля гликемии и не сопровождается увеличением массы тела [15,25]. Однако, принимая во внимание отсутствие опыта долгосрочного применения и повышенную опасность лактацидоза в условиях абсолютного дефицита инсулина, применение метформина при СД 1 типа в настоящее время считается нецелесообразным.
В рамках проспективного плацебо–контролируемого исследования DPP (Diabetes Prevention Program), включавшего 2155 человек, показана способность метформина снижать частоту возникновения СД у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе [27]. Спустя 2,8 года наблюдения частота новых случаев СД была на 31% ниже среди получавших метформин, чем в группе плацебо. Наибольший протективный эффект отмечен у лиц моложе 60 лет, с индексом массы тела более 35 кг/м2. Однако в этом же исследовании показано, что модификация образа жизни (диета и регулярные физические нагрузки) снижает риск СД на 58%. Таким образом, в этом исследовании не доказано преимуществ метформина перед изменением образа жизни в первичной профилактике СД 2 типа.
В настоящее время на отечественный фармацевтический рынок вышел препарат «Багомет®» кампании «Лабораториос Баго» (Аргентина). «Багомет» выпускается в двух формах: традиционной, содержащей 0,5 г метформина в одной таблетке (Багомет 500) и ретардной (медленно высвобождающейся), содержащей 850 мг в таблетке (Багомет 850). Применение ретардной формы позволяет назначать метформин 1–2 раза в сутки, что может улучшить приверженность лечению у определенной части больных. Принимается «Багомет» во время или сразу после еды. Терапевтические дозы составляют 1–2 г/сут. Лечение можно начинать с приема 1 таблетки (850 мг) во время завтрака или принимать по 1 таблетке (500 мг) 2 раза в сутки во время завтрака и ужина. При необходимости, с интервалом не менее одной недели, доза увеличивается до 500 мг 3 раза в сутки или до 850 мг 2 раза в сутки. Максимальная терапевтическая доза составляет 2,5 г/сут.
Итак, в настоящее время метформин (Багомет) является одним из основных препаратов для лечения СД 2 типа. Улучшая чувствительность тканей к инсулину, метформин (Багомет) не только способствует достижению оптимального контроля гликемии, но и воздействует на целый ряд факторов сердечно–сосудистого риска. Это способствует снижению частоты фатальных осложнений СД и улучшает прогноз пациентов.

Литература
1. Балаболкин М. И. Диабетология. – М.: Медицина, 2000. – 672 с.
2. Бондарь И. А., Климонтов В. В. Гипергомоцистеинемия: фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета. // Пробл. эндокринол. – 2004. – № 2. – С. 24–29.
3. Старостина Е. Г., Древаль А. В. Бигуниды в лечении сахарного диабета 2 типа. – М.: Медпрактика, 2000. – 104 с.
4. Abbasi F., Chu J. W., McLaughlin T. et al. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. // Metabolism. – 2004. – Vol. 53, N 2. – P. 159–164.
5. Bailey C. J., Turner R. C. Metformin. // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334, N 9. – P. 574–579.
6. Barroso I., Gurnell M., Crowley V. E. et al. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension.// Nature. – 1999. – Vol. 402, N 6764. – P. 880–883.
7. Bonora E., Kiechl S., Willeit J. et al. Prevalence of insulin–resistance in metabolic disorderes. // Diabetes. – 1998. – Vol. 47, N 10. – P. 1643–1649.
8. Brunzell J. D., Lerner R. L., Hazzard W. R. et al. Improved glucose tolerance with high carbohydrate feeding in mild diabetes.// N. Engl. J. Med. – 1971. – Vol. 284, N 10. – P. 521–524.
9. Chen M., Bergman R. N., Pacini G., Porte D. Jr. Pathogenesis of age–related glucose intolerance in man: insulin resistance and decreased beta–cell function. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1985. – Vol. 60, N 1. – P. 13–20.
10. Chen M., Bergman R. N., Porte D. Jr. Insulin resistance and beta–cell dysfunction in aging: the importance of dietary carbohydrate.// J. Endocrinol. Metab. – 1988. – Vol. 67, N 5. – P. 951–957.
11. Cnop M., Landchild M. J., Vidal J. et al. The concurrent accumulation of intra–abdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations: distinct metabolic effects of two fat compartments. // Diabetes. – 2002. – Vol. 51, N 4. – P. 1005–1015.
12. Cryer D. R., Nicholas S. P., Henry D. H. et al. Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study. // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28, N 3. – P. 539–543.
13. Douek I. F., Allen S. E., Ewings P. et al. Continuing metformin when starting insulin in patients with Type 2 diabetes: a double–blind randomized placebo–controlled trial. // Diabet. Med. – 2005. – Vol. 22, N 5. – P. 634–640.
14. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie–Smith A. M. et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. // BMJ. – 2005. – Vol. 330, N 7503. – P. 1304–1305.
15. Hamilton J., Cummings E., Zdravkovic V. et al. Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26, N 1. – P. 138–143.
16. Holstein A., Stumvoll M. Contraindications can damage your health – is metformin a case in point? // Diabetologia. – 2005. – Vol. 48, N 12. – P. 2454–2459.
17. Kahn S. E. The relative contributions of insulin resistance and beta–cell dysfunction to the patophysiology of Type 2 diabetes. // Diabetologia. – 2003. – Vol. 46, N 1. – P. 3–19.
18. Kulkarni R. N., Bruning J. C., Winnay J. N. et al. Tissue–specific knockout of the insulin receptor in pancreatic beta cells creates an insulin secretory defect similar to that in type 2 diabetes. // Cell. – 1999. – Vol. 96, N 3. – P. 329–339.
19. Nandi A., Kitamura Y., Kahn C. R., Accili D. Mouse models of insulin resistance. // Physiol. Rev. – 2004. – Vol. 84, N 2. – P. 623–647.
20. Prigeon R. L., Kahn S. E., Porte D. Jr. Changes in insulin sensitivity, glucose effectiveness, and B–cell function in regularly exercising subjects. // Metabolism. – 1995. – Vol. 44, N 10. – P. 1259–1263.
21. Rachmani R., Slavachenski I., Levi Z. et al. Metformin in patients with type 2 diabetes: reconsideration of traditional contraindications. // Eur. J. Intern. Med. – 2002. – Vol. 13, N 7. – P. 428–433.
22. Rosak C., Petzoldt R., Wolf R. et al. Rosiglitazone plus metformin is effective and well tolerated in clinical practice: results from large observational studies in people with type 2 diabetes. // Int. J. Clin. Pract. – 2005. – Vol. 59, N 10. – P. 1131–1136.
23. Saenz A., Fernandez–Esteban I., Mataix A. et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2005. – Vol. 20, N 3. – CD002966.
24. Salpeter S. R., Greyber E., Pasternak G. A., Salpeter E. E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta–analysis // Arch. Intern. Med. – 2003. – Vol. 163, N 21. – P. 2594–2602.
25. Sarnblad S., Kroon M., Aman J. et al. Metformin as additional therapy in adolescents with poorly controlled type 1 diabetes: randomised placebo–controlled trial with aspects on insulin sensitivity. // Eur. J. Endocrinol. – 2003. – Vol. 149, N 4. – P. 323–329.
26. Sirtori C. R., Pasik C. Re–evaluation of a biguanide, metformin: mechanism of action and tolerability. // Pharmacol. Res. – 1994. – Vol. 30, N 3. – P. 187–228.
27. The Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 393–403.
28. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. // Lancet. – 1998. – Vol. 352, N. 9131. – P. 854–865.
29. Wulffele M. G., Kooy A., Lehert P. et al. Effects of short–term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo–controlled trial. // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 254, N 5. – P. 455–463.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak