Критерии выбора системного антимикотика

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 24.07.2006 стр. 1145
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Белоусова Т.А., Горячкина М.В. Критерии выбора системного антимикотика // РМЖ. 2006. №15. С. 1145

Широкое распространенность дерматофитий, поражающих, по экспертным оценкам, не менее 10% населения земли, определяют большой интерес как со стороны врачей, так и пациентов к противогрибковым препаратам. В настоящее время антимикотики представляют одну из самых многочисленных групп дерматологических препаратов – свыше 100 наименований и более 20 лекарственных форм [5].

До середины ХХ века дерматологическая практика располагала только наружными антимикотиками для лечения грибковых эаболеваний. Появление в середине ХХ века первого системного антимикотика – гризеофульвина значительно повысило эффективность лечения дерматофитий. В связи с этим акцент в лечении микозов постепенно стал смещаться в сторону системной химиотерапии, особенно в случаях онихо– и пиломикозов. При этом наружное лечение оставалось основным базовым методом терапии при всех видах грибковой патологии. Вторая половина прошлого столетия ознаменовалась созданием новых классов системных и местных антифунгальных средств, существенным образом расширивших выбор антимикотиков и их лекарственных форм в виде аэрозолей, лаков, гелей и шампуней. Системные антимикотики 2–го поколения – производные имидазола внесли значительный вклад в терапию дерматофитий, а также кандидозов и глубоких микозов. Однако разнообразные побочные эффекты, выраженная гепатотоксичность, плохая совместимость с рядом фармакопрепаратов привели к быстрому охлаждению врачей и пациентов к системному использованию этих антимикотиков, в то время как местные формы имидазолов с успехом используются и по сей день. Подлинной революцией в системной терапии микозов стало внедрение в широкую дерматологическую практику противогрибковых средств 3–го поколения – триазолов (итраконазол, флукаконазол) и тербинафина. Эти препараты позволили эффективно и безопасно излечивать дерматомикозы, в том числе и онихомикозы, а также профилактировать их развитие. Разработка прогрессивных схем лечения способствовала значительному сокращению сроков терапии и привела к широкому использованию современных антимикотиков в дерматологической практике. Только благодаря внедрению этих лекарственных средств в настоящее время основой терапии дерматофитий ногтей стала системная терапия, которая активно сочетается и дополняется местными антимикотиками [5,7].
Количество антигрибковых препаратов, использующихся в современной лечебной практике, постоянно пополняется. Сейчас оно включает 10 системных и десятки местных препаратов. На фармацевтическом рынке постоянно происходит обновление ассортимента противогрибковых средств, главным образом за счет появления новых аналогов имеющихся антимикотиков и новых лекарственных форм. Значительно реже появляются препараты с новым действующим началом. В то же время старые препараты, в частности, гризеофульвин, ундециленовая кислота в связи с прекращением их производства уходят из клинической практики [4].
Онихомикоз – составляет примерно 50% от всей патологии ногтей. В США, по данным ряда исследований, около 13% населения страдает онихомикозом стоп. Изучение эпидемиологии дерматофитии, проведенного отечественными дерматологами на базе Медицинского центра УДП РФ показало, что доля онихомикоза составляет 77,75% среди всех случаев дерматофитии. Дерматофития ногтей (преимущественно на стопах) регистрировалась более чем в 3 раза чаще, чем дерматофитии других локализаций, взятых вместе. Инфекция имеет тенденцию к медленному прогрессированию. В среднем длительность заболевания до активного обращения за врачебной помощью составляет более 10 лет. Постепенно инфекционный процесс захватывает все большее количество ногтевых пластинок, распространяется на другие участки кожи и не имеет тенденции к спонтанному регрессу. Больные с онихомикозом, являясь постоянным резервуаром инфекции, представляют опасность для заражения окружающих, и прежде всего для своего ближайшего домашнего круга. Эпидемиологические исследования, проведенные в России, показали, что внутрисемейное инфицирование явилось причиной заболевания у 25% больных микозом стоп. При этом выявлено, что наиболее уязвимыми категориями, подверженными заражению грибковой инфекцией, являются пациенты с диабетом, иммуноскомпроментированные и пожилые [13,20].
Исследованиями американских дерматологов установлено, что распространенность онихомикоза среди больных с диабетом составляет от 26 до 33%. Микотическая инфекция у больных диабетом встречается в 2,8 раза чаще, чем у людей того же возраста и пола, не страдающих этой эндокринопатией. Онихомикоз у диабетиков характеризуется дистально–латеральной подногтевой формой и в 3 раза чаще поражает мужчин, чем женщин того же возраста. Онихомикоз нередко является одной из причин развития вторичной бактериальной инфекции у этих больных. Постоянная травматизация ногтевого ложа утолщенной и деформированной ногтевой пластинкой и перионихия приводит к эрозированию и ульцерации мягких тканей, создавая постоянные «входные ворота» для микробного инфицирования. Поэтому как можно более раннее выявление и лечение грибковой инфекции у больных диабетом является залогом профилактики таких серьезных проблем, как целлюлит или некроз с возможным развитием гангрены и необходимости последующей ампутации конечности [10,19].
Онихомикоз является одной из наиболее частых инфекций у больных, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу онкологических, гематологических, ревматологических и иммунных заболеваний, а также после трасплантации органов и спинного мозга. По данным мировых исследований, распространенность грибковой инфекции ногтей у ВИЧ–инфицированных составляет от 11 до 67% и является одной из наиболее ранних грибковых инфекций, выявляемых у этой группы больных. Инфекционный процесс начинается, как проксимальный белый подногтевой онихомикоз, и быстро распространяется на ногтевые пластинки кистей и стоп. Нелеченный онихомикоз приводит к системному инфицированию и отсутствию терапевтического эффекта на антифунгальную терапию [11,21].
Представленность онихомикоза в возрастной группе старше 70 лет составляет около 50% и увеличивается с возрастом. У этой категории больных выявляются наиболее деформированные и измененные инфекционным процессом ногтевые пластинки (тотальный гипертрофический или атрофический вариант онихомикоза). При этом инфекция выявляется не только на стопах, но в 25% случаев и на кистях (фото 1,2). Клинические проявления онихомикоза у этой категории больных характеризуются множественным поражением ногтевых пластинок и выраженными патологическими изменениями их строения и функции. Дистрофические и утолщенные ногти причиняют больным выраженные функциональные и эстетические неудобства, являются причиной болевых ощущений при ношении обуви и затрудняют уход за ногтевыми пластинками [1,14].
В рамках крупномасштабного национального проекта «Горячая линия» было проведено изучение лечебно–профилактических и фармакоэпидемиологических аспектов онихомикоза. Было установлено, что 54% обратившихся пациентов с онихомикозом уже хотя бы 1 раз получали лечение каким–либо противогрибковым препаратом. При этом только 5,3% лечились системными препаратами. Среди системных препаратов итраконазол был назначен 2,4%, тербинафин – 2,3%, кетоконазол – 1% больным. Из этого авторы, проводившие исследования, делают весьма справедливый, но неутешительный вывод о том, что большая часть больных онихомикозом в России лечится только наружными антимикотиками. Распространенная тактика использования местных антифунгальных средств в виде монотерапии является неадекватным терапевтическим воздействием при онихомикозе, так как не обеспечивает создание необходимой антимикотической концентрации лекарственного препарата в подногтевом ложе. Следствием такого неполноценного лечения является невозможность проведения полной санации от инфекции, и имеет место лишь временная приостановка прогрессирования процесса. Это, с одной стороны, неизбежно приводит к рецидиву, что заставляет повторно проводить антифунгальную терапию. С другой стороны, такие недолеченные пациенты представляют постоянную опасность для заражения окружающих [15,16].
Заметный вклад в хронизацию инфекции и увеличении числа пациентов, страдающих онихомикозом, вносят самолечение по совету знакомых, друзей, реклама или использование нетрадиционных методов (знахари, траволечение, пищевые добавки и прочие оккультные методы). В рамках проекта «Горячая линия» такие пациента среди всех обратившихся составили 35,8%. Увеличению числа больных с онихомикозами (особенно среди мужского населения) способствует игнорирование назначенного врачом лечения и/или несоблюдение его режима. Среди обратившихся в рамках того же проекта было выявлено 34,4% таких больных. Таким образом, современные проявления онихомикоза, клинически характеризующиеся как распространенные и выраженные, а также значительная его представленность в популяции требуют кардинального пересмотра терапевтической тактики ведения этих больных. Современное лечение онихомикоза должно проводиться, как минимум, с использованием системных антимикотиков, а нередко и в виде комбинированной терапии [2,18].
В настоящее время в клинической практике увеличивается число больных, имеющих одновременно несколько кожных заболеваний и соматически отягощенных. В этой группе преобладают больные среднего и старшего возрастов, у которых на фоне длительно существующего микоза стоп возникает еще один дерматоз. Наиболее часто вторым кожным заболеванием является экзема, а также псориаз, ангииты кожи, рожистое воспаление. Как правило, больные по поводу микоза либо никогда не лечились, либо предпринимаемые ими попытки оказывались неэффективными. Появление второго дерматоза вновь заставляет обратить внимание на свою старую проблему, так как активность и длительность течения второго дерматоза в большинстве случаев напрямую связаны с микотической инфекцией. В ряде случаев задача осложняется наличием сопутствующей соматической патологии, присущей возрастному периоду данной группы больных, а также генерализацией микотического процесса с вовлечением кожи туловища, крупных складок и кистей. Терапевтическая тактика врача–дерматолога в данной клинической ситуации должна включать в себя, помимо препаратов, направленных на лечение основного заболевания, обязательное назначение антимикотиков. Терапевтический выбор следует сделать в пользу системной антифунгальной терапии (табл. 1). Только в этом случае будет обеспечено проникновение препарата в пораженные структуры: кожу, волосы и ногти и, как показано, втрое повышает процент излечения по сравнению с терапией только наружными средствами [12,17].
Перед врачом стоит непростая задача выбора высоко эффективного и максимально безопасного системного антимикотика. Этим характеристикам на сегодняшний день в полной мере отвечает тербинафин, относяшейся к классу синтетических противогрибковых препаратов аллиламиновой группы. По сравнению с антимикотиками других групп он действует на самых ранних стадиях стерольного метаболизма цитоплазматической мембраны грибковых клеток, подавляя фермент сквален–эпоксидазу, что приводит к гибели патогенных грибов. Препарат действует на клетки грибов двояко – фунгистатически и в большей степени фунгицидно, в связи с чем санирующий эффект достигается меньшей концентрацией препарата. Высокая терапевтическая эффективность данного антимикотика сочетается с высокой безопасностью, так как он имеет наименьшую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в отношении дерматофитов по сравнению с системными антимикотиками азольной группы. Препарат хорошо всасывается в желудочно–кишечном тракте, не требуя никаких условий приема [6].
Выраженная липофильность тербинафина обеспечивает его накопление в тканях, богатых кератином и/или липидами: в дерме, роговом слое кожи, волосяных фолликулах, ногтях и волосах. Через 2 недели от начала лечения концентрация этого антимикотика в роговом слое значительно превышает терапевтические значения и длительно сохраняется на высоком уровне после прекращения приема. Медленнее всего препарат поступает в ногти в связи с их значительной толщиной, меньшим содержанием в них липидов и возможностью попадания в них только путем пропотевания сквозь сосуды ногтевого ложа и матрицы. При этом достигнутая терапевтическая концентрация сохраняется в ногте стабильно в течение долгого времени и после отмены препарата. Проведенные многочисленные исследования в нашей стране и за рубежом показали, что при назначении тербинафина в дозе 250 мг в сутки в течение 2–х недель у 100% больных регрессировали микотические очаги на коже, через 6–8 недель у 92,6–94% больных излечивался онихомикоз кистей, а через 9–12 недель – онихомикоз стоп [8,9].
Довольно часто больные с онихомикозами в качестве причин отказа от проведения системной антифунгальной терапии называют опасения серьезных побочных действий и возможность получения осложнений при длительном приеме антимикотиков, а также возможную несовместимость с другими системными препаратами, принимаемыми по поводу других заболеваний. К неоспоримым преимуществам тербинафина относятся его высокая специфичность и избирательность действия только на грибковые клетки дерматофитов, а также некоторых видов дрожжеподобных грибов, так как скваленовая эпоксидаза грибов в 10000 раз чувствительнее к препарату, чем аналогичный фермент человека. Из–за того, что скваленовая эпоксидаза не относится к энзимам цитохрома Р–450, тербинафин мало взаимодействует с медикаментами, метаболизирующимися этой энзимной системой и хорошо сочетается с приемом других лекарств. Тербинафин (Тербинокс) относится к щадящим противогрибковым препаратам системного действия, не обладаюшим эмбриотоксичностью, тератогенным и мутагенным эффектами. При длительной терапии в стандартном режиме по 250 мг в сутки побочные реакции и осложнения отмечаются в 5–10,4% случаях. Наиболее часто (у 4,9% больных) они представлены нарушениями со стороны желудочно–кишечного тракта в виде дискомфорта и болей в животе, тошноты, рвоты, диспепсии. Большинство этих симптомов имеют аллергический характер и значительно уменьшаются при назначении гипоаллергенной диеты. Транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и другие печеночные осложнения отмечаются редко (у 3,3% больных). Сравнительные исследования показали, что гепатотоксичность при приеме итраконазола встречается в 2 раза, а при приеме кетоконазола в 57 раз чаще. Поэтому препарат может назначаться пациентам, имеющим сопутствующую соматическую патологию и принимающим другие системные виды терапии [3,5].
Таким образом, практическое отсутствие резистентности основных возбудителей онихомикозов к тербинафину, выраженная терапевтическая эффективность, высокий профиль безопасности, превосходные фармакокинетические свойства, возможность использования вместе с другими лекарствами, в сочетании с удобным для пациента режимом приема делают данный антимикотик препаратом активного выбора для лечения больных с онихомикозом [19].
Следует выделить еще один немаловажный экономический аспект проведения системной антифунгальной терапии. Это касается больших затрат, обусловленных высокой стоимостью системных противогрибковых препаратов. В рамках проекта «Горячая линия» было установлено, что около 11% больных отказались от лечения системными препаратами только по экономическим соображениям. Фармакоэкономические исследования, проведенные за рубежом и в России, показали, что основные затраты при лечении онихомикозов приходятся на приобретение лекарственных препаратов. Так, при 3–4–месячной схеме лечения итраконазолом или тербинафином доля затрат на приобретение антимикотиков составляет в среднем 73%, а остальное приходится на расходы по оплате анализов и консультации врача [5].
В каждой конкретной клинической ситуации врачу необходимо выбрать антимикотик в зависимости от клинической симпоматики, длительности заболевания, наличия сопутствующей патологии, возраста, сформировать у пациента устойчивую мотивацию к соблюдению режима длительного приема препарата, а также оценить финансовые возможности больного. Одним из способов уменьшения затрат на лечение является использования генериков – аналогов известных фирменных препаратов, первично разработанных фирмой–производителем (правообладателем патента на их производство). Произведенные подсчеты стоимости курсового лечения оригинальным препаратом тербинафином по сравнению с продаваемыми в России генериками, выявили, что стоимость последних оказывается ниже на 22–53% в зависимости от страны–производителя.
Существование на фармацевтическом рынке множества генериков существенно расширяет возможность врачебного выбора и тем самым является несомненным прогрессом на пути совершенствования системной фармакотерапии онихомикозов. С другой стороны, это еще раз подчеркивает значимость и актуальность проблемы грибковых заболеваний кожи (и прежде всего – онихомикозов) для современной дерматологической практики. Учитывая, что пациенты с онихомикозами в большинстве своем относятся к малообеспеченным слоям населения (пенсионеры, инвалиды), при выборе системного антимикотика врачу следует учитывать финансовые возможности больного. Поэтому на сегодняшний день проведение системной терапии онихомикозов с использованием тербинафина во многих случаях возможно только с использованием генериков. Так, средняя стоимость упаковки тербинафина (Тербинокса) – таблетки 250 мг №14, произведенного компанией «Юник Фармасьютикал Лабораториз» (Индия) в аптеках г. Москвы составляет около 490 рублей, а аналогичная упаковка оригинального препарата тербинафина – 1330 рублей. Учитывая длительность курса терапии (средняя продолжительность приема антимикотика при онихомикозе стоп составляет от 3 до 6 месяцев, кистей в среднем до 1,5 месяцев) использование тербинафина (Тербинокса) существенно уменьшает стоимость терапии. Использование генериков для многих пациентов является реальным возможным выбором в пользу лечения в альтернативе либо лечиться, либо вообще отказаться от адекватного лечения. При сопоставимости эффективности предпочтение, безусловно, отдается препарату с оптимальным соотношением стоимость–эффективность.
Таким образом, несомненным достоинством генериков является значительное уменьшение затрат на лечение, что, собственно, и послужило причиной их появления на фармацевтическом рынке. Значительная распространенность онихомикозов в России, имеющая у некоторых слоев населения массовый эпидемический характер, высокую контагиозность инфекции с возможностью передачи как в домашних условиях, так и в производственных, а также и в общественных местах, придает данной проблеме особую общемедицинскую значимость. Поэтому проведение активной антифунгальной системной терапии следует рассматривать как решение важной противоэпидемиологической задачи.
Современная медицинская практика располагает высокоэффективными этиотропными средствами для системного лечения онихомикозов. Однако как и любая другая длительная фармакотерапия, она может успешно проводиться только в условиях тесного взаимодействия врача и пациента. Эффект терапии определяется прежде всего профессионализмом врача по оптимальному выбору антимикотика и методики его применения у конкретного больного, с учетом его финансовых возможностей, а также созданию и поддержанию у него необходимой мотивации в соблюдении полноценного и регулярного лечения. Активное стремление самого больного к излечению, аккуратное выполнение всех предписанных врачом рекомендаций является важнейшей предпосылкой для проведения успешного курса лечения. Адекватная эффективная системная терапия, направленная на глубокую санацию инфекционного процесса, является единственным радикальным средством снижения заболеваемости онихомикозами.

Литература
1. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы – грибковые заболевания ногтей. Москва «ГЭОТАР медицина», 1998.
2. Сергеев А.Ю. Грибковые заболевания ногтей. Москва, «Медицина для всех». Национальная академия микологии, 2001.
3. Кубанова А.А., Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н. Руководство по практической микологии. –Москва, Финансовый издательский дом «Деловой экспресс», 2001.
4. Сергеев А.Ю. Системная терапия онихомикозов. Москва. Национальная академия микологии. 2000.
5. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. «Медицина для всех», 2003.
7. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции: Руководство для врачей. Москва, Издательство «Бином», 2003.
9. Рукавишникова В.М. Микозы стоп. «Эликс Ком», Москва, 2003.
10. Степанова Ж.В.. Эпидемиология, патогенез, клиника, лечение и профилактика микозов стоп. Materia medica, 1997, №2, с. 11–40.
11. Бурова С.А., Буслаева Г.Н., Шахмейстер И.Я. Грибковые заболевания. Приложение к журналу «Здоровье»,1999, №6.
12. Степанова Ж.В. Грибковые заболевания. Москва, «Крон–пресс»,1966.
13.Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Сергеев А.Ю., и др. Исследование современной зпидемиологии онихомикоза. Вестник дерматологии и венерологии, 2002, №3, с.31–35.
14. Родионов А.Н. Грибковые заболевания кожи. СПб:Питер, 1998.
15. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Проект «Горячая линия»: итоги и результаты. Успехи медицинской микологии, 2003, том №2, с.153–154. Москва, Национальная академия микологии.
16. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Чему учат клинициста исследования эпидемиологии дерматомикозов? Успехи медицинской микологии, 2003, том №2, с.154–155. Москва, Национальная академия микологии.
17. Корсунская И.М., Дворянкова Е.В. Онихомикозы и распространенный микоз гладкой кожи у соматически отягощенных пациентов. РМЖ, Т.14, №5,2006, с. 372–374.
18. Zaias N. Onychomycosis. //Ach. Dermatol. – 1972.Vol. 105 (№2) – P.263–274.
19. A.K Gupta, R. Baran J AAD, 2000,vol.43, 4 p.S96–102.
20. Baran R., Onychomycosis:the current approach to diagnosis and therapy. London: Malden MA:1999.
21. Gill D., Marks R. A review of the epidemiology of tinea unguinum in the community/ Austral. J Dermatol.1999, 40:1:6–13.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak