Лечение гормоночувствительного рака предстательной железы с использованием Калумида (бикалутамид)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 06.07.2006 стр. 1062
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Каприн А.Д., Семин А.В., Костин А.А. Лечение гормоночувствительного рака предстательной железы с использованием Калумида (бикалутамид) // РМЖ. 2006. №14. С. 1062

Рак предстательной железы (РПЖ) относится к наиболее часто выявляемым опухолям среди онкологических заболеваний у мужчин. В основном он диагностируется у пожилых пациентов, реже – у мужчин до 40 лет. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран РПЖ занимает 2–3 место после рака легких и желудка, а в США находится на 1 месте [2].

В России доля рака простаты в структуре заболеваемости мужского населения неуклонно росла и в 1996 году составила 4%. За 1991–2002 гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 8,3 тыс., то есть на 58% [3,7]. В 2003 г. злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России заболело 43 тыс. человек. В структуре онкологической заболеваемости на долю урологических локализаций приходится 9,4%. При этом около 68% составляет рак органов мочевыделительной системы и 32% – рак предстательной железы (РПЖ). Эта локализация находится на 4–м месте после рака легкого, желудка и кожи. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. составил 104% по сравнению с 1993 г. Развитие ситуации в последнее десятилетие в России очень похоже на положение, сложившееся в США во второй половине 80–х и начале 90–х годов XX века. Связано это с широким распространением в клинической практике теста по определению уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мультифокальной трансректальной биопсии предстательной железы. Диагностика РПЖ на основе определения ПСА привела не только к увеличению выявляемости больных, но и изменила структуру распределения больных по стадиям опухолевого процесса в сторону преобладания более ранних стадий заболевания.
Лечение рака предстательной железы, как и всех онкологических заболеваний, определяется стадией болезни. Гормонотерапия является основным методом лечения генерализованного РПЖ с 1941 г., когда Huggins C. и Hodges C.V. показали зависимость опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию как метод эндокринной терапии РПЖ. За последующие шесть десятилетий в эксперименте и в клинике изучено множество различных методов гормонального лечения, апробировано несколько групп лекарственных препаратов, проведены рандомизированные многоцентровые исследования по сравнению различных вариантов терапии.
На стадии генерализованного (метастатического) опухолевого процесса гормонотерапия является ведущим и наиболее эффективным вариантом лечения, позволяющим добиваться ремиссии и стабилизации заболевания у большинства больных. При локализованном (II стадия) и местно–распространенном (III стадия) раке предстательной железы гормональная терапия также может применяться как самостоятельный метод лечения, но более распространенным вариантом лечебной тактики является применение эндокринных воздействий в сочетании с хирургической операцией или лучевой терапией.
Стандартные методы гормонотерапии рака предстательной железы хорошо известны специалистам. В настоящее время в клинической практике наиболее часто используется несколько различных режимов и схем комбинированного лечения рака предстательной железы с применением гормональной терапии. Основной целью проведения неоадъювантной и адъювантной гормонотерапии является увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных РПЖ, но в различных клинических ситуациях гормонотерапия решает различные задачи.
Такие варианты эндокринного воздействия, как двусторонняя адреналэктомия, гипофизэктомия, лучевая терапия на область гипофиза или яичек сегодня имеют лишь историческое значение и в клинике практически не применяются. Билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. В настоящее время эстрогены используются, лишь как вторая линия гормонотерапии при неэффективности других вариантов гормонального лечения.
Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике стали использовать агонисты ЛГРГ и нестероидные антиандрогены, которые в основном применялись в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады. Одним из ключевых звеньев в гормональной терапии РПЖ являются нестероидные антиандрогены. Препараты этой группы применяются как самостоятельный вид лечения, так и в комбинациях с другими препаратами. Основная функция этих препаратов заключается в блокировании андрогенного импульса на уровне рецепторов предстательной железы. Получение антиандрогенов предоставило врачам дополнительный выбор в методах лечения.
Одним из нестероидных антиандрогенов, недавно появившимся на отечественном рынке, является Калумид (бикалутамид). Препарат не обладает никаким другим эндокринным действием, связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы. Калумид не имеет существенных отличий от широко применяемых в клинической практике нестероидных антиандрогенов. Калумид представляет собой рацемическую смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно (R)–энантиомер. Калумид хорошо всасывается из ЖКТ после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бикалутамид обладает высокой способностью (96%) связываться с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. При ежедневном приеме Калумида концентрация (R)–энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T1/2, что позволяет принимать Калумид 1 р/сут.
При ежедневном приеме Калумида в дозе 50 мг Css (R)–энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)–энантиомер. Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных пропорциях. (S)–энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)–энантиомера, T1/2 последнего около 1 недели.
Фармакокинетика (R)–энантиомера не зависит от возраста, нарушения функции почек, а также от легкого или умеренного нарушения функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)–энантиомера из плазмы. В результате этого возможна кумуляция бикалутамида в организме. Калумид хорошо переносится большинством больных, и лишь в редких случаях его приходится отменять из–за вызванных им побочных эффектов.
Фармакологическое действие Калумида может обусловливать ожидаемые эффекты, включая приливы, зуд, а также болезненность молочных желез и гинекомастию, выраженность которых уменьшается после одновременно проведенной кастрации. Иногда у больных, принимающих Калумид, возникает боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, депрессия, алопеция, восстановление роста волос, гематурия, снижение либидо и сухость кожи.
В отдельных случаях на фоне лечения Калумидом возможно развитие печеночной недостаточности, при этом причинно–следственная связь между развитием данного побочного эффекта и лечением Калумидом не установлена.
Кроме того, в ходе клинических испытаний при одновременном применении Калумида и аналога ЛГРГ были отмечены следующие побочные эффекты (как возможные побочные эффекты медикаментозной терапии, по мнению клиницистов, с частотой больше или равной 1%). С осторожностью применяют Калумид у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у этой категории больных возможна кумуляция бикалутамида в организме. Большинство изменений функции печени отмечаются в течение первых 6 мес. лечения Калумидом. Поэтому при терапии препаратом необходимо периодически контролировать функции печени. В случае развития тяжелых изменений необходимо прекратить прием Калумида. В исследованиях, проведенных на лабораторных животных, показано, что Калумид является мощным антиандрогеном и индуцирует оксидазу со смешанными функциями. С этими свойствами Калумида связаны изменения в органах–мишенях, включая индукцию опухолей у животных. У человека индукция ферментов не наблюдалась. Считается, что ни один из результатов исследования у животных не имеет непосредственного отношения к лечению распространенного рака предстательной железы у человека.
Маловероятно, что Калумид нарушает способность управлять автомобилем и иными движущимися механизмами. Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия, мониторинг ЧСС, частоты дыхания и АД.
Из современных концепций лечения распространенного рака предстательной железы заслуживает внимания монотерапия антиандрогенами. В том случае если пациенты отказываются от кастрации и хотят сохранить половую активность, выбор можно остановить на данном варианте лечения. В каждом конкретном случае решение о назначении монотерапии антиандрогенами должно приниматься только после информированного согласия больного. Выяснилось, что 70% пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг, имели субъективный эффект на лечение, тогда как в группе кастрации он равнялся 58%.
Однако следует учитывать, что терапия бикалутамидом также имеет побочные эффекты – гинекомастия (до 50% случаев), болезненность молочных желез. Также при лечении бикалутамидом 150 мг отмечались нарушения функции печени, но они в редких случаях носили тяжелый характер. Указанные нарушения часто были проходящими и прекращались после лечения. Монотерапия бикалутамидом 150 мг не вызывает побочных эффектов, характерных для лечения стероидными препаратами.
Целесообразно изучить, почему монотерапия антиандрогенами не столь эффективна в отношении периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости, как кастрация. На это может влиять ряд факторов, первый из которых – соблюдение больным врачебных назначений. Все антиандрогены предназначены для приема внутрь от одного до трех раз в сутки. Многочисленные исследования показали, что лишь небольшая доля больных строго следует назначенной схеме лечения, поэтому степень андрогенной блокады может несколько колебаться у разных больных, получающих препараты для приема внутрь. При этом Калумид в монотерапии применяется в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Другим возможным объяснением недостаточно высокой эффективности может служить тот факт, что за счет механизма обратной связи в гипоталамо–гипофизарно–гонадной системе уровни тестостерона возрастают в 1,6 раз выше исходных. Это резко отличает монотерапию антиандрогенами от кастрации, когда уровни тестостерона падают до кастрационных. Такое возрастание стимуляции андрогенных рецепторов может отчасти объяснять относительно низкую эффективность антиандрогенов, наблюдаемую в некоторых исследованиях. И последний фактор, который может оказывать влияние на эффективность монотерапии антиандрогенами – это объем опухолевых очагов. На основании результатов исследований с бикалутамидом 150 мг и возрастающими дозами этого препарата появились предположения, что у больных с меньшим объемом опухолевых очагов исход лучше (по сравнению с кастрацией), чем у больных с диссеминированным заболеванием. Это, в свою очередь, может объясняться числом андрогенных рецепторов, которые необходимо блокировать у больных с большим объемом опухолевых очагов, тогда как у больных с меньшим объемом опухоли необходимо блокировать меньшее число андрогенных рецепторов. Эта гипотеза в настоящее время проверяется.
Таким образом, применение антиандрогенов в монорежиме в качестве первой, а также второй линий гормональной терапии рака предстательной железы позволяет добиться хороших результатов лечения, не снижающих качество жизни пациентов, в связи с сохранением полового влечения и половой функции в первом случае и уменьшением болевого синдрома во втором. Грамотный подбор лекарственных препаратов позволяет минимизировать побочные эффекты и не прекращать необходимого лечения.

Литература
1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г.– Онкоурология.– 2004– № 1.– стр.6–8.
2. Алексеев Б.Я. // Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы.– Вместе против рака.– 2004.– №3.– стр. 35–38.
3. Бухаркин Б.В. // Гормональное лечение местнораспространенного и диссеменированного рака предстательной железы // в кн. под. ред. проф. Б.П. Матвеева «Клиническая онкоурология».– Москва.– 2003.– стр. 560–563.
4. Калинин С.А. // Лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы.– реферат на диссертации соискание ученой степени кандидата медицинских наук.– Москва.– 2005.– стр.10– 11.
5. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году. Москва, 2001. стр. 28.
6. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). Москва, 2002 стр. 12–23
7. Abbas F., Scardino P.T. Why neoadjuvant androgen deprivation prior radical prostatectomy is unnecessary. Urol. Clin. North. Am. 1996; 23: 587.
8. Amling C.L., Blute M.L., Bergstralh E.J. et al. Preoperative androgen–deprivation therapy for clinical stage T3 prostate cancer. Semin. Urol. Oncol. 1997; 15: 222–229.
9. Furr B.A.J. et al. // Sex Hormones and antihormones in Endocrine– Dependent pathology: Basic and Clinical Aspects. Amsterdam: Elsever, 1994.
10. Gleave M., Goldenberg S.L., Chin J.L. et al. Randomized comparative study of 3 versus 8–month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: biochemical and pathological effects. J. Urol. 2001; 166: 500–507.
11. Inversen P. Et al. // Urology.– 2000.– № 164.– p. 1579– 1582.
12. Labrie F., Dupont F., Cusan L. et al. Downstaging of localized prostate cancer by neoadjuvant therapy with flutamide and Lupron: the first controlled and randomized trial. Clin. Invest. Med. 1993; 16: 499–509.
13. Lerner S.E., Blute M.L., Zincke H. Extended experience with radical prostatectomy for clinical stage T3 prostate cancer : outcome and contemporary morbidity. J. Urol. 1995; 154: 1447–1552.
14. Ries L.A.G., Kosary C.L., Hankey B.F. et al. eds. SEER cancer statistics review, 1973 – 1995. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1998.
15. Tyrrell CJ., Kaisary AV., Iversen P. et al. A randomized comparison of «Casodex» (Bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in thr treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer/ Eur Urol 1998; 33 (5): 447–456.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak