Лечение невропатических болевых синдромов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 03.05.2006 стр. 665
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Баринов А.Н. Лечение невропатических болевых синдромов // РМЖ. 2006. №9. С. 665

Едва ли существует в клинической практике другой столь частый и разнообразный по характеру проявлений феномен, как боль. Определение, данное Международной ассоциацией по изучению боли, звучит следующим образом: «Боль – неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения» [18].

Боль, связанная с активацией ноцицепторов после тканевого повреждения, соответствующая степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирующая после заживления, называется ноцицептивной, или острой болью [3,7,11]. В ряде случаев боль может сохраняться или появляться после заживления, не неся защитной функции, а напротив – является причиной страдания. Этот вид боли обычно развивается при поражении периферической или центральной нервной системы при отсутствии прямого раздражения ноцицепторов и носит название невропатической боли [2,5,7,13,28]. Невропатическая боль – это острая или хроническая боль, вызванная повреждением периферической и/или центральной нервной систем при развитии дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Ключевым словом в этом определении, по мнению большинства международных экспертов, является повреждение центральной или периферической нервных систем. При отсутствии признаков такого повреждения (клинических или инструментальных), а также развитии болевого синдрома в зоне, нейроанатомически не относящейся к зоне выявляемых повреждений центральной или периферической нервной систем, такие болевые синдромы, скорее, можно отнести к разряду психогенных. Другой важный момент, характеризующий невропатическую боль, это развитие дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Не каждое поражение периферической или центральной нервной системы приводит к формированию невропатических болевых синдромов. Поражения пирамидной системы и нижнего мотонейрона, координаторные и экстрапирамидные нарушения, а также когнитивные расстройства не приводят к дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем, а потому не сопровождаются развитием невропатической боли. Невропатические болевые синдромы характеризуются:
1) стимулзависимыми болями (аллодинией, гипералгезией);
2) спонтанными болями (жгучими, стреляющими, ноющими);
3) гипестезией и вегетативно–трофическими расстройствами в зоне боли;
4) эффектом последействия (боль возникает или усиливается после окончания действия стимула);
5) изменением временной суммации (феномен «взвинчивания»).
В отличие от ноцицептивной боли, являющейся адекватной физиологической реакцией на болевой раздражитель или повреждение тканей, невропатическая боль не адекватна либо характеру, либо интенсивности, либо продолжительности воздействия раздражителя. Более того, как правило, невропатическая боль возникает при отсутствии каких–либо ноциогенных раздражений или после заживления тканевого дефекта. Невропатическая боль представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулнезависимой) болью и вызванной (стимулзависимой) гипералгезией.
Спонтанная боль может быть постоянной или пароксизмальной. К постоянным болям относят ноющие и жгучие боли. К пароксизмальным – стреляющие боли.
Ноющие (ломящие, мозжащие) боли связаны с активацией так называемых «спящих» ноцицепторов, которые в норме неактивны, но активируются вслед за тканевым повреждением. Эти ноцицепторы расположены повсеместно и находятся в коже, глубоких соматических и висцеральных тканях. Около 50% ноцицепторов, связанных с немиелинизированными С–афферентами, являются «спящими». Кроме того, существуют ноцицепторы, не чувствительные к механической стимуляции, которые находятся в коже, суставах, в скелетной мускулатуре и в висцеральных органах. У человека эти ноцицепторы составляют около 20% всех С–афферентов. «Спящие» С–ноцицепторы становятся чувствительными за счет биологически активных веществ, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения ткани или нейрогенного воспаления. Этими веществами являются: серотонин, гистамин, нейроактивные пептиды (СР и КГСП), кинины, брадикинин, а также продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены) и цитокины. Невропатические ноющие боли развиваются при отсутствии явных признаков воспаления и сопровождаются развитием статической гипералгезии на поколачивание или тупое надавливание.
Жгучие боли относятся к категории симпатически поддерживаемых постоянных спонтанных болей. Их возникновение связано с двумя механизмами. Во–первых, после повреждения периферического нерва на мембранах поврежденных и неповрежденных аксонов С–волокон начинают появляться a–адренорецепторы, которых в норме на этих волокнах нет, чувствительные к циркулирующим катехоламинам, выделяющимся из терминалей постганглионарных симпатических волокон. Во–вторых, повреждение нерва также вызывает прорастание симпатических волокон в узел заднего корешка, где они оплетают в виде «корзинок» тела чувствительных нейронов, и таким образом активация симпатических терминалей провоцирует активацию чувствительных волокон. При симпатически поддерживаемой боли спонтанная боль и гипералгезия могут сочетаться с изменением кровотока, терморегуляции и потоотделения, двигательными расстройствами (повышением мышечного тонуса, дистонией, усилением физиологического тремора), трофическими изменениями кожи, ее придатков, подкожных тканей, фасций и костей.
Стреляющие (ланцинирующие, пронзающие, простреливающие, дергающие) боли иногда сравнивают с чувством прохождения электрического тока. Эти спонтанные боли относятся к разряду пароксизмальных. В основе развития стреляющих болей лежит накопление на мембранах аксонов тетродон–нечувствительных натриевых каналов. Повышение плотности натриевых каналов ведет к развитию очагов эктопического возбуждения как в аксоне, так и в самой клетке, которые начинают генерировать усиленные разряды потенциалов действия.
Однако не вся спонтанная боль развивается только вследствие активации первичных ноцицепторов. В основе развития спонтанной боли могут лежать механизмы, связанные с нарушением процессов торможения на уровне заднего рога. Эти же механизмы участвуют в развитии стимулзависимых болей или гипералгезии. По локализации выделяют первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия локализуется в зоне иннервации поврежденного нерва или в зоне тканевого повреждения, вторичная гипералгезия имеет более широкое распространение, далеко выходя за зону тканевого повреждения или зону иннервации поврежденного нерва.
Первичная гипералгезия связана с местом повреждения тканей и возникает в основном в ответ на раздражение сенсибилизированных в результате повреждения периферических ноцицепторов. Вследствие увеличения возбудимости чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга, связанных с зоной иннервации поврежденного нерва, происходит сенсибилизация близлежащих интактных нейронов с расширением рецептивной зоны. В связи с этим раздражение неповрежденных сенсорных волокон, которые иннервируют окружающие зону повреждения здоровые ткани, вызывает активацию вторично сенсибилизированных нейронов, что проявляется болью – вторичной гипералгезией. Сенсибилизация нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога и развитию аллодинии, то есть появлению болевых ощущений на раздражение, которое в норме ими не сопровождается (например, тактильное).
В зависимости от вида вызвавшего стимула гипералгезия может быть тепловой, холодовой, механической и химической. Первичная и вторичная гипералгезия являются неоднородными. Первичная гипералгезия представлена тремя типами – тепловая, механическая и химическая, а вторичная гипералгезия двумя – механической и холодовой.
Тепловая гипералгезия является ведущим симптомом боли, связанной с воспалением (первичная гипералгезия). Этот симптом связан с активацией медиаторами воспаления ваниллоидных терморецепторов типа VR–1 (TRPV–1) и VRL–1 (TRPV–2), находящихся на мембранах первичных ноцицепторов С–волокон. Тепловая гипералгезия наблюдается также при периферических невропатиях (вторичная гипералгезия) в зоне повреждения Аd волокон, проводящих тепловую чувствительность. Возможный механизм развития тепловой гипералгезии связан с центральной модификацией полимодального сенсорного импульса. На тепловой стимул реагируют 4 вида ваниллоидных терморецепторов. Это TRPV–4 и TRPV–3 рецепторы, активирующиеся соответственно при температуре 27–35°С и 34–38°С в окончаниях Руффини, связанных с миелинизированными Аd–афферентами. TRPV–2 и TRPV–1 рецепторы, активирующиеся соответственно при температуре выше 43°С и выше 52°С на мембранах ноцицепторов немиелинизированных С–афферентов. Таким образом, специфические TRPV–3 и TRPV–4 терморецепторы Аd–афферентов (проводящих неболевую импульсацию) активируются в норме при более низкой температуре, чем TRPV–1 и TRPV–2 рецепторы С–афферентов (проводящих болевую импульсацию), и подавляют проведение ноцицептивной афферентации на центральном уровне, что и обеспечивает поддержание определенного болевого порога на холод. Повреждение Аd–афферентов ведет к утрате тормозных влияний на спинальном уровне и изменению теплового болевого порога. Таким образом, боль возникает в связи с раздражением TRPV1 рецепторов при более низкой, чем в норме, температуре, вследствие нарушения центрального торможения.
Холодовая гипералгезия возникает при постепенном охлаждении пораженной области и часто описывается больными, как жгучая боль. На холод реагируют два вида терморецепторов – это ваниллоидные TRPM–8 рецепторы, активирующиеся при температуре ниже 25°С в луковицах Краузе, связанных с миелинизированными Аd–афферентами; TRPA–1 (ANKTM–1) рецепторы, активирующиеся при температуре ниже 10–17°С на мембранах ноцицепторов немиелинизированных С–афферентов. Возможный патофизиологический механизм развития холодовой гипералгезии напоминает описанный выше механизм возникновения тепловой гипералгезии. Специфические холодовые TRPM–8 терморецепторы Аd–афферентов активируются в норме при более высокой температуре, чем TRPA–1 рецепторы ноцицепторов С–афферентов, и подавляют проведение ноцицептивной афферентации на центральном уровне, что и обеспечивает поддержание определенного болевого порога на холод. Повреждение Аd–афферентов ведет к утрате тормозных влияний на спинальном уровне и изменению холодового болевого порога. Таким образом, боль возникает в связи с раздражением TRPA–1 ноцицепторов при более высокой, чем в норме, температуре вследствие нарушения центрального торможения (не успевает «сработать» механизм центральной модификации сенсорного импульса). Важно, что и при тепловой, и при холодовой гипералгезии диаметрально противоположные температурные стимулы вызывают одинаковую жгучую боль. Это может объясняться полимодальностью ноцицепторов С–волокон, содержащих на своих мембранах как TRPA–1, так и TRPV–1 и TRPV–2 терморецепторы.
Химическая гипералгезия обусловлена высвобождением медиаторов боли и воспаления в зоне повреждения и связана с сенситизацией первичных С–афферентов.
Механическую гипералгезию принято разделять на два типа – динамическую, связанную с динамическим раздражением, и статическую, вызываемую статическим раздражением.
Динамическая гипералгезия может быть вызвана легким скользящим прикосновением. В зависимости от способа вызывания подразделяется на два подвида – гипералгезию, связанную с раздражением кисточкой («кисточковую гипералгезию»), легким прикосновением конским волосом, комочком ваты и т.п., и гипералгезию на укол иглой. «Кисточковая гипералгезия» выявляется в зоне первичной и вторичной гипералгезии и возникает за счет стимуляции низкопороговых механорецепторов Аb–волокон на фоне центральной сенситизации. По своей сути этот вид гипералгезии является типичной формой аллодинии. Гипералгезия на укол иглой наблюдается в зоне первичной и вторичной гипералгезии. Важно отметить, что этот вид гипералгезии отличается от кисточковой гипералгезии пространственно–временными характеристиками. Зона гипералгезии на укол иглой не только шире, чем кисточковая гипералгезия, но и дольше сохраняется после раздражения. Она возникает за счет стимуляции Аd– и С–волокон на фоне центральной сенситизации.
Статическая гипералгезия может быть вызвана легким тупым надавливанием и поколачиванием. Этот вид гипералгезии связан с активацией «спящих» ноцицепторов С–волокон и чаще всего сопровождается ноющими болями. В зоне первичной гипералгезии сенситизация «спящих» ноцицепторов происходит под воздействием выделения медиаторов воспаления (серотонина, гистамина, СР, КГСП, кининов, брадикинина, простагландинов, лейкотриенов и цитокинов). Для развития этого вида гипералгезии требуются десятки минут после повреждения, тогда как тепловая гипералгезия развивается немедленно. В зоне вторичной гипералгезии статическая гипералгезия на тупое надавливание и на покалачивание может быть связана с развитием нейрогенного воспаления, «запускающего» процесс сенситизации «спящих» ноцицепторов С–афферентов без прямого повреждения тканей. Таким образом, статическая гипералгезия и сопровождающие ее ноющие боли характерны как для ноцицептивного, так и для невропатического болевого синдрома. Развитие мышечно–тонического и миофасциального синдромов при вертеброгеннй патологии также можно рассматривать, как статическую гипералгезию в паравертебральной области.
Описанные выше различные типы гипералгезии связаны с определенными механизмами и отражают адаптивные изменения в периферической и центральной нервной системе в ответ на повреждение периферического нерва. Причинами развития невропатического болевого синдрома могут быть сахарный диабет (дистальная сенсорная полиневропатия, мононевропатии, проксимальная моторная невропатия, синдром Элленберга), паранеопластические полиневропатии, ВИЧ–ассоциированные невропатии (дистальная симметричная полиневропатия, мультифокальные мононевропатии, острые люмбосакральные радикулопатии), инфекционные заболевания (постгерпетическая невралгия, герпетический ганглионит, поздние осложнения нейробореллиоза – сенсорные полирадикулоневропатии), алиментарные невропатии (синдром бери–бери, синдром Страчана), алкоголизм (дистальная сенсо–моторная и острая моторно–сенсорная полиневропатии), тоннельные невропатии, компрессионно–ишемические миелопатии, радикулопатии и плексопатии, острые нарушения мозгового кровообращения (центральные и таламические боли) [3,7]. У пациентов с невропатической болью сложно определить механизмы развития болевого синдрома на основании только этиологических факторов, вызвавших невропатию, а без идентификации патофизиологических механизмов невозможно выработать оптимальную стратегию лечения пациентов с болью. Показано, что этиотропное лечение, воздействующее на первопричину возникновения невропатического болевого синдрома, далеко не всегда бывает столь же эффективным, как патогенетическая терапия, направленная на патофизиологические механизмы развития боли. Каждый тип невропатической боли отражает вовлечение в патологический процесс (обусловленное крайне разнообразными патофизиологическими механизмами) различных структур ноцицептивной системы. Роль конкретных механизмов до сих пор широко обсуждается, и многие теории остаются предположительными и дискуссионными. Выделяют периферические и центральные механизмы формирования невропатического болевого синдрома [20]. К первым относят: изменение порога возбудимости ноцицепторов или активацию «спящих» ноцицепторов; эктопические разряды из участков аксональной дегенерации, аксональной атрофии и сегментарной демиелинизации; эфаптическую передачу возбуждения; генерацию патологической импульсации регенерирующими аксональными ветвлениями и другие. Центральные механизмы включают в себя: нарушение окружающего, пресинаптического и постсинаптического торможения на медуллярном уровне, что приводит к спонтанным разрядам гиперактивных нейронов заднего рога; несбалансированный контроль спинальной интеграции из–за эксайтотоксического повреждения ингибиторных цепей; изменение концентрации нейротрансмиттеров или нейропептидов. Механизмы центральной сенситизации могут определяться также нарушением нисходящих тормозных влияний.
Частое наличие депрессии у пациентов, страдающих хроническими болевыми синдромами, дало повод к использованию трициклических антидепрессантов (ТЦА) в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Впоследствии в ходе контролируемых исследований была доказана эффективность антидепрессантов в лечении невропатических болевых синдромов. ТЦА обладают дозозависимым анальгетическим действием в отношении аллодинии, жгучих и стреляющих болей, как у пациентов с депрессией, так и без нее, хотя их эффективность у больных с сопутствующей депрессией оказалась выше [5,9]. Точный механизм воздействия ТЦА на болевой синдром до конца не ясен, но возможно, что он заключается в угнетении обратного захвата норадреналина в синапсах центральной антиноцицептивной системы [17]. К сожалению, наличие выраженных побочных эффектов у некоторых (особенно пожилых) пациентов ограничивает применение этой группы препаратов. Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетина, флуоксетина, нефазодона и т.д.) не дает столь же выраженного анальгетического эффекта, как применение ТЦА, хотя побочные эффекты у этой группы препаратов выражены слабее.
Целесообразность использования наркотических анальгетиков для лечения невропатической боли продолжает оставаться дискуссионной. Несмотря на то, что эффективность этих препаратов была доказана в ходе двойных слепых рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, выраженные побочные эффекты и развитие лекарственной зависимости ограничивают применение наркотических анальгетиков в лечении невропатических болевых синдромов [9,10,27]. Опиоиды блокируют кальций–зависимое высвобождение субстанции Р, а также оказывают постсинаптическое воздействие на уровне задних рогов за счет подавления возбуждающей ноцицептивной афферентации нисходящими и сегментарными ГАМК–ергическими и глицинергическими ингибиторными нейронами. Тормозные ГАМК–ергические воздействия подавляют активность нейронов заднего рога, таким образом, при хронических болевых синдромах оправдано назначение препаратов ГАМК, чрескожной электростимуляции (активирующей сегментарные тормозные пути) и психостимуляторов, действующих за счет активации нисходящих тормозных путей. Вальпроаты повышают эффективность ГАМК, ингибируя ее катаболизм, а барбитурат буталбитал, потенциирующий рецепторы ГАМК типа А, даже используется для межприступного лечения мигрени [9]. Антагонисты NMDA–рецепторов эффективно устраняют проявления невропатической боли на экспериментальных моделях, но серьезные побочные эффекты таких диссоциативных NMDA–блокаторов, как кетамин и декстраметорфан, ограничивают их применение в клинической практике [14,17].
Другим направлением в лечении хронических болевых синдромов является десенситизация ваниллоидных рецепторов, играющих ключевую роль в развитии периферической сенситизации терминалей ноцицепторов (т.е. снижения уровня деполяризации мембран аксонов, необходимого для генерации потенциала действия). К примеру, механизм действия капсаицина заключается в селективной стимуляции немиелинизированных С–волокон, вызывающей высвобождение субстанции Р и, возможно, других нейротрансмиттеров из терминалей. Последовательное истощение запасов субстанции Р приводит к уменьшению ноцицептивной афферентации в центральную нервную систему и десенситизации ваниллоидных рецепторов. Местное применение капсаицина (алкалоида жгучего перца) в виде кожных мазей и кремов оказалось эффективным в лечении жгучих поверхностных и колющих болей, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов [12]. Однако некоторые пациенты были вынуждены прервать терапию в самом начале из–за того, что не могли переносить усиление жжения, которое обычно возникает в первую неделю лечения, а затем регрессирует [17]. Агонисты серотонина, опиоиды, антагонисты ГАМК типа В (баклофен) также способствуют десенситизации ваниллоидных рецепторов за счет угнетения антидромного высвобождения субстанции Р, действуя на пресинаптическом уровне [9].
Нестероидные противовоспалительные препараты традиционно используются для лечения невропатических болевых синдромов, оказываясь особенно эффективными в отношении глубоких ноющих и ломящих болей и статической гипералгезии [3,5,7]. Ряд нежелательных побочных эффектов – повышение уровня гликемии, ульцерогенное действие и прочие – значительно снижаются при использовании ингибиторов циклооксигеназы 2 типа, при этом анальгетическая эффективность этих препаратов остается по–прежнему высокой.
Представление о ключевой роли патологически гипервозбудимых клеточных мембран в периферических и центральных механизмах невропатической боли позволяет рассматривать применение стабилизаторов вольтаж–зависимых натриевых каналов, как один из основных путей фармакологического воздействия на боль [9,14]. К таким препаратам, снижающим гипервозбудимость сенситизированных С–ноцицепторов, относятся антиконвульсанты (карбамазепин, дифенин) и антиаритмические препараты (лидокаин и его таблетированный аналог мексилетин). Широко используются в лечении невропатической боли атипичные антиконвульсанты нового поколения – ламотриджин, который, помимо стабилизации натриевых каналов, подавляет выделение глютамата в терминалях ноцицептивных волокон.
К сожалению, даже современные антиконвульсанты, воздействующие на натриевые каналы, не обладают специфичностью, позволяющей блокировать передачу только ноцицептивного импульса и, как следствие, вызывают ряд побочных эффектов, нарушающих качество жизни больных, что ограничивает их использование в клинической практике.
В этой связи представляет особый интерес атипичный антиконвульсант Тебантин (габапентин), который является жирорастворимой аминокислотой, по химическому строению сходной с тормозным медиатором ГАМК – нейротрансмиттером, участвующим в передаче и модуляции боли. В основе развития различных видов спонтанной и стимулзависимой боли лежат механизмы, связанные с нарушением процессов торможения нервного импульса на уровне заднего рога – то есть сенситизация структур ноцицептивной системы. Именно эти процессы и являются «мишенью» для патогенетического воздействия габапентина, который не только значимо уменьшает выраженность болевого синдрома, но и не снижает качество жизни больных, так как частота побочных эффектов минимальна [10,19,21,23]. Габапентин обладает рядом биохимических свойств, позволяющих воздействовать на патогенез невропатического болевого синдрома:
• Взаимодействие с a2d2–субъединицами потенциал зависимых Са2+–каналов и торможение входа ионов Са2+ в нейроны – таким образом снижается гипервозбудимость клеточных мембран, уменьшается сенситизация ноцицептивных нейронов.
• Увеличивается синтез g–аминомасляной кислоты (ГАМК, тормозного нейромедиатора), что стимулирует активность глутамат декарбоксилазы – это приводит к повышению активности антиноцицептивной системы.
• Ингибирование синтеза глутамата (возбуждающего нейромедиатора, обладающего к тому же эксайтотоксичностью) ведет к снижению возбудимости структур ноцицептивной системы и предотвращению гибели нейронов.
• Модуляция активности NMDA–рецепторов воздействует на процессы формирования «болевой памяти».
Предполагается, что центральный анальгетический эффект габапентина развивается вследствие взаимодействия со специфическими a2d2–кальциевыми каналами, что приводит к снижению потенциала действия мембран аксонов. Показано, что габапентин повышает концентрацию ГАМК в нейрональной цитоплазме и увеличивает содержание серотонина в плазме крови [8,13,22]. Анальгетический эффект габапентина в отношении как спонтанных, так и стимулзависимых дизестезических болей достоверно превышал эффект плацебо при таких заболеваниях, как диабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия, комплексный регионарный болевой синдром, постинсультные и фантомные боли и т.п. [19,21,23]. При этом частота возникновения и выраженность побочных эффектов, характерных для антиконвульсантов (тошнота, головокружение, сонливость, тремор, нистагм, сухость во рту), была значительно ниже, чем у других препаратов этой группы. Таким образом, Тебантин (габапентин) обладает наибольшим потенциалом для лечения невропатического болевого синдрома в качестве базовой терапии или в комбинации с другими препаратами.

Литература
1. Баринов А.Н., Новосадова М.В., Строков И.А. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению. //Неврол Журн 2002; 4: 53–61.
2. Баринов А.Н., Строков И.А., Яхно Н.Н., Торопина Г.Г., Дубанова Е.А., Новосадова М.В. Клинические проявления болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии. //Боль 2003; 1: 21–26.
3. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М:«Медицина» 1997–280С.
4. Лапин И.П. Плацебо и терапия. СПб: «Лань», 2000 – 224С.
5. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. //Неврол Журн 2001; 6: 47–55.
6. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. Лечение диабетической полиневропатии. //Рус Медиц Журн 2001; 7: 1–5.
7. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни Нервной Системы (руководство для врачей). М:«Медицина» 2003 – 490С.
8. Attal N, Brasseur L, Parker F, et al. Effects of gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes: a pilot study. //Eur Neurol 1998; 40: 191–200.
9. Bolay H, Moscowitz A. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes. Neurology 2002; Vol. 59: №5, Suppl 2 – P S2–S7.
10. Caraceni A, Zecca E, Martini C, et al. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain. //J Pain Symptom Manag 1999; 17: 441–445.
11. Carr D., Goudas L. Acute pain. //Lancet 1999; 353: 2051–58.
12. Culp WJ, Ochoa JL, Cline MA, et al. Heat and mechanical hyperalgesia induced by capsaicin: cross modality threshold modulation in human C nociceptors. //Brain 1989; 112:1317–1331.
13. Johnson FN., Johnson RD., Armer ML. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain. //Rev Contemp Pharmacother 2001; 12: 125–211.
14. Kingery WS. A critical review of controlled trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. //Pain 1997; 73: 123–139.
15. Libet B. Brain stimulation in the study of neuronal functions for conscious sensory experiences. //Hum Neurobiol 1982; 1:231–238.
16. Marchettini P. Muscle pain: animal and human experimental and clinical studies. //Muscle and nerve 1993; 16:1033–1039.
17. Menkes DL. Neuropathic pain: a literature based, cost–effective treatment method. //In: Peripheral Neuropathy, Ed: Didier Cros © Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Pp 403–422.
18. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: International Association for the Study of Pain Press, 1994: 210
19. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double–blind study comparing the efficacy of gabapentine with amitriptyline in diabetic peripheral neuropathy pain. //Arch Intern Med 1999; 159: 1931–1937.
20. Ochoa JL. Sensory mechanisms in peripheral nerve disease. //In: Peripheral Neuropathy, Ed: Didier Cros © Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Pp 294–302.
21. Rice ASC, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised double blind placebo–controlled study. //Pain 2001; 94: 215–224.
22. Rosenberg JM, Harrel C, Ristic H, et al. The effect of gabapentin on neuropathic pain. // Clin J Pain 1997; 13: 251–255.
23. Serpell MG. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double–blind, placebo–controlled trial. //Pain 2002; 99: 557–566.
24. Stevens SS, ed. Psychophysics: introduction to its perceptual, neural and social prospects. New York: John Wiley and Sons, 1975.
25. Verdugo R, Ochoa JL. Placebo response in chronic, causalgiform, neuropathic pain patients. //Pain Rev 1994; 1:33–46.
26. Verdugo R, Ochoa JL. Reversal of hypoaesthesia by nerve block or placebo: a psychologically mediated sign in chronic pseudoneuropathic pain patients. //J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65:196–203.
27. Wallace M. Treatment options for refractory pain: The role of intrathecal therapy. Neurology 2002; Vol. 59: №5, Suppl 2 – P S18–S24.
28. Woolf C., Mannion R. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and manegenent. //Lancet 1999; 353: 1959–64.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak