string(5) "19135"

Наряду с МТ к числу эффективных БПВП относится лефлуномид, эффективность и безопасность которого при РА соответствует современным критериям «медицины, основанной на доказательствах» [8–10].
Не менее важным достижением стало усовершенствование тактики лечения РА, суть которой заключается в раннем назначении БПВП, в первую очередь МТ. Установлено, что эффективность лечения РА «стандартными» БПВП существенно увеличивается при условии строгого подбора эффективной дозы препаратов, основанного на применении стандартизованных индексов активности РА (т.н. индекс DAS – disease activity score). Это подтверждается материалами исследования TICORA (Tight Control of Rheumatoid Arthritis) [11], целью которого была разработка оптимальной тактики ведения пациентов. Были выделены 2 группы пациентов, в одной из которых лечение начиналось с МТ с быстрой (при необходимости) эскалацией дозы для достижения оптимального эффекта (DAS<2,4). При DAS>2,4 пациентам назначали сульфасалазин. Во второй группе лечение проводилось по традиционной схеме, основанной на монотерпии МТ (или сульфасалазином) без тщательного «титрования» дозы БПВП в зависимости от эффекта терапии. Установлено, что у пациентов, ведение которых основывалось на тщательном подборе оптимальной дозы МТ и переходе при недостаточной эффективности (или развитии побочных эффектов) на комбинированную терапию МТ и сульфасалазином, результаты лечения (снижение активности заболевания и достижение ремиссии) достоверно лучше, чем у пациентов, получавших лечение по традиционной схеме.
Таким образом, современная концепция фармакотерапии РА основана на следующих основных принципах:
• целью лечения является достижение полной (или хотя бы частичной) ремиссии;
• для достижения этой цели лечение БПВП должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3–х месяцев от начала болезни;
• лечение должно быть максимально активным с изменением (при необходимости) схемы лечения в течение 2–4 мес. для достижения максимально возможного терапевтического эффекта.
Недавно Европейский постоянный комитет по проведению международных клинических исследований, включая терапию (ESCISIT) Европейской противоревматической лиги (EULAR), разработал рекомендации по ведению пациентов с ранним РА [12], которые соответствуют рекомендациям Ассоциации ревматологов России [13].
1. Под термином «артрит» подразумевают припухлость суставов в сочетании с болью и скованностью. Пациенты, страдающие артритом (более чем одного) суставов, должны наблюдаться у ревматолога или быть направлены на консультацию к ревматологу не позже, чем через 6 недель от начала развития симптомов.
2. Дифференциальная диагностика РА от других заболеваний должна основываться главным образом на тщательном клиническом обследовании и включать в себя, по крайней мере, следующие лабораторные тесты – общий анализ крови, общий анализ мочи, печеночные ферменты, антинуклеарный фактор.
3. У каждого пациента с ранним, стойким артритом, который находится под наблюдением у ревматолога, необходимо оценить следующие показатели, отражающие риск персистирования заболевания и развития эрозий в суставах: число болезненных и припухших суставов, СОЭ, концентрацию СРБ, титры РФ, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, а также наличие эрозии с помощью стандартного рентгенологического обследования.
4. У пациентов, имеющих риск развития персистирующегоо и/или эрозивного артрита, необходимо немедленно начинать лечение БПВП, даже если они формально не соответствуют классификационным критериям РА.
5. Необходимо полностью информировать пациентов о характере заболевания и проводимой терапии.
6. При наличии соответствующих показаний (боль) необходимо назначать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) с учетом факторов риска гастроинтерстинальных, кардиоваскулярных и почечных побочных эффектов.
7. Для уменьшения боли и припухлости суставов возможно системное назначение глюкокортикоидов (в низких дозах и в течение максимально короткого времени) в качестве компонента базисной противовоспалительной терапии РА. Для уменьшений локальных проявлений воспаления целесообразно внутрисуставное введение глюкокортикоидов.
8. Среди БПВП препаратом выбора является метотрексат, который должен быть использован в первую очередь у пациентов с риском развития персистирующего артрита.
9. Основная цель терапии БПВП – достижение ремиссии. Регулярный и тщательный мониторинг активности воспаления и побочных эффектов определяет выбор и характер терапии БПВП, включая биологические агенты.
10. В комплексное лечение необходимо включать нефармакологические методы, в том числе лечебную физкультуру и физиотерапию.
11. Мониторинг активности заболевания включает определение счета болезненных и припухших суставов, общую оценку состояния врачом и пациентом, СОЭ и СРБ. Активность заболевания следует оценивать не реже 1 раза в 3 мес. до достижения ремиссии. Структурные повреждения суставов следует оценивать с использованием рентгенологического исследования суставов кистей и стоп каждые 6–12 мес. в течение первых нескольких лет болезни. Перечисленные выше методы оценки активности и структурных повреждений следует дополнить оценкой функционального состояния пациентов (вопросник состояния здоровья – HAQ).
Важность ранней диагностики и активной терапии РА послужила основанием для создания во многих странах Западной Европы и США специализированных «Клиник раннего артрита».
ГУ ИР РАМН и Ассоциация ревматологов России разработали программу научных исследований «Ранний Артрит: Диагностика, Исход, Критерии, Активное Лечение» («РАДИКАЛ»). Целью этой программы является:
• создание регистра (база данных) как основы для многолетнего динамического наблюдения больных, впервые заболевших артритом;
• разработка и многоцентровая апробация клинических, иммунологических и инструментальных методов диагностики «раннего» РА;
• разработка подходов к фармакотерапии «раннего» РА, базирующихся на принципах «медицины, основанной на доказательствах».
Эта программа, поддержанная Президиумом РАМН, рассматривается как приоритетное для отечественной ревматологии направление научных и клинических исследований и активно развивается более чем в 20 регионах Российской Федерации.
Важное направление фармакотерапии РА – комбинированное применение БПВП [14]. Напомним, что концепция комбинированной терапии основана на том, что БПВП могут обладать комплементарными механизмами действия, которые обеспечивают синергические эффекты в отношении патогенетических механизмов развития ревматоидного воспаления. Учитывая различия молекулярных механизмов действия лефлуномида и МТ, комбинированная терапия этими препаратами у пациентов, «не отвечающих» на монотерапию МТ (и наоборот), теоретически хорошо обоснована, а эффективность получила подтверждение в клинических исследованиях.
Однако, хотя моно (или комбинированная) терапия БПВП в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни, действительно позволила улучшить непосредственный (подавление симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, в целом результаты лечения РА не столь оптимистичны. Во многих случаях БПВП недостаточно эффективно контролируют клинические проявления РА и прогрессирование деструктивного процесса в суставах, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта, а частота развития ремиссии варьирует от 12 до 25% [15]. Это является серьезным стимулом для разработки новых подходов к фармакотерапии РА, основанных на расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления и на современных медицинских технологиях [16].
Конец ХХ столетия ознаменовался прорывом в разработке новых противовоспалительных препаратов, полученных с использованием биотехнологических методов, которые специально разрабатывались для лечения РА и близких по патогенетическим механизмам воспалительных заболеваний человека. К биотехнологическим препаратам («biologics») относятся моноклональные антитела, блокирующие биологическую активность фактора некроза опухоли (ФНО)–a, также рекомбинантные молекулы, представляющие собой рецепторы «провоспалительных» цитокинов (этанерцепт, анакинра), аналоги молекул, участвующих в активации (ко–стимуляции) Т–клеток (абатацепт) и др. Наиболее впечатляющие результаты получены в отношении препарата инфликсимаб, при использовании которого эффективность терапии (снижение активности заболевания, замедление деструкции суставов) увеличивается на 50–60% по сравнению со стандартной терапией БПВП, включая МТ [17].
Совсем недавно были представлены предварительные результаты исследования BeST (Behandel Strategienn), в которое было включено 502 пациента с РА длительностью менее двух лет [18]. В зависимости от характера терапии больные были разделены на 4 группы:
1. Группа 1 (последовательная монотерапия): монотерапия МТ, при отсутствии эффекта МТ заменялся на сульфасалазин или лефлуномид, или МТ и инфликсимаб.
2. Группа 2 («step–up» комбинированная терапия): МТ в комбинации (при отсутствии эффекта) с сульфасалазином, гидроксихлорохином и ГК; затем МТ в комбинации с инфликсимабом.
3. Группа 3 («step–up» тройная комбинированная терапия): МТ в комбинации с сульфасалазином, ГК в высоких дозах (при необходимости сульфасалазин заменялся циклоспорином, а затем МТ и инфликсимабом).
4. Группа 4: комбинированная терапия МТ и инфликсимабом (при необходимости добавлялся лефлуномид, сульфасалазин, циклоспорин и преднизолон).
Предварительные результаты (через 2 года) свидетельствуют о том, что наиболее эффективным лечением как по влиянию на функциональную активность, так и на прогрессирование деструкции суставов, была «тройная» комбинированная терапия и комбинация МТ и инфликсимаба. Примечательно, что у 55% пациентов, у которых было клиническое улучшение (индекс DAS<2,4), после отмены инфликсимаба эффект лечения сохранялся на фоне монотерапии МТ. Предварительные результаты исследования IRAMT (The Infliximab Rheumatoid Arthritis Methotrexate Tapering) свидетельствуют о том, что у 75% пациентов, получающих комбинированную терапию МТ и инфликсимабом, удается снизить дозу МТ (с 15 мг/нед. до 5 мг/нед.) без или с минимальным (на 1 мг/кг) увеличением дозы инфликсимаба.
Одним из важных направлений в лечении РА является подавление патологической активации Т–лимфоцитов, играющей фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА [20]. В числе наиболее перспективных препаратов, обладающих подобным эффектом – CTLA4 Ig, представляющий собой молекулу, состоящую из внешнего домена CTLA4 и тяжелой цепи Fc фрагмента молекулы IgG (рис. 1). Напомним, что для оптимальной активации Т–лимфоцитов требуется, как минимум, 2 сигнала. Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т–клеточных рецепторов (ТКР) с комплексом пептид–ГКГ (главный комплекс гистосовместимости), экспрессирующимся на мембране антиген–презентирующих клеток (АПК), другой – за счет взаимодействия так называемых «ко–стимулирующих» рецепторов на Т–клетках и соответствующих лигандов на АПК. Ключевой «ко–стимуляторный» сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28 на Т–лимфоцитах и СD80 и СD86 на АПК. При наличии обоих сигналов Т–лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь активируют другие клетки иммунной системы (прежде всего макрофаги). В отсутствие «ко–стимуляторного» сигнала Т–лимфоциты теряют способность эффективно «отвечать» на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. CTLA4 (cytotoxic T–lymphocyte–associated antigen 4) – высокоавидный рецептор для CD80 и CD86, связывает эти лиганды с более высокой авидностью (примерно в 500–2500 раз выше), чем CD28. Поэтому связывание CTLA4Ig с CD80 и CD86 предотвращает ко–стимулирующий эффект CD28 на Т–лимфоциты (ко–стимулирующий сигнал 2) и таким образом подавляет активацию Т–лимфоцитов. В настоящее время CTLA4Ig (препарат абатацепт) проходит клинические испытания при РА [21–23]. В плацебо–контролируемом исследовании AMI (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate) было показано, что у пациентов с РА, рефрактерных к монотерапии метотрексатом, лечение абатацептом в сочетании с метотрексатом более эффективно, чем метотрексатом и плацебо по критериям АCR, параметров качества жизни (HAQ), влиянию на прогрессирование деструкции суставов (по данным рентгенологического исследования) (рис. 2). Частота ремиссий у пациентов, получавших абатацепт, была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию метотрексатом. В целом эффективность абатацепта была такая же, как на фоне лечения комбинированной терапии инфликсимабом и МТ. В другом исследовании было показано, что абатацепт (в сочетании с метотрексактом) более эффективен, чем монотерапия метотрексатом как при «раннем» (длительность менее 3 лет), так и при «позднем» (более 3 лет) РА, но «ответ» на лечение был выше при раннем назначении комбинированной терапии. Особый интерес представляют данные исследования ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti–TNF Inadequate Responders), в котором впервые была продемонстрирована эффективность абатацепта у пациентов с «недостаточным» ответом на ингибиторы ФНО–a [23] (рис. 3).
В настоящее время внимание исследователей привлечено к изучению роли не только Т–клеточного, но и В–клеточного звена иммунитета в иммунопатогенезе РА [24] (рис. 4). В–лимфоциты синтезируют «провоспалительные» цитокины, такие как фактор некроза опухоли (ФНО)–a, интерлейкин (ИЛ)–6 и «антивоспалительный» цитокин – ИЛ–10, а также ревматоидные факторы (РФ) и широкий спектр других аутоантител, играющих важную роль в иммунопатогенезе РА. Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата ритуксимаб (MabThera), представляющего собой химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В–лимфоцитов при РА [25–27]. Следует напомнить, что в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки В–лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. CD20 – клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток. Полагают, что CD20 является особенно привлекательной мишенью для фармакологических воздействий. Во–первых, CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов, отсутствует его циркулирующая (растворимая) форма, которая потенциально могла бы интерферировать с вводимыми анти–CD20 антителами за связывание с мембранной формой CD20. Во–вторых, поскольку CD20 не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре–В и плазматических клетках, удаление CD20 В–лимфоцитов, не «компромитирует» В–клеточный иммунный ответ как в отношении восстановления пула В–лимфоцитов из стволовых клеток, так и в отношении синтеза иммуноглобулинов плазматическими клетками. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В–лимфоцитов, которое реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплемент–зависимую клеточную цитотоксичность, антитело–зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптозу. Эффективность ритуксимаба была подтверждена в многоцентровом РКИ, в которое вошли пациенты с активным РА, несмотря на лечение не менее 5 БПВП, включая МТ [25] (рис. 5). Установлено, что эффективность комбинированной терапии ритуксимабом и МТ была выше (число пациентов с ответом по ACR), чем монотерапия МТ (p<0,025–0,005). Число пациентов, «не отвечающих» на терапию (снижение DAS <0,6 или DAS28>3,7) составило соответственно 50% в группе, получавшей МТ, и 18% – в группе ритуксимаба. Недавно было завершено исследование – DANCER (Dose–ranging Assesment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA). В это исследование вошли пациенты с серопозитивным по РФ умеренно тяжелым и тяжелым РА, которые были резистентны, по крайней мере, к одному БПВП (включая ингибиторы ФНО – 27–32%) и с недостаточной эффективностью МТ [26]. Было установлено, что комбинированная терапия МТ и ритуксимабом достоверно эффективней монотерапии МТ. «Ответ» по ACR20 имел место у 28% в группе плацебо и у 54–55% получавших ритуксимаб, по ACR 50 – соответственно у 13, 33 и 34% пациентов, а по ACR70 – у 5, 13 и 20% (p=0,029 и p<0,001). Установлена высокая эффективность повторных курсов ритуксимаба, не уступающих первому курсу [27].
Таким образом, XXI век ознаменовался бурным прогрессом в лечении РА. Внедрение биологических агентов позволяет надеяться, что в недалеком будущем излечивание или, по крайней мере, достижение длительной ремиссии у пациентов с РА станет реальностью.

Литература
1. Breedveld FC, Kalden JR. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis, 2004; 63; 627 – 633
2. O`Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004; 350: 2591–2602
3. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических болезней. Издательство «Литтера», Москва, 2003, 506 стр.
4. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В., Чемерис Н.А. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. Клин. фарм.Терапия 2005; 1; 72–75
5. Насонов Е.Л.. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологиию Москва. Издательство Филоматис. 2005, 196 стр.
6. Pincus T, Yazici Y, Sokka T, et al. Methotrexate as the «anchor drug» for the treatment of early arthritis. Clin Exp. Rheumatol 2003; 21: (Suppl 31): S179–185.
7. Pincus T, Sokka T, Kautiainen H. Patients seen for standart rheumatoid arthritis care have significant better articular, radiographic, laboratory, and functional status in 2000 than in 1985. Arthritis Rheum 2005; 52: 109–1019.
8. Olsen NJ, Stein M. New drugs for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004; 240; 2176–2179
9. Насонов Е.Л, Чичасова Н.В. Чижова К.А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии. РМЖ 2004; 20: 1147–1151
10. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите – ранняя и комбинированная терапия. РМЖ 2005; 13 (24): 1573–1576
11. Grigor C, Cappell H, McMacon AD, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single–blind randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 263–269
12. Combe B, Landewe R, Lukas G, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of task force of the European Standing Committee for International Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis; online 5 Jan 2006.
13. Ревматология. Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л.Насонова. Издательство ГЭОТАР–Медиа. 2005; 262 стр.
14. Smolen JS. Aletaha D, Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52: 2975–2983.
15. Fleischman RM. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32 Suppl. 73; 3–7.
16. Goldblatt F, Isenberg DA. New therapy for rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol 2005; 140: 195–204.
17. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123–1127
18. Goekoop–Ruiterman YPM, Vries–Bouwstra de JK, Allaart CF, et al. Clinical and Radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSy study). A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 3381–3390.
19. Fleischmann RM, Cohen SB, Moreland LW, et al, iRAMT study group. Methotrexate dosage reduction in patients with rheumatoid arthritis beginning therapy with infliximab: the Infliximab Rheumatoid Arthritis Methotrexate Tapering (iRAMT) trial. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1181–1190
20. Egen JG, Kuhns MS, Allison JP (2002) CTLA–4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy. Nature Immunology 3: 611–618
21. Moreland LW, Alten R, Van den Bosch F, et al. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose–finding, double–blind, placebo–controlled clinical trial evaluating CTLA–4Ig and LEA29Y eighty five days after the first infusion. Arthritis Rheum 2002; 46:1470–9.
22. Kremmer JM, Westhovens R, Leon M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition on T–Cell activation with fusion protein CTLA4 Ig. New Engl J Med 2003; 349: 1907–1914
23. Genovese MC, Becker J–C, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid refractory to tumor necrosis factor ? inhibition. New Engl J Med 2005; 353: 1144–1123
24. Kotzin BL. The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32 (Suppl 73): 14–18.
25. Edwards CW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B–cell–Targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2005; 350: 2572–2581.
26. Emery P, Fillipowicz–Sosnowska A, Szczepanski L, et al. Primary analysis od a double–blind placebo–controlled dose ranging trial of rituximab, an abti–CD20 monoclonal antibody in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate (DANCER trial). EULAR 2005; June 8–11, 2005, Viena, Austria, OP008
27. Pavelka K, Emery P, Fillipowicz–Sosnovska A, et al. Efficacy and safety following repeated course of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis. EULAR 2005; June 8–11, 2005, Viena, Austria, SAT0080