Лечение сахарного диабета 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 20.12.2005 стр. 1761
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2005. №26. С. 1761

Сахарный диабет является наиболее распространенным эндокринным заболеванием.


Количество больных сахарным диабетом неуклонно возрастает. По данным Diabetes Atlas 2000, в мире зарегистрирован 151 млн. больных сахарным диабетом 2 типа. По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения, к 2025 году ожидается увеличение числа больных сахарным диабетом в 2–3 раза по сравнению с сегодняшним, и эта цифра достигнет 300 млн. человек.
По данным ряда авторов, распространенность сахарного диабета среди лиц старше 65 лет достигает 20%. Другими словами, каждый пятый человек, достигший этого возраста, имеет нарушение углеводного обмена.
Одной из причин такого стремительного роста заболевания сахарным диабетом является улучшение качества жизни. Под этим подразумевается увеличение количества рафинированных продуктов, продуктов, обедненных клетчаткой. Также большое значение имеет уменьшение физической активности: передвижение на машинах, использование лифтов, пультов дистанционного управления. В связи с ускорением темпа жизни и увеличением психоэмоциональных нагрузок мало у кого в настоящее время хватает времени на занятия спортом.
Как видно из рисунка 1, все эти факторы (питание, гиподинамия с последующим развитием ожирения) играют важную роль в развитии сахарного диабета 2 типа. При ожирении 1 степени риск заболеть сахарным диабетом возрастает в 2 раза, при 2 степени – в 5 раз и при 3 степени ожирения – более чем в 10 раз. К тому же надо учитывать и тот факт, что с каждым поколением усугубляется генетический фактор: у родителей, страдающих сахарным диабетом, рождаются дети с отягощенной по данной патологии наследственностью. Вероятность того, что у человека разовьется сахарный диабет 2 типа, увеличивается в 2–6 раз при наличии данного заболевания у одного из родителей или у ближайших родственников.
Проведенные международные многоцентровые исследования показали, что длительно существующая гипергликемия является важнейшим фактором, предрасполагающим к повышению смертности. Так, риск развития инфаркта миокарда возрастает в пять раз у лиц, имеющих сочетание артериальной гипертензии и сахарного диабета. Риск летального исхода после инфаркта миокарда возрастает в шесть раз у лиц, страдающих сахарным диабетом. Сахарный диабет и его осложнения стоят на третьем месте по причине смертности в мире после сердечно–сосудистых заболеваний и онкологии.
От степени выраженности хронической гипергликемии зависит степень риска прогрессирования макро– и микрососудистых осложнений сахарного диабета.
Достижение и обеспечеие стабильного метаболического контроля, начатое с момента установления диагноза и продолжающееся в течение всей жизни пациента, является главной задачей лечения сахарного диабета.
Одним из самых крупных исследований последнего времени является Британское проспективное исследование по контролю сахарного диабета и развитию осложнений (UKPDS). Исследование проводилось в течение 20 лет в 23 клинических центрах Великобритании. За это время было обследовано 5102 пациента. Больные были разделены на группы, получавшие с момента выявления диабета разное лечение: только диетотерапия, различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), инсулинотерапию в виде монотерапии и в комбинации с ПССП.
Исследование показало возможность уменьшения частоты осложнений заболевания при адекватном контроле гликемии на фоне подобранной терапии. Так, было продемонстрировано, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) на 1% снижает частоту осложнений в целом на 21%, микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии) на 25%, инфаркта миокарда на 16%, ОНМК на 44%, общую смертность по диабету на 25%.
В настоящее время основными принципами лечения сахарного диабета 2 типа являются:
• диетотерапия;
• физические нагрузки;
• сахароснижающие препараты (ПССП и инсулин);
• обучение больных, в том числе и самоконтроль уровня гликемии;
• профилактика и раннее начало лечения осложнений сахарного диабета.
Контрольные цели лечения сахарного диабета представлены в таблице 1. После завершения исследования UKPDS критерии компенсации (в частности, уровень постпрандиальной гликемии) стали более жесткими, что обусловлено результатами, полученными в ходе исследования.
Дополнительная цель: прекращение курения или уменьшение, насколько это возможно.
При сахарном диабете 2 типа нарушения углеводного обмена сочетаются, как правило, с выраженными изменениями липидного обмена. В связи с этим в настоящих критериях компенсации учитываются и эти показатели.
В этой же связи при разъяснении пациентам диетотерапии, помимо того, что следует указать на тот факт, что независимо от того, на какой сахароснижающей терапии находится пациент, соблюдение гипогликемической диеты является обязательным пунктом лечения, обязательным является и акцент на гиполипидемическом и гипокалорийном компоненте питания.
Медикаментозная терапия больных сахарным диабетом 2 типа представлена препаратами различного действия: препараты, влияющие на снижение всасывания углеводов в желудочно–кишечном тракте (акарбоза и др.); бигуаниды (метформин); сульфанилмочевинные препараты, стимулирующие секрецию инсулина, к которым относятся препараты второй генерации (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон) и сульфанилмочевинные препараты третьей генерации (глимепирид); препараты короткого действия или прандиальные регуляторы глюкозы, являющиеся производными аминокислот – репаглинид и натеглинид. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена с ПССП (при резистентности, первичной и вторичной, к ПССП, при истощении b–клеток поджелудочной железы, при прогрессировании осложнений сахарного диабета) проводится комбинированная терапия инсулином и ПССП или монотерапия инсулином. Препараты, применяемые в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа, представлены в таблице 2.
Производные сульфанилмочевины
В настоящее время является неоспоримым тот факт, что для преодоления имеющейся у пациентов с диабетом 2 типа инсулинорезистентности собственного инсулина необходимо увеличение концентрации этого гормона в крови. Производные сульфанилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретогенов, т.к. их действие основано на способности стимулировать секрецию инсулина b–клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы. Установлено, что повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина по механизму обратной связи ингибирует образование глюкозы печенью [R.A. DeFionzo, 1999]. Осуществляют свое действие ПСМ путем воздействия на АТФ–чувствительные калиевые каналы, приводя к их закрытию и деполяризации мембран b–клеток, что влечет за собой открытие кальциевых каналов и быстрое поступление кальция внутрь клеток. Результатом этих процессов является дегрануляция и секреция инсулина (то есть ПСМ активизируют тот же механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина).
В настоящее время в мире для лечения сахарного диабета 2 типа применяются препараты сульфанилмочевины второй и третьей генерации. ПСМ второй генерации по своей активности превышают первую в 50–100 раз по сахароснижающему эффекту. В той же мере снижен и риск нежелательных эффектов этих препаратов.
Подбор дозы ПСМ начинают с минимальной, помня о риске развития гипогликемических состояний у категории пожилых пациентов.
«Золотым стандартом» в лечении сахарного диабета 2 типа является глибенкламид, поскольку он обладает наибольшим сродством к АТФ–зависимым калиевым каналам b–клеток поджелудочной железы, следствием чего является мощное гипогликемизирующее его действие. В настоящее время в России применяются как немикронизированные, так и микронизированные формы глибенкалмида.
Биодоступность немикронизированной формы составляет 70%, максимальная концентрация в крови достигается через 4–6 часов после приема. Период полувыведения составляет 10–12 часов. Экскреция препарата – 50% с мочой и 50% с желчью. Суточная доза варьирует от 2,5 до 15 мг, назначается в 1 прием или в 2 приема – перед завтраком и ужином. Препарат принимается за 20–30 минут до еды.
В настоящее время на российском рынке имеется глибенкламид фармацевтической компании «Баго» – Глиданил. Препарат представлен в специальной гомогенной форме, позволяющей обеспечить гибкость при дозировании, используя для этого специальную технологию. Особенность этого препарата заключается в очень удобной для подбора дозы форме. Новая технология компании «Лаборатория Баго» (Аргентина) позволяет быть уверенным в том, что в каждой из четырех частей таблетки при ее разламывании содержится одинаковое количество препарата. Несомненно, такая форма препарата облегчает пациентам более точно выполнять назначения врача.
В последние годы появилась микронизированная форма глибенкламида, обладающая практически 100%–ной биодоступностью, некоторыми особенностя фармакокинетики и фармакодинамики по сравнению с немикронизированной формой, что позволяет использовать эту форму в меньших дозах – 3,5 и 1,75 мг. Эта форма обеспечивает высвобождение действующего вещества в течение 5 мин. после растворения и быстрое его всасывание, что позволяет сократить промежуток между приемом таблетки и началом еды до 5–10 мин. Максимальная концентрация также достигается раньше (через 1,7 и 2,5 ч соответственно для каждой дозы), что лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Подбор дозы следует начинать с 1,75 мг, максимальная доза – 14 мг/сутки.
По заверениям представителей «Лабораториос Баго», производящих глибенкламид под торговой маркой «Глиданил», при подготовке препарата также используется субстанция с высокой степенью измельчения – размер гранул менее 15 микрон (условно принято говорить о микронизации глибенкламида, если размер гранул не превышает 25 микрон). При этом, специалистами компании стандартизировано и распределение микрогранул по величине, что направлено не только на достижение максимальной эффективности препарата при минимуме возможных побочных эффектов, но и на получение высокой стабильности ожидаемого клинического эффекта.
Гликлазид является вторым после глибенкламида по частоте назначения пероральным сахароснижающим препаратом. Помимо гипогликемизирующего действия, гликлазид обладает выраженным положительным влиянием на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гемодинамические и реологические показатели, что является крайне важным для пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Также доказано, что гликлазид наиболее хорошо стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая, как известно, нарушается при СД. Период полувыведения этого препарата составляет 12 часов. Наиболее частая схема приема – два раза в сутки перед завтраком и ужином за 20–30 минут до еды. Метаболизируется в печени, большая часть метаболитов выводится через почки. Начальная доза составляет 40 мг, максимальная суточная доза – 320 мг. Почти 100%–ная биодоступность позволяет снизить прием гликлазида до 30–120 мг в сутки. За счет длительности действия препарата (24 часа) гликлазид принимается 1 раз в сутки перед завтраком, что соответствует нормальному суточному ритму выделения инсулина.
Хочется обратить внимание на такой препарат, как гликвидон. Это единственный препарат ПСМ, который можно назначать лицам с умеренно выраженными нарушениями функции почек. Это связано с тем, что 95% метаболитов выводится через желудочно–кишечный тракт и лишь 5% через почки. Дело в том, что при поражении почек происходит кумуляция сахароснижающих средств и это приводит к гипогликемическим состояниям. Начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 180 мг в 1–3 приема.
Глимепирид является ПСМ третьей генерации и имеет ряд специфических особенностей. В отличие от других ПСМ глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфанилмочевины (с молекулярной массой 177 кДа), а с другим белком, сопряженным с АТФ–зависимыми калиевыми каналами b–клеток поджелудочной железы и имеющими молекулярную массу 65 кДа. В связи с этим препарат в 2,53 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина b–клетками только в ответ на прием пищи. Благодаря быстрой связи и быстрой диссоциации с рпецепторами препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке. Эти факторы значительно снижают риск гипогликемических реакций при приеме глимепирида (Глемаза). Поскольку препарат имеет двойной путь выведения (с мочой и желчью), его можно назначать при умеренной или легкой почечной недостаточности.
Изучение гемодинамических показателей in vivo при применении различных препаратов сульфанилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид), выполненные в экспериментальных работах на собаках [A. Vegh, J.G. Papp, 1996], показало, что все эти препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных 25–минутной окклюзией коронарной артерии. Однако только глимепирид и гликлазид (но не глибенкламид), достоверно снижали как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда.
Немаловажным остается вопрос о внепанкреатическом действии препаратов сульфанилмочевины. При изучении in vitro и in vivo влияния различных ПСМ второй и третьей генерации на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 часов после приема сахароснижающих препаратов, было установлено, что именно глимепирид в дозе 90 мкг/кг вызывает максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина. Наименьшее стимулирующее действие глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии.
Глимепирид оказывает значительно меньшее воздействие на сердечно–сосудистую систему, чем другие ПСМ. Имеются сообщения об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте глимепирида.
Продолжительность действия глимепирида – 24 часа. В связи с этим его принимают однократно утром непосредственно перед завтраком. Однако при применении глимепирида за 30 минут до завтрака и непосредственно перед ним не выявлено существенных различий в фармакокинетике и сахароснижающем эффекте глимепирида. Однократный же прием имеет ряд преимуществ, положительно влияя на комплайнс. Начальная доза – 1 мг, максимальная суточная доза – 6 мг [Приказом Минсоцздрава России № 296 от 02.12.2004 «Об утверждении Перечня лекарственных средств» Глибенкламид внесен в раздел XIV «Гормоны и средства, влияющие на эндокринную систему», «Средства для лечения сахарного диабета» Перечня лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи].
Основным и наиболее часто встречаемым побочным эффектом у препаратов сульфанилмочевины является гипогликемия, которая, как уже было сказано выше, чаще развивается при применении глибенкламида при несоблюдении режима дозирования, пропуске приема пищи, отсутствии коррекции дозы при снижении массы тела или развитии осложнений СД (в частности, диабетической нефропатии, при которой происходит кумуляция препарата). Другим побочным эффектом, представляющим проблему как для врача, так и для пациента, является вторичная резистентность к ПСМ. Как правило, вторичная резистентность развивается через несколько лет от начала приема пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). У некоторых из таких пациентов на самом деле имеет место медленно прогрессирующий сахарный диабет 1 типа (LADA– диабет). Первичная резистентность встречается лишь в 5% случаев впервые выявленного сахарного диабета.
Причиной развития вторичной резистентности, помимо давности СД, могут быть интеркурентные заболевания. Это всегда требует перевода на инсулинотерапию в рамках комбинированной терапии (одна или две инъекции пролонгированного инсулина + ПМС) или интенсифицированная схема инсулинотерапии, во время которой купируется интеркурентное заболевание и восстанавливается чувствительность к рецепторам. Однако не следует забывать о возможности ухудшения эффекта ПСМ вследствие регулярного несоблюдения диеты.
Бигуаниды
В настоящее время единственным препаратом этой группы, разрешенным к применению, является метформин. Этот препарат не влияет на секрецию инсулина, однако увеличивают утилизацию глюкозы периферическими тканями, снижая инсулинорезистенстность печеночной и других тканей, уменьшает продукцию глюкозы печенью посредством влияния на глюконеогенез, снижает гликогенолиз. Его эффект можно охарактеризовать, скорее, как антигипергликемический, чем гипогликемический, поскольку на фоне приема метформина у пациентов не развивается гипогликемических состояний даже при снижении массы тела.
Противопоказанием к назначению метформина являются гипоксические состояния (шок, сепсис, кровопотеря, выраженная дыхательная недостаточность II–III ст., сердечно–сосудистая недостаточность II–III ст., выраженные нарушения печеночного и почечного обмена, злоупотребление алкоголем и др.). Не так давно возраст старше 65 лет также считался противопоказанием к назначению метформина, однако большинство исследователей в настоящее время придерживается мнения, что препарат можно назначать и в более старшем возрасте (до 80 лет). Разумеется, оценивая психосоматическое состояние и сохранность пациента в каждом конкретном случае.
Начальная доза составляет 500 мг в последний прием пищи. Препарат принимается во время или после еды. В дальнейшем при необходимости доза может быть постепенно увеличена до 3 г в сутки. Из побочных эффектов наиболее часто встречаемым является реакция со стороны желудочно–кишечного тракта, аллергические реакции и лактат–ацидоз при несоблюдении противопоказаний к назначению препарата.
Эффект наступает через 7–10 дней. При монотерапии уровень HbA1c снижается на 0,9–1,5%. Очень эффектной является комбинация метформина с глибенкламидом или инсулином. В настоящее время появляются работы о применении метформина у лиц, страдающих сахарным диабетом 1 типа, с инсулинорезистентностью на фоне ожирения.
Ингибиторы a–глюкозидаз
Ингибиторы a–глюкозидаз (акарбоза) представляют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди–, олиго– и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всей тонкой кишке. Указанный механизм приводит к снижению уровня постпрандиальной гликемии, т.е препараты этой группы (также как и метформин) обладают антигипергликемическим эффектом, а не гипогликемическим. В связи с этим риск гипогликемий также сводится на «нет».
Побочные эффекты акарбозы незначительны, но могут доставить пациенту неприятные ощущения. Поскольку в толстую кишку поступает больше углеводов, чем обычно, то в связи с активацией бактериальной флоры для ее переработки возникает повышенное газообразование и метеоризм. Именно поэтому любая патология желудочно–кишечного тракта является противопоказанием к назначению акарбозы. Начальная доза составляет 150 мг в 3 приема перед едой или непосредственно перед началом приема пищи. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 300–600 мг в сутки.
Прандиальные регуляторы гликемии
Репаглинид – первый из зарегистрированных в России препарат из этой группы. Он стимулирует секрецию инсулина b–клетками поджелудочной железы, но связывается при этом с другими рецепторами по сравнению с ПСМ. В связи с этим в экспериментах in vitro было доказано, что стимулирующее действие на b–клетки препарат начинает оказывать только при уровне глюкозы в крови выше 5 ммоль/л, причем делает это в несколько раз активнее, чем ПСМ. Другой особенностью препаратов данной группы является скорость их действия. Препарат быстро всасывается, начало действия через 5–10 мин., что позволяет принимать его непосредственно перед едой. Пик концентрации достигается через 40 мин.–1 час, подавляя, таким образом, постпрандтальную гликемию. Быстрая инактивация препарата (40 мин.–1 час) наиболее точно имитирует нормальную секрецию инсулина у здорового человека. Еще одним положительным моментом является тот факт, что отсутствие подавления биосинтеза инсулина в b–клетках поджелудочной железы ведет к значительно более медленному истощению b–клеток. Инактивация препарата происходит в печени, при этом более 90% метаболитов выводится с желчью, что позволяет назначать препараты данной группы лицам с нарушенной функцией почек.
Начальная дозировка составляет 0,5 г 3–4 раза в сутки перед основными приемами пищи у репаглинида и 30 мг 3–4 раза в сутки у натеглинида. Максимальная суточная доза – 16 мг и 360 мг соответственно.
Наилучшие результаты получены у пациентов с небольшой давностью заболевания, где секреция инсулина сохранна. Также оправдана комбинация с бигуанидами и пролонгированным инсулином при сохранении гипергликемии на фоне приема репаглинида и натеглинида.
Глитазоны
Препараты тиазолидиндионового ряда вошли в клиническую практику только в последние годы. В настоящее время к применению разрешены два препарата этой группы – пиоглитазон и розиглитазон. Препарат первого поколения из группы глитазонов троглитазон запрещен к производству и применению в связи с выраженным гепатотоксическим эффектом.
Подобно бигуанидам, препараты этой группы не стимулируют секрецию инсулина, а улучшают чувствительность к нему периферических тканей. Но в отличие от бигуанидов это происходит не на уровне рецепторов к инсулину, а за счет модуляции транскрипции ряда генов, связанных с передачей эффекта инсулина на клетки и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизма липидов. Учитывая, что эти препараты действуют, стимулируя транскрипцию генов, их максимальный эффект достигается лишь через 2–3 месяца от начала терапии. В клинических исследованиях при монотерапии глитазонами отмечалось снижение уровня гликированного гемоглобина на 0,5–2%. Также оправдано назначение препаратов данной группы в комбинации с другими ПССП, инсулином, бигуанидами. Сочетание с метформином обосновано тем, что действие бигуанидов направлено в большей степени на подавление глюконеогенеза, а действие тиазолидиндионов – на повышение периферической утилизации глюкозы. При этом практически исключено развитие гипогликемических состояний.
На фоне лечения глитазонами рекомендуется динамический контроль уровня печеночных ферментов и отмена препарата при повышении аланин– и аспартатрансаминазы более чем в два раза выше нормы. Одним из побочных эффектов может быть прибавка в весе и появление отеков.
Таким образом, для медикаментозного лечения сахарного диабета 2 типа в настоящее время существует арсенал препаратов, обладающих различными механизмами действия, которые могут использоваться как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях. Применение двух препаратов различных классов в средних дозах оправдано не только патогенетически: такая терапия создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем высокие дозы одного препарата.
Однако не следует забывать, что любая медикаментозная терапия сахарного диабета 2 типа стоит на третьем месте в схеме лечения после диетотерапии и физической нагрузке. Т.е. только комбинированный подход к лечению этого заболевания и доверительные отношения между врачом и пациентом могут привести к успеху в лечении, который в данной ситуации заключается в снижении уровня гликированного гемоглобина, что уже является профилактикой осложнений сахарного диабета.

Литература
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Возможности лечения сахарного диабета 2 типа на современном этапе.// Русский медицинский журнал. – Т.10. – №11. – 2002. – С.496–502.
2. Бутрова С.А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа.// .// Русский медицинский журнал. – Т.11. – №27. – 2003. – С.1494–1498.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. – М. – 2003. – С.151–175.
4. Кураева Т.Л. Инсулинорезистенстность при схарном диабете 1 типа у подростов: лечение Сиофором (Метформином).//Сахарный диабет. – №1. – 2003. – С.26–30.
5. Майоров А.Ю., Науменкова И.В. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал. – Т.9. – №24. – 2001. – С.1105–1111.
6. Смирнова О.М. Впервые выявленный сахарный диабет 2 типа. Диагностика, тактика лечении. Методическое пособие.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak