В ноябре 1998 г. на 71-й Научной сессии американской ассоциации Сердца в Далласе профессор Мичиганского университета Бертрам Питт сообщил о результатах многоцентрового рандомизированного исследования по применению спиронолактона при сердечной недостаточности. Результаты оказались столь важными для клинической практики, что редакция авторитетного медицинского журнала New England Journal of Medicine сочла необходимым опубликовать их полностью в компьютерной сети Интернет в июле 1999 г., за 2 мес до выхода печатной версии статьи об исследовании. Общеизвестна важнейшая роль альдостерона в патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН). Классическим действием этого минералокортикоидного гормона считают задержку выделения ионов натрия и жидкости в обмен на активацию выделения ионов калия и магния. За последние годы у альдостерона обнаружен ряд других свойств, свидетельствующих, что помимо способности провоцировать тяжелые и фатальные аритмии на фоне электролитных нарушений, он играет гораздо более важную роль в развитии органных поражений и прогнозе выживаемости при ХСН. Блокатор рецепторов к альдостерону спиронолактон успешно применяют в медицине с 1960 г. в качестве мочегонного средства и для коррекции гипокалиемии. Однако с появлением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и в дальнейшем блокаторов рецепторов к ангиотензину-II, расширением показаний к их назначению спиронолактон при ХСН и артериальной гипертонии стали использовать гораздо реже. Во многом “вытеснение” спиронолактона было основано на уверенности, что новые препараты, воздействуя на метаболизм ангиотензина-II, одновременно блокируют и синтез альдостерона. Более того, одновременное назначение ингибиторов АПФ и спиронолактона считалось нежелательным из-за потенциального риска гиперкалиемии. Однако новые данные опровергают эти представления. Убедительно показано, что ингибиторы АПФ неэффективны в качестве блокаторов синтеза альдостерона, а комбинация спиронолактон+диуретик+ингибитор АПФ безопасна и хорошо переносится больными. Все это стало предпосылками многоцентрового исследования “Рандомизированная оценка эффективности спиронолактона”. Целью исследования была проверка гипотезы о влиянии спиронолактона при тяжелой ХСН и левожелудочковой дисфункции на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, функциональную активность пациентов и частоту госпитализаций из-за осложнений и прогрессирования ХСН. Спиронолактон или плацебо назначали больным, уже получающим комплексную терапию, включавшую ингибитор АПФ, петлевой диуретик и/или дигоксин. В исследовании, проходившем одновременно в 195 клиниках 15 стран, участвовало 1663 больных с тяжелой ХСН (III–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации Сердца). Из них 822 больным был назначен спиронолактон в дозе 25 мг/сут, а 841 – плацебо. Изначально в группе плацебо прогнозировалась смертность 38%, в группе активного лечения предполагалось снижение относительного риска смерти на 17%. Рандомизация продолжалась с марта 1995 г. по декабрь 1996 г., наблюдение в группах планировалось завершить в декабре 1999 г. Однако в уже в августе 1998 г., задолго до намеченного срока, исследование было прекращено досрочно, поскольку его продолжение было сочтено неэтичным из-за однозначно доказанного положительного влияния спиронолактона на выживаемость и остальные изучаемые показатели, причем это влияние оказалось более значительным, чем предполагалось. По итогам 24-месячного наблюдения, общая смертность среди получавших спиронолактон уменьшилась на 30%, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний снизился на 31%. Снижение риска было обусловлено в первую очередь уменьшением смертности от прогрессирования ХСН (на 36%) и уменьшением частоты внезапной сердечной смерти (на 29%). Кроме того, больных, принимавших спиронолактон, госпитализировали из-за ухудшения течения ХСН на 30% реже, чем больных, принимавших плацебо. Наконец, в группе активного лечения спиронолактоном существенно повысилась функциональная активность больных. Улучшение показателей в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо стало заметным со 2–3-го месяца наблюдения, и с течением времени эти различия нарастали. Снижение общей смертности среди принимавших спиронолактон не зависело от пола и возраста больных, этиологии и тяжести ХСН, исходного уровня калия и креатинина плазмы крови, фракции выброса левого желудочка, сопутствующего приема дигоксина, b-адреноблокаторов и препаратов калия. Исследователи отметили хорошую переносимость комбинации спиронолактона с ингибиторами АПФ и петлевыми диуретиками – повышение уровня калия в плазме крови у принимавших спиронолактон было достоверным, но клинически незначимым – лишь в 3 случаях потребовалось прекращение приема спиронолактона из-за гиперкалиемии. Среди негативных свойств спиронолактона отмечены более частая гинекомастия и масталгия, которые встречались у 10% мужчин и чаще приводили к отмене препарата. В качестве одной из причин снижения смертности у принимавших спиронолактон исследователи предполагают предотвращение электролитных нарушений, однако указывают, что данный механизм, по-видимому, не является основным. Среди других вероятных факторов кардиопротективного действия спиронолактона – замедление миокардиального фиброза и улучшение метаболизма норадреналина в миокарде. Точные механизмы благоприятного воздействия спиронолактона на выживаемость и частоту осложнений при ХСН еще предстоит выяснить, однако несомненно, что сами по себе результаты исследования исключительно важны. Во-первых, они послужат веским аргументом в пользу включения спиронолактона в число средств первоочередного выбора при длительном лечении ХСН (разумеется, с учетом побочных явлений и противопоказаний к назначению препарата в каждом конкретном случае). Во-вторых, эти результаты дают мощный стимул к изучению влияния спиронолактона на прогноз и выживаемость при других заболеваниях (в частности, при артериальной гипертонии и инфаркте миокарда). Наконец, результаты работы ускорят разработку и испытание новых препаратов, блокирующих действие альдостерона подобно спиронолактону, но лишенных его побочных действий, что позволит существенно расширить арсенал действительно эффективных средств лечения сердечной недостаточности. Таким образом, перспектива включения спиронолактона в число стандартных средств для комплексного лечения ХСН представляется в настоящее время вполне реальной. Расширение показаний для назначения этого препарата при других сердечно-сосудистых заболеваниях будет зависеть от результатов проспективных рандомизированных исследований. Спиронолактон – серосодержащий конкурентный антагонист рецепторов к альдостерону с антиандрогенными свойствами. Увеличивает экскрецию воды и натрия, одновременно повышая реабсорбцию калия в дистальных почечных канальцах. Показания к назначению: артериальная гипертония при первичном гиперальдостеронизме, вторичный гиперальдостеронизм, отеки и асцит при ХСН, циррозе печени и нефротическом синдроме. Спиронолактон назначают при гипокалиемии в тех случаях, когда другие методы ее коррекции неэффективны или нецелесообразны. При гипертонической болезни спиронолактон часто эффективен даже при нормальном уровне альдостерона в плазме крови. Пробу со спиронолактоном применяют в качестве диагностической пробы при подозрении на первичный гиперальдостеронизм. Препарат быстро всасывается в кишечнике, печени, частично образует активные метаболиты. В крови 70% спиронолактона и его метаболитов связаны с белками плазмы. После приема с пищей биодоступность неметаболизированного спиронолактона возрастает почти в 2 раза. Выделяется в основном с мочой, в меньшей степени через кишечник. Препарат противопоказан при анурии, острой и тяжелой хронической почечной недостаточности, гиперкалиемии. Нежелательно сочетание спиронолактона с диетой, богатой калием, калийсберегающими средствами и препаратами лития. Следует соблюдать повышенную осторожность при одновременном назначении с наркотическими анальгетиками, барбитуратами, глюкокортикоидами, АКТГ, норадреналином, недеполяризующими миорелаксантами, ингибиторами АПФ, нестероидными противовоспалительными средствами, дигоксином. Основные побочные явления: у мужчин – гинекомастия, масталгия и эректильная дисфункция, у женщин – дисменорея. В экспериментах на животных у спиронолактона обнаружены онкогенные свойства при длительном применении в больших дозах. По некоторым экспериментальным данным, препарат также обладает тератогенным действием. Хотя применение спиронолактона у беременных женщин не изучалось, назначать препарат во время беременности следует лишь в крайних случаях и по строгим показаниям. Кормящим матерям спиронолактон не назначают. При тяжелой декомпенсации ХСН с выраженным отечным синдромом используют режим “форсированного насыщения” с применением спиронолактона в дозе 200–250 мг/сут (двукратный прием в первую половину дня) с обязательным контролем функции почек (мочевина, креатинин) и уровня калия в плазме крови. Основные эффекты спиронолактона благодаря механизму действия проявляются через 3–4 сут от момента назначения, после чего дозу препарата можно уменьшить до 75–100–150 мг/сут. После клинической компенсации пациентам с умеренной и тяжелой ХСН спиронолактон можно рекомендовать в режиме поддерживающей терапии (помимо петлевых диуретиков и ингибиторов АПФ) – в дозе 12,5–25–50–75 мг/сут. Е.В. Сорокин Спиронолактон: Альдактон (Searle)