Лефлуномид – новый базисный противовоспалительный препарат в терапии псориатического артрита

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 13.04.2006 стр. 583
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Бадокин В.В. Лефлуномид – новый базисный противовоспалительный препарат в терапии псориатического артрита // РМЖ. 2006. №8. С. 583

Псориатический артрит (ПА) является одной из основных форм воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Наряду с анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева), реактивными артритами и воспалительными заболеваниями кишечника ПА входит в группу серонегативных спондилоартритов, которые характеризуются общими чертами и ассоциацией с HLA–B27. Эта нозологическая форма представляет собой хроническое прогрессирующее системное заболевание, тесно связанное с псориазом, и приводит к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественным энтезитам и спондилоартриту. Распространенность псориаза в популяции составляет 2–3%, а распространенность артрита у больных псориазом колеблется от 13,5 до 47,5%. По данным большого многоцентрового исследования, в котором принимали участие ревматологи и дерматологи Италии и Великобритании, распространенность ПА среди больных псориазом составляет 36% [1].

Клинические проявления ПА и его течение чрезвычайно многообразны и простираются от моно– и олигоартрита или изолированного энтезита до генерализованного поражения суставов и позвоночника с яркой внесуставной симптоматикой (табл. 1). Хотя в целом функция опорно–двигательного аппарата при ПА страдает меньше, чем при ревматоидном артрите, нередко с самого начала заболевание протекает с выраженными экссудативными явлениями в пораженных суставах, максимальной активностью воспалительного процесса, быстро прогрессирующим течением и приводит к стойкой функциональной недостаточности опорно–двигательного аппарата уже в течение первых двух лет болезни. У преобладающего большинства больных наблюдается полиартикулярное поражение (артрит 5 и более суставов), которое, как правило, сопровождается деструкцией суставных поверхностей. Все это приводит к существенному снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных.
В развитии ПА принимают участие многие факторы, включая генетические, внешнесредовые и иммунологические, а патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью. Значение иммунных нарушений находит свое отображение в гиперпродукции циркулирующих иммунных комплексов, особенно содержащих IgA, поликлональной гаммапатии, преобладании CD8+ Т–лимфоцитов в клеточных инфильтратах синовии и кожи, повышенной экспрессии тромбоцит–зависимого фактора роста. Значение иммунных нарушений в реализации псориатического синовита доказывает обнаружение фиксированных иммуноглобулинов и комплемента на клетках покровного и подпокровного слоев синовиальной оболочки, ее инфильтрация иммунокомпетентными клетками, высокий уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и коже, эффективность иммуносупрессивных средств.
Патологический процесс при ПА локализуется в периферических и корневых суставах, крестцово–подвздошных суставах, позвоночнике, энтезах, коже, глазах, внутренних органах, прежде всего в сердце, печени и почках. Но все же для этого заболевания характерны два основных синдрома – суставной и кожный, которые находятся в тесной взаимосвязи и взаимообусловленности. Параллелизм течения основных синдромов ПА проявляется в синхронности развития кожного и суставного синдромов в дебюте заболевания или при его обострениях, появлении артрита и/или спондилита при трансформации характера псориаза (сезонность обострений дерматоза, его распространенность, появление атипичных форм, торпидность к проводимой терапии), взаимосвязи артрита дистальных МФ суставов с псориатической ониходистрофией, корреляции клинической разновидности псориаза с отдельными параметрами суставного синдрома и вовлечением других органов и систем организма. Эта взаимосвязь подтверждается стимуляцией пролиферации кератиноцитов Т–лимфоцитами, выделенными из воспаленной синовии, что еще более демонстрирует тесную взаимосвязь кожного и суставного синдромов при осложненном псориазе.
Теоретическим обоснованием применения при ПА болезнь–модифицирующих или базисных противоспалительных препаратов (БПВП) являются результаты многочисленных исследований, свидетельствующих об иммунном воспалении, как основе тканевых изменений при осложненном псориазе. Необходимость применения этой группы препаратов подчеркивает и хроническое прогрессирующее течение ПА, которое подчас не удается прервать или замедлить другими методами лечения. Близость клинических проявлений ПА к ревматоидному артриту и анкилозирующему спондилоартриту дало основание использовать при осложненном псориазе те же принципы болезнь–модифицирующей терапии, которые были разработаны и с успехом применяются при лечении основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника и которые направлены на подавление иммунопатологических нарушений. Среди БПВП, применяющихся при ПА, фигурируют цитостатические иммуносупрессоры (метотрексат, циклоспорин А), сульфасалазин, препараты золота, колхицин, ароматические ретиноиды, микофенолата мофетил, моноклональные антитела к цитокинам и их рецепторам. Далеко не все они нашли широкое применение в терапии осложненного псориаза из–за относительно низкой эффективности и возможности развития серьезных нежелательных реакций при длительном их применении. С другой стороны, при ПА должны назначаться такие лекарственные средства, которые способны активно воздействовать не только на симптоматику артрита и/или спондилита, но и способствовать регрессу кожных высыпаний. К таким препаратам относится, помимо метотрексата, инфликсимаба и других ингибиторов ФНО–a, лефлуномид, который занял достойное место среди других БПВП в терапии осложненного псориаза. В 2005 г. Фармакологическим комитетом Российской Федерации этот препарат был разрешен к использованию у больных ПА.
Лефлуномид обладает уникальным механизмом действия, что определяется его иммуномодулирующими свойствами с наличием выраженной противовоспалительной и иммуносупрессивной активности. Это позволяет рассматривать его как средство патогенетической терапии воспалительных ревматических заболеваний, и прежде всего ревматоидного артрита, для которого он первоначально и был синтезирован. Терапевтическая активность лефлуномида связана с его активным метаболитом А77 1726. Этот метаболит ингибирует митохондриальный фермент дегидрооротат дегидрогеназу, который занимает ключевое положение в биосинтезе пиримидина de novo, а последний необходим для синтеза РНК и ДНК (табл. 2). Главными мишенями А77 1726 являются активированные Т–лимфоциты. Можно предполагать, что при ПА ингибиция пролиферации Т–лимфоцитов происходит в органах–мишенях, т.е. в синовиальной оболочке, воспаленных энтезах и коже. Лефлуномид блокирует стимулирующее действие провоспалительных цитокинов, включая ФНО–a, ИЛ–1, ИЛ–10 и интерферон–g, на пролиферацию клона Т–лимфоцитов в завершающей фазе клеточного цикла. С этих позиций его можно рассматривать как иммуномодулирующий агент, не обладающий цитотоксическим эффектом.
Среди других биологических эффектов лефлуномида заслуживает внимания блокада экспрессии молекул клеточной адгезии и замедление хемотаксиса нейтрофилов, принимающих активное участие в воспалении. Он воздействует на В–лимфоциты, хотя существенно в меньшей степени, чем на Т–лимфоциты, и это приводит к супрессии синтеза иммуноглобулинов. Лефлуномид снижает экспрессию матричных металлопротеиназ и этим самым способствует уменьшению деградации хряща и кости, что позволяет ожидать снижения прогрессирования различных типов костной деструкции, столь характерных для ПА. Активный метаболит лефлуномида А77 1726 способствует ингибиции нуклеарного фактора NF–kB, который необходим для функционирования клеток иммунной системы, участвующих в воспалительном процессе. Особенностью лефлуномида является торможение пролиферации эпидермальных клеток благодаря торможению синтеза р 53 – регулятора негативного клеточного цикла, что имеет большое значение для псориаза, при котором закономерно наблюдается гиперпролиферация эпидермиса.
Как известно, лефлуномид рассматривается как один из стандартных БПВП в терапии ревматоидного артрита [4,5]. При этом заболевании он показал высокую эффективность и безопасность, сравнимую с другими БПВП. При РА лефлуномид применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими базисными препаратами (например, с метотрексатом или сульфасалазином), а также с препаратами биологического действия. Он характеризуется не только симптом–модифицирующим действием, но и структурно–модифицирующим, которое выражается в торможении темпов деструкции суставов. При ревматоидном артрите его целесообразно назначать как у больных с «продвинутой» стадией, так и на самых ранних этапах развития заболевания.
Многоплановый механизм терапевтической активности лефлуномида, воздействие его на различные процессы, принимающие самое активное участие в патогенезе ПА и его клинической презентации, дали основание к его апробации при осложненном псориазе. Это тем более представляется актуальным, так как многие БПВП, применяющиеся для лечения осложненного псориаза, далеко не всегда приводят к положительному эффекту и в то же время имеют широкий спектр серьезных побочных реакций. В частности, метотрексат, который рассматривается как «золотой» стандарт базисной противовоспалительной терапии, не влияет на одно из основных проявлений ПА – внутрисуставной остеолиз и другие виды костной резорбции, хотя, несомненно, он снижает темпы прогрессирования эрозивного артрита и позитивно влияет на многие системные проявления, улучшает функциональную активность и качество жизни таких больных. С другой стороны, при его применении в 60% и более наблюдаются нежелательные реакции, которые подчас носят серьезный характер и могут привести к летальному исходу. Среди этих реакций фигурирует не только оральный синдром, мукозит, эпиляция, токсические явления со стороны центральной нервной системы, остеопатия, аллергические проявления и эндокринные расстройства, но и такие тяжелые осложнения, как токсический гепатит, фиброз и цирроз печени или гематологические цитопении.
По данным открытых исследований и отдельных клинических наблюдений, лефлуномид обладает терапевтической активностью при псориазе и ПА [6,7]. Liang и Barr [6] назначали лефлуномид по 10–30 мг/сут. больным ПА в течение 8–31 мес. Положительный эффект был достигнут у 66,6% больных. К концу наблюдения число болезненных суставов уменьшилось с 10,0 до 2,67, а воспаленных с 4,67 до 2,0. Достоверной динамике подверглись выраженность утренней скованности и ее интенсивность, а также показатели лабораторной активности воспалительного процесса. Высокая эффективность лефлуномида была показана и у больных с рефрактерным к проводимой терапии течением псориаза и ПА [3].
Наиболее значимым исследованием по изучению эффективности и безопасности лефлуномида при ПА является ТОPAS study (Treatment of Psoriatic Arthritis Study) [7]. Это 24–недельное рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование было выполнено в 31 клиническом центре 9 стран. Все больные имели активный ПА с наличием 3 и более припухших и 3 и более болезненных суставов, а поражение кожи псориазом превышало 3% поверхности тела. Они получали стандартную дозу лефлуномида: в первые 3 дня насыщающую (по 100 мг/сут.), а затем по 20 мг/сут. на протяжении всего оставшегося периода лечения. В исследование вошли 190 больных с различными клинико–морфологическими вариантами суставного синдрома, из них 98 принимали лефлуномид (основная группа) и 92 – плацебо (контрольная группа).
Основным критерием эффективности терапии был PsACR (Psoriatic Arthritis Response Criteria), который является критерием ответа на проводимую терапию ПА. Он представляет собой комбинированный показатель и включает глобальную оценку активности заболевания по мнению врача и больного, счет болезненных и счет припухших суставов. В работе оценивалось 76 суставов, включая дистальные межфаланговые суставы кистей и стоп, височно–нижнечелюстные, грудино–ключичные и грудино–акромиальные, т.е. те суставы, которые часто вовлекаются при ПА и намного реже – при ревматоидном артрите или анкилозирующем спондилоартрите. Кроме PsACR, эффективность терапии оценивали по модифицированному для ПА критерию АСR 20, а также по индексу распространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Area Severity Indeх, PASI]. Индекс РASI вычисляется по определенной формуле, при этом анализируется площадь поражения, выраженность эритемы, десквамация и инфильтрация кожи. В данной работе оценили также качество жизни по опроснику HAQ и качество жизни дерматологических больных по опроснику DLQI.
Лефлуномид показал выраженную терапевтическую эффективность по данным динамики основного критерия эффективности проводимой терапии – PsARC (табл. 3). К концу 6 месяца терапии этот показатель в основной группе составил 58,9%, а в контрольной – только 29,7% (р<0,0001), т.е. число респондентов ответивших на терапию в группе больных, получающих лефлуномид, было в 2 раза больше, чем в группе плацебо. Достоверной динамике подверглись счет воспаленных и счет болезненных суставов. К концу лечения число болезненных суставов в основной группе оказалось в 3 раза меньше, чем в контрольной, а припухших суставов в 1,6 раза. Лефлуномид статистически достоверно превосходил плацебо по числу больных, достигших ответа на терапию по критериям АСR 20, причем в основной группе таких больных было в 1,5 раза больше, чем в контрольной. Существенное различие между исследуемыми группами получено и для такого показателя, как концентрация С–реактивного белка. Индекс распространенности и тяжести псориаза оценивался дерматологами. Оказалось, что за 24–недельный период терапии лефлуномид продемонстрировал значительно более выраженную положительную динамику кожных высыпаний по сравнению с плацебо. 50– и 75%–ное уменьшение счета PASI встречалось в 2 раза чаще в основной группе, чем в контрольной. Менее выраженным, хотя и достоверным, оказался эффект терапии на качество жизни больных по опроснику HAQ и качество жизни дерматологических больных по опроснику DLQI.
Лефлуномид у больных ПА обладает не только симптом–модифицирующим действием. Хотя пока и нет долгосрочных рандомизированных контролированных исследований по влиянию этого препарата на рентгенологическое прогрессирование заболевания, все же можно предвидеть такое его действие. Это базируется, во–первых, на данных многоцентровых исследований по оценке влияния лефлуномида на структурные изменения при ревматоидном артрите, где доказано его положительное влияние на прирост эрозий, а во–вторых, на результатах отдельных наблюдений у больных ПА. Cuchacovich и Sato [8] показали, что этот препарат снижает темпы рентгенологического прогрессирования поражения суставов у больных ПА и способствует ремодуляции кости. У больных, которые принимали лефлуномид, авторы наблюдали обратное развитие кистовидных просветлений костной ткани и деструкции суставных поверхностей, а также нарастание ширины суставной щели. Эти данные свидетельствуют о лефлуномиде, как БПВП, способном тормозить костную и хрящевую деструкцию, что представляется особенно актуальным. Метотрексат, который рассматривается как один из лучших БПВП в терапии ПА, далеко не всегда обладает таким действием. В наших исследованиях, в которых оценивалась эффективность метотрексата 15 мг/нед. и 30 мг/нед. в течение 12 месяцев, рентгенологическое прогрессирование, определяемое методом Ларсена, наблюдалось у преобладающего большинства больных независимо от еженедельной дозы препарата.
Нежелательные явления в TOPAS study, непосредственно связанные с лекарственным препаратом, отмечены в 63,5%, а в группе плацебо – 40,5% [8]. При лечении лефлуномидом чаще всего наблюдались диарея (13%), реакции аггравации ПА, гриппоподобный синдром (12,5%), повышение уровня АЛТ (12,5%), головная боль (11,5%), тошнота (9,4%), кожная сыпь (7,3%), повышенная утомляемость/сонливость (6,3%). Кроме того, в редких случаях имели место боль в конечностях, алопеция легкой степени, фоточувствительность, небольшое повышение артериального давления, транзиторная лейкопения до 1.500 в 1 мм3 и менее.
Наиболее серьезным осложнением терапии лефлуномидом является повышение печеночных аминотрансфераз, и в первую очередь АЛТ. Повышение уровня АСТ всегда коррелировало с повышением АЛТ. Гиперферментемия чаще всего характеризовалась незначительным нарастанием значений аминотрансфераз, но у 2 больных она была в 3 и более раз выше нормального уровня. У всех больных нормализация печеночных аминотрансфераз происходила без каких–либо дополнительных лечебных мероприятий. Симптоматика токсического гепатита у больных ПА на фоне терапии лефлуномидом сопоставима с аналогичным осложнением у больных ревматоидным артритом. Это принципиально важное наблюдение, так как известно, что гепатотоксичность метотрексата у больных ПА выше, чем у больных с ревматоидным артритом. Исследований по долгосрочной переносимости лефлуномида при ПА пока нет. Однако такие данные получены при ревматоидном артрите и они могут быть экстраполированы на другие заболевания, при которых применяется этот препарат. Такие данные свидетельствуют о том, что спектр нежелательных явлений при многолетнем применении лефлуномида не только не нарастает, но, напротив, имеет тенденцию к уменьшению.
Данные о переносимости лефлуномида обобщены в материалах международной конференции «Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide», которая состоялась в июне 2004 г. [10]. В работе приняли участие 27 экспертов, которые являются высококвалифицированными ревматологами и специалистами по клинической фармакологии. По их мнению, практически все нежелательные реакции развиваются в первые 3 мес. лечения и позже, как правило, на той же самой дозе лефлуномида не возобновляются. Диарея у преобладающего большинства больных самостоятельно разрешается без какой–либо медикаментозной коррекции. Полагают, что она является результатом воздействия лефлуномида на клеточный цикл эпителия желудочно–кишечного тракта. Алопеция, характерный признак интоксикации лефлуномидом, обычна выражена слабо или умеренно и носит преходящий характер. Как и при назначении других БПВП, нарушение функционального состояния печени появляется в первые 3–4 месяца терапии. Учитывая гепатотоксичность лефлуномида, рекомендуется определять печеночные энзимы каждые 2 недели в первые 6 месяцев терапии и далее 1 раз в 2 месяца. При появлении кожных нежелательных реакций, таких как аллергическая сыпь или зуд кожи, следует уменьшить суточную дозу препарата или временно его отменить. Синдром Стивенса–Джонсона или некротический эпидермолиз встречаются крайне редко. При лечении лефлуномидом возможно развитие и артериальной гипертонии. В этом плане необходимо проводить мониторинг артериального давления, особенно у больных с предшествующей гипертонической болезнью. Из гематологических цитопений первостепенное значение имеет нейтропения. При умеренной или выраженной нейтропении обычно прекращают лечение лефлуномидом.
Многие среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции обусловлены дозозависимым действием этого иммуномодулятора, и их можно избежать своевременной коррекцией суточной дозы лефлуномида и проведением регулярного мониторинга. В частности, не всегда следует назначать насыщающую дозу этого препарата, что в целом мало отразится на его эффективности. В ряде случаев допустимо снижение суточной дозы лефлуномида до 10 мг/сут. на протяжении длительного периода лечения. При развитии выраженных нежелательных реакций необходимо проводить дезинтоксикационную терапию. В этом плане наиболее эффективен холестерамин, который назначается по 8 г дважды в сутки.
По мнению экспертов, основным показанием для назначения лефлуномида у больных ПА является торпидное течение заболевания, неэффективность или плохая переносимость других БПВП, включая и метотрексат (табл. 4). Этот препарат показан больным с высокой воспалительной активностью и выраженной функциональной недостаточностью опорно–двигательного аппарата, которые не корригируются стандартными базисными средствами, а также больным с ограниченным или распространенным вульгарным псориазом. В то же время следует воздержаться от его назначения больным с печеночно–клеточной недостаточностью, ренальными дисфункциями, наличием гематологических цитопений, а также больным с активным инфекционным процессом и злокачественным течением ПА. Препарат не рекомендуется применять у больных, не достигших 18–летнего возраста. С осторожностью его следует назначать при атипичном псориазе, включая экссудативный, пустулезный или эритродермический.
В последнее время появились работы, в которых приводятся результаты изучения лефлуномида еще при одной нозологической форме, составляющей основное содержание группы серонегативных спондилоартртитов, а именно – при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите (ИАС). Спектр препаратов для проведения БПВП при ИАC ограничен. Так, при этом заболевании не применяются хинолиновыве производные, Д–пеницилламин или соли золота из–за их неэффективности. Сульфасалазин, являющийся основным базисным препаратом в лечении ИАС, активно воздействует на периферический артрит и практически не подавляет воспалительный процесс в осевом скелете. Что касается метотрексата, то у больных с неэффективностью сульфасалазина он не обладает терапевтической активностью. Все это свидетельствует о том, что пока нет лекарственных препаратов, которые могли бы задержать прогрессирование ИАС, кроме биологических агентов. Отсюда – необходимость поиска новых и более эффективных БПВП, способных оказать влияние на течение этого заболевания.
Исследования по апробации лефлуномида при ИАС (болезни Бехтерева) делают пока первые шаги [11]. В работе Haidel и соавт. [12] проводилось лечение больных, рефрактерных к НПВП. Длительность лечения составила 6 мес. Результаты терапии имели прямую коррелятивную взаимосвязь с ее длительностью. Так же, как и при назначении других БПВП, более ярким оказался положительный эффект на симптоматику периферического артрита, а не на воспалительный процесс в позвоночнике. К концу лечения достоверно уменьшилось число воспаленных и болезненных суставов. Так, число воспаленных суставов к 12–й неделе лечения уменьшилось с 1,7 до 0,9, а к 24 неделе – до 0,2. Индекс активности заболевания BASDAI показал 50%–ное улучшение у половины больных после 6 мес. лечения. В то же время не было выявлено статистически значимой динамики функционального состояния опорно–двигательного аппарата и качества жизни, определяемой с помощью опросника SF–36.
Таким образом, лефлуномид обладает высокой эффективностью и удовлетворительной безопасностью у больных ПА и позволяет контролировать основные синдромы этого заболевания – суставной и кожный. Он характеризуется симптом–модифицирующим и болезнь–модифицирующим действием. Лефлуномид уменьшает интенсивность болей в суставах и позвоночнике, выраженность и продолжительность утренней скованности, снижает острофазовые показатели активности воспалительного процесса, а также активно воздействует на темпы развития структурных изменений в опорно–двигательном аппарате. Препарат обладает позитивным действием на качество жизни дерматологических больных. Все это позволяет рассматривать лефлуномид в качестве одного из базисных противовоспалительных препаратов, эффективность которого показана с позиций доказательной медицины и который может использоваться в комплексной терапии осложненного псориаза.

Литература
1. Salvarani C, Olivieri J, Cantini F. Psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 1998; 10: 299–305.
2. Арава. Монография. Aventis Pharma, 42 с.
3. Reich K, Hummel KM, Beckmann I et al. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide. Br J Dermatol 2002; 146(2): 335–336.
4. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Чижова К.А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии. РМЖ 2004; 20: 1147 – 1151.
5. Smolen JS, Emery P, Kalden JR et al. The efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis; towards the goals of diseases modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol 2004; 31 (suppl 71): 13–20.
6. Liang GC, Barr WG. Open trial of leflunomide for refractory psoriasis and psoriasis arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7(6): 366–370.
7. Scarpa R, Manguso F, Orient A et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis. An italian pilot study. Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): S 92.
8. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Rheum 2004; 50 (6): 1939–1950.
9. Cuchacovich M, Sato L. Leflunomide decreases joint erosions and induces reparative changes in a patient with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 146: 335–336.
10. Riel PLCM, Smolen JS, Emery P et al. Leflunomide: a manageable safety profile. J Rheumatol 2004; 31 (suppl 71): 21–24.
11. Nemes DIA, Dragoi M, Ghita A et al. DMART – Leflunomide a new therapeutical medical option in the spondyloarthropathies. Ann Rheum Dis 2003; 62 (suppl 1): 447.
12. Haidel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Siх month open label trial of leflunomide in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003; 62 (suppl 1): 248.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak