Е. Нурмухаметова
Е. Nurmuckhametova

Генотерапию можно рассматривать как принципиально новый способ доставки в организм терапевтических агентов, так как она основана на стимуляции синтеза определенных веществ, необходимых для терапии того или иного заболевания, собственными клетками пациента. Использование генотерапии перспективно в отношении как наследственной патологии, так и широкого круга приобретенных заболеваний (рак, сердечнососудистая патология, приобретенные иммунодефициты и др.).
   Существуют различные механизмы реализации генотерапии. Например, доставляемые извне гены могут замешать в клетках организма недостающие или дефектные гены; они могут также обеспечивать синтез продуктов, подавляющих клеточный рост и т. д. Продукты, синтезируемые клетками в результате введения нового гена, могут либо оказывать локальное воздействие на прилежащие клетки, либо поступать в кровоток и действовать дистанционно.
   В настоящее время основной проблемой генотерапии является достижение максимальной эффективности. Для ее решения необходимы улучшение методов доставки генов, разработка адекватных животных моделей заболеваний, поражающих человека, проведение широких клинических испытаний с целью оценки безопасности и клинической эффективности данного метода.
   Для доставки генов в организм чаще всего используются вирусные векторы. Обычно применяют ретровирусы, обработанные специальным образом и неспособные реплицироваться в клетках-мишенях или инфицировать соседние клетки. Основным преимуществом ретровирусов является то, что они интегрируются в хромосомы и, следовательно, прочно удерживаются клеткой. Однако имеются и определенные недостатки: эти вирусы, например, могут переносить гены ограниченного размера, приблизительно 7 kb; кроме того, ретровирусы внедряются только в делящиеся клетки, тогда как большинство тканей взрослых людей состоит из неделящихся клеток.
   Аденовирусы также довольно часто используются для доставки генов. Они обладают рядом преимуществ по сравнению с ретровирусами: легко внедряются в неделящиеся клетки, локализуются вне хромосом, что сводит к минимуму возможность нарушения клеточного генома. Однако при этом данные вирусы поражают клетки всех тканей, включая половые клетки, что может привести к поражению последующих поколений. Кроме того,они не столь дефектны и, следовательно, не столь безопасны в инфекционном плане, как ретровирусы. Важно отметить также, что аденовирусы иммуногенны, поэтому повторное их введение в организм невозможно.
   Используются и другие методы доставки генов, например с применением липосом, которые легко ассоциируются с клеточными мембранами; возможно также введение плазмид.
   Очень важной является возможность регулировать экспрессию введенного гена. При использовании существующих векторов клетки экспрессируют гены постоянно и также постоянно происходит синтез терапевтического агента. При некоторых заболеваниях (например, гемофилия) это не принципиально, однако в большинстве случаев регуляция активности генов очень желательна. Разработаны некоторые агенты, обладающие необходимой активностью. Например, существуют специальные гибридные протеины, реагирующие на введение тетрациклина или мифепристона (антагонист прогестерона); при этом происходит включение или выключение определенных генов. Исследуется возможность регуляции активности генов с использованием эндогенных сигналов. Примером такого сигнала может служить уровень глюкозы при сахарном диабете.
   В качестве животной модели различных заболеваний обычно используются мыши, хотя клинические проявления у них не всегда соответствуют таковым у человека. Например, генетическая аномалия, вызывающая у людей мышечную дистрофию Дюшена, у мышей проявляется транзиторной мышечной слабостью, а при муковисцидозе у них не наблюдается тяжелых поражений легких. Однако изучение животных моделей позволяет понять основные закономерности, наблюдаемые при той или иной патологии в организме человека.
   В настоящее время проведение клинических испытаний протоколов по генотерапии одобрено Recombinant DNA Advisory Committee в отношении ряда заболеваний. К таким заболеваниям относятся дефицит a₁-антитрипсина, хронический гранулематоз, муковисцидоз, анемия Фанкони, синдром Гюнтера, болезнь Гоше, СПИД, ревматоидный артрит, рак и др.
   Для подтверждения эффективности генотерапии необходимы очень серьезные и обширные научные исследования. Несмотря на огромную привлекательность метода и вызываемый им интерес, необходимо признать, что в настоящее время генотерапия пребывает в зародышевом состоянии и ожидать в ближайшем будущем значительных результатов не приходится.

Литература:

Blau НМ, Springer ML. Gene therapy - a novel form of drug delivery. N Engi J Med 1995;2:1204-6.