Медикаментозное лечение больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 14.05.2005 стр. 619
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Школьников М.Е., Коршунова Е.С. Медикаментозное лечение больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью // РМЖ. 2005. №9. С. 619

Нормальная функция нижних мочевых путей (НМП) включает два основных этапа – фазу накопления мочи и фазу опорожнения, и определяется сложным взаимодействием между мочевым пузырем, мочеиспускательным каналом и всеми уровнями нервной системы. Практически все характеристики мочеиспускания, такие как объем мочевого пузыря, частота мочеиспускания, объем остаточной мочи, произвольная регуляция акта мочеиспускания, контролируются нервной системой, поэтому повреждения нервных структур, участвующих в регуляции мочеиспускания, проявляются в нейрогенной дисфункции НМП различной формы.

В одном из предыдущих номеров журнала (том 12, № 24, 2004) мы уже сообщали читателям о наиболее частом нарушении функции НМП у больных с поражением нервной системы – нейрогенной детрузорной гиперактивности (НДГ). Нейрогенная и идиопатическая детрузорная гиперактивность лежат в основе синдрома гиперактивного мочевого пузыря, который проявляется ургентным мочеиспусканием в сочетании или без ургентного недержания мочи, что обычно сопровождается учащенным дневным мочеиспусканием и никтурией [1]. Детрузорная гиперактивность, как нейрогенная, так и идиопатическая, характеризуется непроизвольными спонтанными или спровоцированными сокращениями детрузора амплитудой > 5 см вод.ст. во время фазы наполнения мочевого пузыря, регистрация которых возможна только при уродинамическом исследовании.
В патогенезе НДГ лежит частичное или полное повреждение нервных центров регуляции мочеиспускания или нервных путей, расположенных выше сакрального отдела спинного мозга. Вследствие подобных повреждений рефлексы, регулирующие акт мочеиспускания, выходят из–под ингибирующего контроля высших нервных центров и замыкаются только на сакральном сегменте спинного мозга (S2–S4). При этом порог раздражения нервных волокон, несущих информацию в сакральный центр регуляции мочеиспускания, снижен, что приводит к непроизвольному сокращению детрузора при небольшом объеме наполнения мочевого пузыря.
Как правило, у больных с НДГ рефлекс, координирующий взаимодействие детрузора и наружного поперечно–полосатого сфинктера уретры во время фазы наполнения сохранен. При этом увеличение объема мочевого пузыря приводит к усилению активности наружного поперечно–полосатого сфинктера уретры. Однако при сокращении детрузора активность сфинктера должна подавляться под действием ингибирующего влияния супрасакральных центров. У ряда больных в результате супрасакральных повреждений нарушается тормозящее влияние центров мочеиспускания, расположенных в мосте, на активность наружного поперечно–полосатого сфинктера уретры, что проявляется дискоординацией между детрузором и сфинктером уретры. Такое состояние получило название детрузорно–сфинктерная диссинергия (ДСД). При повреждении отделов спинного мозга выше уровня Th6 аналогичная дискоординация может наблюдаться между детрузором и гладкой мускулатурой шейки мочевого пузыря и уретры. В результате, помимо ургентного и учащенного мочеиспускания, резко снижающих качество жизни, у таких больных имеются симптомы нарушения опорожнения мочевого пузыря и значительный риск поражения верхних мочевых путей. Усиление активности поперечно–полосатой и гладкой мускулатуры уретры и повышенный тонус шейки мочевого пузыря во время произвольного и непроизвольного сокращения детрузора препятствует вытеканию мочи и приводит к повышению внутрипузырного давления, которое может превышать пороговое значение 40 см вод.ст. и способствовать возникновению пузырно–лоханочного рефлюкса с последующим развитием уретерогидронефроза и почечной недостаточности. Поэтому урологические осложнения занимают одно из ведущих мест у больных с травматическими и нетравматическими повреждениями спинного мозга [2]. Несмотря на тенденцию к снижению смертности таких пациентов по причине урологических осложнений и почечной недостаточности, этот показатель остается значительно выше, чем в общей популяции больных [3,4].
Лечение больных с НДГ должно быть направлено на две основные цели: это восстановление утраченного контроля над накопительной способностью мочевого пузыря и сохранение функции почек и верхних мочевых путей, подверженной негативному воздействию повышенного внутрипузырного давления. При всех формах гиперактивного мочевого пузыря основным методом лечения является медикаментозный. Антихолинергические средства (М–холиноблокаторы) являются стандартными препаратами такого лечения. Эти препараты используют как в качестве монотерапии, так и в комплексе с другими лекарственными препаратами (a–блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и т.д.).
Механизм действия антихолинергических препаратов заключается в блокаде постсинаптических (М2, М3) мускариновых холинорецепторов детрузора. Несмотря на то, что по числу М3–рецепторы составляют мене 1/3 всех мускариновых рецепторов мочевого пузыря, они являются основными в каскаде реакций, приводящих к сокращению детрузора. Связывание ацетилхолина с М3–рецепторами приводит к активации комплекса процессов с участием фосфоинозитола и накоплению внутриклеточных ионов кальция. Активация М2–рецепторов приводит к ингибированию симпатической активности детрузора, что увеличивает его сократительную активность. Блокада М–холинорецепторов уменьшает или предупреждает действие ацетилхолина на детрузор, снижая его гиперактивность.
Существует три показания для применения антихолинергических препаратов у больных с НДГ. Первое – это уменьшение эпизодов ургентного недержания мочи за счет увеличения интервала между непроизвольными сокращениями детрузора. Второе – это снижение внутрипузырного давления у больных с ДСД. И третье – это повышение эффективности других методов опорожнения мочевого пузыря, таких как интермиттирующая катетеризация.
По химической структуре антихолинергические препараты делятся на вторичные, третичные (оксибутинин гидрохлорид, толтеродина тартрат) и четвертичные (троспиум хлорид) амины. С практической точки зрения это деление позволяет предполагать развитие побочных эффектов в зависимости от химической структуры препарата. В частности считают, что четвертичные амины по сравнению с вторичными и третичными в меньшей степени проникают через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, имеют меньшую вероятность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Эта точка зрения пока не в полной мере находит свое подтверждение в клинической практике, поскольку развитие побочных эффектов определяется и другими особенностями антихолинергических препаратов (органоспецифичность, фармакокинетика препарата, метаболиты препарата, тип блокируемых рецепторов).
Применение антихолинергических препаратов было ограничено из–за выраженности системных побочных эффектов, прежде всего сухости во рту, которая развивалась при блокаде М–рецепторов слюнных желез, часто заставляла больных отказываться от лечения. При использовании немедленно освобождающейся формы оксибутинина (применяется с 1960 г. и остается стандартом для сравнения с другими антихолинергическими препаратами) примерно 1/4 больных продолжает лечение в течение первых 6 месяцев из–за побочных эффектов [5]. Среди побочных эффектов имеет место не только сухость во рту, но и нарушение четкости зрения, снижение тонуса гладкомышечных органов и связанные с этим торможение перистальтики кишечника и запоры, тахикардия, в отдельных случаях центральные эффекты (сонливость, головокружение) и др. Побочные эффекты приводят к необходимости титрования дозы, которая для оксибутинина от 2,5 до 5 мг 3 раза в день.
Значительным шагом вперед является синтез нового антихолинергического препарата – толтеродина тартрат, предложенного специально для лечения больных гиперактивным мочевым пузырем. Толтеродин – смешанный антагонист М2– и М3–холинорецепторов, обладающий отчетливой органной специфичностью действия в отношении детрузора. В отличие от оксибутинина, который имеет выраженную селективность по отношению к М1– и М3–рецепторам, толтеродин демонстрирует практически одинаковую чувствительность к разным подтипам М–рецепторов. Препарат быстро всасывается из кишечника, и максимальная концентрация в плазме наблюдается через 1–2 ч. В печени толтеродин метаболизируется до 5–гидроксиметил толтеродина, фармакологическая активность которого аналогична толтеродину. Эффективность и безопасность толтеродина доказана в нескольких продолжительных исследованиях [6].
Мы располагаем опытом применения быстро высвобождающейся формы толтеродина у 16 больных с НДГ вследствие рассеянного склероза. Средний возраст больных составил 27 лет (от 22 до 32 лет) [7]. Препарат назначали в дозе 4 мг/сут. при двукратном приеме внутрь на протяжении 24 нед. У 12 из 16 больных с НДГ в течение первых 4 недель приема толтеродина результат лечения был расценен как хороший и у 2–х больных как удовлетворительный. Исчезновение или уменьшение ирритативных симптомов у больных с положительными результатами лечения отмечалось через 2–2,5 нед. от начала приема препарата и сохранялось на протяжении дальнейшего лечения в течение 24 нед. У 6 больных на протяжении всего курса лечения отмечалась переносимая сухость во рту, однако ни в одном случае не привела к самостоятельному отказу от терапии.
Через 24 нед. лечения в целом отмечалось уменьшение числа мочеиспусканий в сутки с 16,3±3,14 (12–21) до 7,4±1,15 (5–10), количество эпизодов императивного недержания мочи снизилось с 3,3±1,37 (1–6) до 0,6±0,51 (0–2), среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился с 164±51,97 мл (87–241) до 267,5±35,09 мл (195–340) (табл. 1).
Цистометрическая емкость мочевого пузыря до назначения толтеродина в среднем составила 148,5±40,75 мл (75–222), через 24 недели после лечения среднее значение цистометрической емкости мочевого пузыря увеличилось до 253±28,6 мл (208–298). Первое непроизвольное сокращение детрузора до применения толтеродина возникало при введении в среднем 87,4±21,55 мл (55–120) жидкости, через 24 недели лечения первое непроизвольное сокращение детрузора возникало при введении в среднем 185,5±48,26 мл (120–250) жидкости. До лечения толтеродином средняя амплитуда максимального непроизвольного сокращения детрузора составила 56,4±23,68 см вод.ст. (19–94) и через 24 нед лечения среднее значение максимального непроизвольного сокращения детрузора равнялось 24,5±8,19 см вод.ст. (13–36). Среднее количество непроизвольных сокращений детрузора в ходе цистометрии до лечения составило 3,2±1,21 (1–5) и через 24 недели после применения толтеродина количество непроизвольных сокращений детрузора в среднем уменьшилось до 0,7±0,51 (0,4–1) (табл. 2).
Динамика развития терапевтического эффекта от применения толтеродина представлена на рисунке 1. Терапевтический эффект у большинства больных развился к началу 2–й недели приема толтеродина и сохранялся в течение всего курса приема. При отмене приема толтеродина восстановление симптомов и соответственных им жалоб наблюдали в срок от 2–х нед. до 1 мес. у всех принимавших его больных.
Первые результаты использования толтеродина у 18 больных с НДГ вследствие болезни Паркинсона также свидетельствуют о его высокой эффективности. Через 12 недель наблюдали снижение суммарного балла по шкале IPSS с 15,83±4,4 до 6,7±4,1. Число мочеиспусканий в сутки уменьшилось с 13,7±3,8 до 7,8±1,2. У больных не было отмечено появления остаточной мочи. Двое больных отметили умеренную сухость во рту, не потребовавшую снижения дозы толтеродина [8].
Немедленно освобождающаяся форма толтеродина относительно хорошо переносится, о чем свидетельствуют данные клинических испытаний, в рамках которых 6 и 12–месячные курсы лечения закончили 82% и 70% больных соответственно, что свидетельствует о том, что эффективность терапии сохраняется в течение длительного времени. Частота побочных эффектов при применении немедленно освобождающейся формы толтеродина практически не отличается от группы плацебо, за исключением сухости во рту, которая отмечается у 39% больных, принимавших толтеродин, и у 16% группы плацебо [9]. Кроме этого, было отмечено, что больные с НДГ лучше переносят высокие дозы антихолинергических препаратов, в том числе и толтеродина, чем больные с идиопатической формой детрузорной гиперактивности [10]. Наши данные также свидетельствуют о хорошей эффективности и переносимости немедленно освобождающейся формы толтеродина (4 мг/сут.) на протяжении 6 мес. лечения. Побочные эффекты носили умеренный характер и не потребовали отмены препарата.
Недавние клинические исследования медленно высвобождающейся формы толтеродина показали: эффект наступает быстро и начинает проявляться уже на 5 день лечения [11], а максимальный эффект достигается к 5–8 недели. В то же время лечение предполагает длительные курсы. Несмотря на это в большинстве случаев монотерапии антихолинергическими средствами после их отмены наблюдается рецидив симптомов НДГ, что делает необходимым постоянный их прием с целью поддержания адекватного терапевтического эффекта.
Применение антихолинергических препаратов, в частности, толтеродина требует тщательного наблюдения и осторожности, особенно у больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью. Дело в том, что при длительном бесконтрольном применении этих лекарственных препаратов у больных может возникнуть нарушение сократительной активности детрузора, с развитием хронической задержки мочи, уретрогидронефроза и хронической почечной недостаточности. Для своевременного предупреждения такого побочного эффекта, как задержка мочеиспускания, необходимо оценивать количество остаточной мочи. Мы рекомендуем в первые 3 месяца, после назначения антихолинергических препаратов определять количество остаточной мочи не реже чем 1 раз в две недели, а в последующем с периодичность 1 раз в месяц. Больные должны быть предупреждены о возможности такого осложнения, и немедленно сообщить врачу в случае ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря.
Таким образом, НДГ является наиболее частой формой нарушения акта мочеиспускания у неврологических больных. Первым и основным методом лечения таких больных являются антихолинергические препараты, действие которых направлено на восстановление утраченного контроля над накопительной способностью мочевого пузыря и сохранение функции почек и верхних мочевых путей, подверженной негативному воздействию повышенного внутрипузырного давления. Одним из наиболее распространенных препаратов для лечения больных НДГ является толтеродин, который обладает высокой эффективностью, быстрым началом действия и хорошей переносимостью по сравнению с другими антихолинергическими препаратами.

Литература
1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardization Sub–committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167–178.
2. Van Kerrebroeck PE, Koldewijn EL, Scherpenhuizen S, et al. The morbidity due to lower urinary tract function in spinal cord injury patients. Paraplegia 1993; 31:320–9.
3. Selzman AA, Hampel N. Urologic complications of spinal cord injury. Urol Clin North Am 1993; 20:453–64.
4. Soden RJ, Walsh J, Middleton JW, et al. Causes of death after spinal cord injury. Spinal Cord 2000; 38:604–10.
5. Kelleher CJ, Cardozo LD, Khullar V, Salvatore S. A medium–term analysis of the subjective efficacy of treatment for women with detrusor instability and low bladder compliance. Br J Obstet Gynaecol. 1997 Sep;104(9):988–93.
6. Siroky MB. Neurological disorders. Cerebrovascular disease and Parkinsonism. Urol Clin N Am 30 (2003) 27–47
7. Шварц П.Г. Нарушение акта мочеиспускания у больных рассеянным склерозом ремиттирующего течения. Автореф. канд. дисс., Москва, 2003.
8. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Коршунова Е.С. Использование толтеродина в лечении нейрогенной детрузорной гиперактивности вследствие болезни Паркинсона. Нейроиммунология, Том II, №2, 2004.
9. Abrams P, Malone–Lee J, Jacquetin B, et al. Twelve–month treatment of overactive bladder: efficacy and tolerability of tolterodine. Drugs Aging 2001;18:551–60.
10. Cruz F. Up–date in neurourology: treatment modalities. ESU Course ‘Update on Neuro–Urology’ 2005
11. Sussman D and Carlsson M. Rapid onset of therapeutic afficacy for tolterodine in patients with overactive bladder: secondary analysis of a prospective open– label study. EAU 2005.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak