Мелатонин (Мелаксен) в терапии инсомнии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 09.04.2005 стр. 498
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Левин Я.И. Мелатонин (Мелаксен) в терапии инсомнии // РМЖ. 2005. №7. С. 498

Наиболее частым из нарушений цикла «сон–бодрствование» является инсомния (И) (или диссомния), определяемая как состояние затрудненного начала сна и его поддержания, нередко сочетающееся с дневной слабостью, разбитостью, сниженной работоспособностью и сонливостью, и требующая лечения у 12–18% популяции.

Клиническая феноменология И включает пресомнические (трудности начала сна), интрасомнические (частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущение «неглубокого» сна) и постсомнические (раннее утреннее пробуждение, сниженная работоспособность, неудовлетворенность качеством сна, характеризуемого как «невосстановительный», а также неимперативная дневная сонливость) расстройства.
Причины, вызывающие И, многообразны: психофизиологические (реакция на стрессорные воздействия); неврозы; эндогенные психические заболевания; интоксикации (в т.ч. психотропными препаратами и алкоголем); эндокринно–обменные заболевания; органические заболевания мозга; заболевания внутренних органов; синдромы, возникающие во сне (синдром «апноэ во сне»; двигательные нарушения во сне); боль, экзогенные факторы (например шум), перемена часовых поясов – поэтому И очень часто является синдромом, т.е. «маской» других заболеваний.
В идеале нужно говорить не о лечении инсомнии, но о лечении вызвавшей ее болезни. Однако в большинстве случаев выявление этиологического фактора затруднительно (или причины инсомнии у конкретного пациента многочисленны) и основной целью врача становится «усыпление» больного. Для достижения этой цели используются препараты разных групп, однако многие из них вызывают определенные побочные эффекты.
В последние годы огромный интерес проявлен к снотворным возможностям мелатонина (МТ), образно называемого «гормоном ночи», «Дракула–гормоном» или «биохимическим аналогом темноты».
Основные этапы биосинтеза МТ и временная динамика его образования сегодня хорошо изучены (рис.1). Синтез МТ осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5–окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента N–ацетилтрансферазы (NАТ), контролирующего образование предшественника – N–ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол–О–метилтрансферазы (ГИОМТ) превращающегося в сам МТ. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений.
Синтез МТ эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую фазу суток – факт, впервые показанный R.Wurtman в 1960 году. Достаточно короткого светового импульса (силой 0.1–1 lux), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в тканях железы, напротив, накапливается серотонин.
Дневной ритм продукции МТ зависит от активности NАТ в сетчатке, которая, в свою очередь, зависит от ионов кальция, дофамина и гамааминомасляной кислоты (ГАМК).
МТ вырабатывается эпифизом, сетчаткой и кишечником. Инактивация МТ происходит в печени, где он окисляется, превращаясь в 6–оксимелатонин с помощью универсальной системы микросомальных оксидаз, связанных с белком Р–450. Соответственно любое средство, подавляющее либо активирующее эту ферментную систему, будет оказывать значительное воздействие на уровень циркулирующего в крови МТ.
Сетчатка является независимым и важным местом продукции МТ. По–видимому, сетчатке принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Предполагается, что ДА (биохимический аналог света) передает пигментному эпителию сигнал о свете, а МТ (биохимический аналог темноты) – о темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию пигментного эпителия при изменении адаптации.
На образовании МТ заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов. Особенно значимым надо признать длину фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима, спустя несколько суток, извращается и суточная динамика уровня МТ. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной секреции МТ, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер гормональной активности (особенно состояние гонад), а также возраст. Из–за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции гормона на протяжении суток. Особую роль могут играть психотропные препараты с норадреномиметическими и серотониномиметическими эффектами, что определяется зависимостью выброса МТ эпифизом в темное время от норадренергической передачи, а серотонин является его непосредственным биохимическим предшественником.
МТ является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в различных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы МТ способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стресс–организующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации МТ в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. МТ также обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов. МТ участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.
Впервые исследования действия МТ на сон человека с использованием полисомнографии были выполнены в 70–е годы прошлого века, когда здоровым испытуемым внутривенно вводили дозы мелатонина, превышающие 50 мг (до 1000 м). Результаты этих исследований были противоречивы: от значительного сокращения времени засыпания, снижения количества ночных пробуждений и длительности 1–й стадии до отсутствия каких–либо существенных изменений. При недельном постоянном пероральном приеме 1 г МТ на ночь у здоровых испытуемых увеличивалась представленность 2–й стадии сна и снижалась представленность 4–й стадии сна.
Воздействие более низких доз МТ (от 1 до 9 мг) у больных инсомнией и здоровых испытуемых также приводили к противоречивым результатам – одни исследования выявляли снотворный эффект МТ, другие его отрицали. При этом важно подчеркнуть, что в некоторых исследованиях снотворный эффект МТ был обнаружен вне зависимости от времени его приема по отношению ко сну.
Нами проведены исследования эффективности, безопасности и переносимости МТ в качестве снотворного препарата в 3–х группах больных инсомнией. Все пациенты принимали Мелаксен (препарат фирмы «Юнифарм Инк», США, содержащий 3 мг мелатонина) в дозе 3 мг за 30 минут до сна.
1–я группа. 40 больных с психофизиологической инсомнией, находившиеся на амбулаторном и стационарном лечении в сомнологических центрах. Среди исследованных пациентов 53% были женщины. Возраст больных варьировал от 40 до 70 лет (средний возраст – 48,3 года), рост – от 155 до 188 см, масса тела – от 55 до 98 кг, продолжительность инсомнии – от 6 до 360 месяцев (средняя длительность – 37,7 месяца), частота эпизодов инсомнии – от 3 до 7 в неделю (средняя частота –5 раз в неделю).
Инсомния в 65% сочеталась с головными болями, в 40% – с артериальной гипертензией, в 32,5% – с дисциркуляторной энцефалопатией, в 20% – с синдромом вегетативной дистонии, в 12,5% – с болями в спине, в 5% – с ишемической болезнью сердца, в 2,5% – с инсультом, в 2,5% – с гастритом.
У 87% пациентов ведущими были пресомнические расстройства (трудности засыпания), у 70% – частые ночные пробуждения, у 60% – поверхностный сон, у 50% – трудности засыпания после пробуждения среди ночи, у 65% – раннее утреннее пробуждение, у 25% – позднее утреннее пробуждение.
67% пациентов имели опыт применения снотворных препаратов, большинство из которых были бензодиазепинового ряда.
Все исследованные пациенты принимали Мелаксен в течение 5 дней. За 7 дней до начала терапии Мелаксеном больные прекращали прием любых других снотворных или седативных препаратов.
До и после лечения больным проводилась анкетная балльная оценка основных клинических проявлений инсомнии.
Результаты проведенного исследования влияния Мелаксена на больных инсомнией свидетельствуют о достаточно высокой эффективности препарата. Так, общая суммарная балльная оценка по анкете увеличилась с 16 до 20 баллов. Особенно активно препарат уменьшил время засыпания больных. Эффективность Мелаксена больными и врачами оценивалась одинаково и составила 3,6 балла по пятибалльной шкале оценки. Безопасность препарата была одинаково очень высокой и равнялась 4,9 баллов (по пятибалльной шкале оценки), т.е. исследованные больные не имели побочных эффектов и осложнений.
Для оценки влияния Мелаксена на больных инсомнией разного возраста мы выделили две подгруппы – моложе и старше 40 лет и показали, что эффективность практически одинакова у пациентов обеих групп и что наибольшее влияние в обеих группах препарат оказывает на длительность засыпания, существенно снижая этот параметр (55 и 57% соответственно).
Дальнейший анализ позволил продемонстрировать, что Мелаксен лучше воздействует на больных с большей субъективной дезорганизацией сна.
2–я группа. 15 больных в острейшем периоде инсульта (из них 12 с ишемическим инсультом) получали Мелаксен по 3 мг за 30 минут до сна в течение 14 дней в связи с инсомнией и инверсией цикла с сонливостью в дневное время и бодрствованием ночью. Было показано, что после терапии Мелаксеном по данным анкет улучшается качества сна, увеличивается суммарная балльная оценка ночного сна и снижается / исчезает дневная сонливость. По данным полисомнографии увеличивается длительность сна, сокращается время засыпания, снижается длительность бодрствования во сне, уменьшается количество пробуждений из сна. Т.е. нами показана довольно высокая эффективность Мелаксена у больных с нарушениями сна, возникшими в острейший и острый периоды инсульта. Важно подчеркнуть, что Мелаксен хорошо взаимодействует с препаратами, получаемыми этими пациентами, такими как антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, антибиотики и др.
3–я группа. Существенный интерес представляют также результаты наших исследований по применению Мелаксена у больных фибромиалгией, характеризующийся наличием множественных мышечноскелетных болевых точек, депрессией и инсомнией. Препарат оказался эффективен у этих больных не только в отношении улучшения сна, но также снижения депрессии и алгических проявлений. По данным психологического тестирования и анкет после 10–дневного курса лечения происходит улучшение качества сна, увеличение суммарной балльной оценки сна, снижение уровня депрессии, снижение уровня боли. По данным полисомнографии отмечается снижение времени засыпания, снижение длительности бодрствования во сне и урежение частоты феномена «альфа–дельта сон».
Таким образом, Мелаксен является достаточно эффективным и безопасным снотворным средством, которое может быть рекомендовано во всех случаях нарушений сна, у больных любого возраста и с любой сопутствующей патологией без каких–либо видимых негативных последствий и с высокой степенью переносимости. Мелаксен хорошо сочетается с другими препаратами в случае необходимости комплексной терапии (как это было у больных инсультом).
Имеющийся современный опыт применения Мелаксена не дает окончательных рекомендаций по времени его использования. В этом аспекте нам представляется достаточным 14–21–дневный срок приема Мелаксен с возможными последующими повторными курсами.
С учетом вышеописанного многообразия биологических эффектов мелатонина представляется, что далеко не все его возможности активно используются в современной медицине и его перспективы достаточно радужны.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak