Меропенем в лечении инфекций у онкогематологических больных

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 25.11.2005 стр. 1553
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Дмитриева Н.В., Багирова Н.С., Варлан Г.В., Волкова З.В., Петухова И.Н. Меропенем в лечении инфекций у онкогематологических больных // РМЖ. 2005. №23. С. 1553

Несмотря на значительные достижения в области химиотерапии злокачественных опухолей и онкогематологических заболеваний, одной из основных причин смерти онкологических больных остаются инфекции, возникающие на фоне нейтропении, связанной с введением цитостатических препаратов. Онкогематологические больные в основном являются группой высокого риска инфекции. 75% летальных исходов у больных гемобластозами были обусловлены инфекционными осложнениями, причем у 80% из них инфекции развились на фоне нейтропении [3,5,6].

К инфекции в этой группе больных предрасполагают: нейтропения, повреждение клеточного и гуморального иммунитета, как вследствие самой опухоли, так и под влиянием цитостатиков, нарушение целостности слизистых оболочек, являющихся входными воротами для инфекции. Больные острыми лейкозами являются наиболее значимой группой риска возникновения инфекций. Нейтропении в этой группе больных, как правило, длительно протекающие (более 10 дней) и достаточно глубокие (до единичных нейтрофилов в анализе крови). В 75% случаев развивается сепсис (основная причина – катетер–ассоциированные инфекции до 43%), на втором и третьем месте по частоте возникновения стоят инфекции дыхательных путей (44%) и мочевыводящих путей (24%) [1,5,6].
Спектр наиболее часто встречающихся инфекций у онкогематологических больных с фебрильной нейтропенией (ФН) представлен в таблице 1 [3].
Сопоставление результатов исследования, проведенные в РОНЦ им. Н.Н. Блохина и исследования IATTG–EORTC свидетельствуют об относительном сходстве спектра инфекций у больных с фебрильной нейтропений, который представлен в основном ЛНГ (38–41%), инфекциями кровотока (16–34%) и инфекциями дыхательных путей (15–17%).
Большая частота инфекций кровотока (34%) в исследовании IATTG–EORTC в сравнении с таковой (16%) в исследовании РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН связана, видимо, с более частым забором крови в первом исследовании. КАИ (5–10%) можно формально отнести к инфекциям кровотока, хотя особенности, связанные с лечением этого осложнения, заставляют рассматривать эти инфекции отдельно [6].
Спектр бактериальных патогенов, вызывающий инфекции у больных с нейтропенией, представлен: грамположительными кокками (эпидермальные и золотистые стафилококки, зеленящие и прочие виды стрептококков, энтерококки), C. jeikeium, Bacillus spp. Грамотрицательные патогены представлены традиционно «проблемными» микроорганизмами: P. aeruginosa, Klebsiella spp., E. coli,, Acinetobacter, S. maltophilia, энтеробактеры, цитробактеры [ 4,8].
По нашим данным, грамположительные кокки выделялись в 37%, грибы – в 34%, грамотрицательные палочки в 21% случаев [1,2].
При анализе таксономической структуры патогенов, выделенных из крови при бактериемии (проанализировано 236 штаммов), большинство составили коагулазонегативные стафилококки (37%), золотистые стафилококки – 14%, грибы – 12%, грамотрицательные палочки – 21%. При этом синегнойные палочки выделялись более чем в 3%, а кишечные палочки и энтеробактеры – почти в 5 и 6% случаев соответственно [1,2,3].
В процессе стационарного лечения больных происходит резкое снижение высеваемости микроорганизмов, относящихся к нормальным обитателям слизистых оболочек открытых полостей и их колонизация госпитальными штаммами, которые часто оказываются возбудителями инфекций у онкогематологических больных.
Анализ фебрильных эпизодов на фоне нейтропении показал, что более двух их третей связаны с инфекцией, которая может протекать как с наличием симптомов, так и бессимптомно. Вследствие дефекта или отсутствия воспалительной реакции у больных с нейтропенией часто отсутствуют классические симптомы инфекции, так что лихорадка является первым и нередко единственным симптомом инфекции.
Выбор препаратов для антимикробной терапии фебрильной нейтропении (ФН) у больных онкогематологическими заболеваниями следует основывать на данных микробиологического мониторинга в конкретном лечебном учреждении. Стандартная терапия ФН включает парентеральное введение антибиотиков широкого и сверхширокого спектра действия. Несмотря на широкие клинические испытания, проводимые с начала 70–х годов XX века, единого режима антибиотикотерапии для первоначального режима лечения фебрильной нейтропении не существует. Рекомендованные препараты первой линии терапии для групп пациентов высокого риска инфекций включают: карбапенемы (меропенем и имипенем), цефалоспорины III–IV поколения (цефтазидим, цефепим), пиперациллин/тазобактам в комбинации с амикацином. Целесообразность комбинации цефалоспоринов и карбапенемов с аминогликозидами (амикацина) до настоящего времени остается спорной. Комбинация с гликопептидами (ванкомицина или тейкопланина) и противогрибковыми средствами (как правило, амофтерицин В или флуконазол) соответствует последующим линиям терапии в зависимости от эффекта, полученного от первой линии терапии. Используемые ранее режимы двойных комбинаций с аминогликозидами, комбинации из двух b–лактамов, ванкомицин–содержащие комбинации, монотерапия b–лактамом имели примерно одинаковый эффект. Каждый из исследованных режимов имел свои преимущества и недостатки. Карбапенемы, в том числе и меропенем, были использованы с наибольшим эффектом.
Меропенем («Меронем») – b–лактамный антибиотик группы карбапенемов. По сравнению с цефалоспоринами отмечена его большая устойчивость к гидролизирующему действию бактериальных b–лактамаз, в том числе 100% устойчивость к b–лактамазам расширенного спектра (БЛРС), что обусловливает уникально широкий спектр антибактериальной активности и высокую клиническую эффективность монотерапии. Меропенем применяется при лечении тяжелых (в основном госпитальных) инфекций чаще как препарат резерва, но при угрожающих жизни состояниях должен использоваться в первой линии терапии.
Механизм действия меропенема связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими b–лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и оказывать в отношении них выраженных постантибиотический эффект. Меропенем действует на многие грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробные микроорганизмы. К меропенему чувствительны стафилококки (кроме метициллин–резистетных), стрептококки, включающие пневмококк (по активности в отношении ампициллин–резистентных пневмококков меропенем уступает только ванкомицину), гонококки, менингококки, E. faecalis. Среди грамотрицательных палочек высокочувствительны грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (кишечные палочки, клебсиеллы, энтеробактеры, протеи, циторактеры, ацинетобактеры, морганеллы), в том числе и штаммы, резистентные к цефалоспоринам 3–4 поколений и ингибиторзащищенным пенициллинам. Большинство штаммов синегнойной палочки чувствительны к меропенему, однако постепенное появление мультирезистентных штаммов P. aeruginosa требует коррекции режимов антибактериальной терапии (использование максимальных доз + продленная инфузия). Природной устойчивостью к карбапенемам обладают E. faecium и S. maltophilia. Меропенем высоко активен в отношении анаэробов как спорообразующих (кроме C. difficile) и неспорообразующих. Вторичная устойчивость микроорганизмов развивается крайне редко (за исключением P. aeruginosa) [7].
В таблице 2 представлены собственные данные по чувствительности основных патогенов к меропенему, полученные за перод 2002–2005 гг. от больных гемобластозами.
Как видно из таблицы 2, практически все выделенные возбудители были чувствительны к меропенему, за исключением нескольких штаммов синегнойной палочки, что можно объяснить множественными механизмами резистентности последней и широким распространением в клиниках мультирезистентных штаммов этого микроорганизма, что связано, в том числе, с недостаточным инфекционным контролем.
Учитывая отсутствие на рынке новых антибиотиков для борьбы с синегнойной инфекцией, в последние годы активно исследуются модификации режимов дозирования и введения b–лактамных препаратов. Наибольшее количество работ подтверждают превосходящую эффективность 3–х часовой инфузии меропенема по сравнению с болюсным введением такой же дозы.
Меропенем вводится парентерально и хорошо распределяется в организме, создавая высокие терапевтические концентрации в тканях и секретах. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении, создавая концентрации в спинно–мозговой жидкости, равные 15–20% от плазменной концентрации. Он не метаболизируется и выводится преимущественно почками в неизменном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление элиминации и требуется коррекция дозы в зависимости от уровня клиренса креатинина в сыворотке крови. Показаниями к использованию меропенема являются тяжелые инфекции, в том числе госпитальные, вызванные полирезистентной и смешанной бактериальной микрофлорой; инфекции дыхательных путей, включая нозокомиальную пневмонию, абсцесс легкого, эмпиему плевры; осложненные интраабдоминальные инфекции и инфекции органов малого таза; сепсис; инфекции кожи и мягких тканей; менингиты, фебрильные нейтропении высокого риска инфекции). Препарат вводится внутривенно капельно 0,5–1,0 г каждые 8 часов, при менингите – 2,0 г каждые 8 часов.
Фебрильные нейтропении являются наиболее часто встречающимся инфекционным осложнением у онкогематологических больных. Учитывая тяжесть состояния этих пациентов и высокий уровень летальности при неадекватной антибактериальной терапии, при выборе антибиотика для адекватной стартовой терапии определяющим будет широкий спектр активности и благоприятный профиль безопасности (хорошая переносимость).
Клиническая эффективность монотерапии меропенемом эпизодов ФН не уступает или превышает комбинированные режимы антибактериальной терапии. Так, при лечении 901 эпизода ФН (меропенем – 452 пациента и цефтазидим + амикацин 449 больных) терапия была успешна в 57 и 53% случаев (EORTC и GIMEMA группы) при более высоком количестве побочных эффектов в группе комбинированной терапии (4% против 7%). Меропенем вводили в дозе 1 г каждые 8 часов (20 мг/кг каждые 8 часов для детей); цефтазидим – 2 г каждые 8 часов (35 мг/кг каждые 8 часов для детей) + амикацин 20 мг/кг однократно. В другом исследовании при лечении 299 эпизодов ФН меропенемом (3 г/сут.) и цефтазидимом (6 г/сут.) в комбинации с амикацином были получены следующие результаты: уровень бактериальной эрадикации составил 93% в обеих группах; стартовая эмпирическая терапия меропенемом была достоверно эффективнее стандартной комбинации: клинический эффект у больных после трансплантации костного мозга составил 73% против 27% в 1 и 2–й группах соответственно (p<0,001). При числе нейтрофилов <100 мм3, клинический эффект составил 55% для 1–й группы против 43% – для 2–й группы (p<0,05). При лихорадке неясного генеза 62% против 46% соответственно (p=0,02). Общая клиническая эффективность составила 54% против 44% (p=0,03) соответственно для группы больных, получавших меропенем и комбинацию цефтазидим и амикацин. Авторы отдают предпочтение меропенему, как более эффективному препарату для стартовой эмпирической терапии [8].
На международном симпозиуме по ФН были доложены сравнительные результаты различных исследовательских групп (EORTC, CAMARA, BEHRE, Study Group, VANDERCAM, SHAH) по выбору 1–й линии антибиотикотерапии у онкогематологических больных с ФН при числе нейтрофилов ниже 100 мм3 и ожидаемой длительностью более 10 дней на больших группах пациентов (до 483 больных). Сравнивали режимы монотерапии меропенемом, имипенемом/циластатином, цефтазидимом с/без амикацина. Клинический эффект монотерапии меропенемом при подтвержденной инфекции и лихорадке неясного генеза был сопоставим, а в ряде исследований превосходил стандартные режимы комбинированной терапии, достигая 84% при ЛНГ (p>0,05) [7].
Таким образом, меропенем – антибиотик сверхширокого действия является одним из основных препаратов, используемых для лечения как ФН высокого риска, так и тяжелых инфекций различных локализаций в онкологической клинике у больных онкогематологическими заболеваниями.

Литература
1 Багирова Н.С. Инфекции в онкогематологии. В кн. «Новое в онкологии», Под ред. И.В. Поддубной и Н.А. Огнерубова, Воронеж, 2001г.с.366–380.
2. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Бактериемии у больных гемобластозами., «Проблемы гематологии и переливания крови»., М.2002/4, с.21–33.
3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Рациональные подходы к лечению фебрильной нейтропении у онкологических больных.– М.Боргес, 2003.–76с.
4. J.R. Edwards. Meropenem. a microbiological overview. JAC, 1995, 36,Suppl.A.1–17
5. Infections in cancer patients. Ed.J.N.Green. New York.Basel. 2004.533p
6. Management of Infections in Immunocompromized Patients. Ed.M.P.Glauser, P.A.Pizzo, UK, 2000, 471p.
7. B.Mason et al. Meropenem in the empirical management of FN. 6th Int Symp FN, Des.17–19, 2003, Abstr.40.
8. L.R.Wiseman et al. Meropenem. A Review of its Antibacterial Activity, Pharmacokinetic Properties and Clinical Efficacy. Druds. 1995,50(1), 73–101

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak