Место муколитического препарата Лазолван (амброксол) в клинической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 20.12.2005 стр. 1736
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Чучалин А.Г., Княжеская Н.П., Кравченко Н.Ю. Место муколитического препарата Лазолван (амброксол) в клинической практике // РМЖ. 2005. №26. С. 1736

При воспалительных заболеваниях дыхательной системы одним из первых и наиболее важных симптомов является кашель, с помощью которого происходит удаление накапливающейся мокроты из дыхательных путей. Кашлевой рефлекс изначально выполняет защитную функцию. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от вязкости, эластичности и текучести бронхиального секрета. Однако вследствие гипервентиляции и появления биологических субстанций, сопровождающих воспалительный процесс, происходит повышение вязкости бронхиального секрета, и это приводит к снижению эффективности мукоцилиарного транспорта – основного санационного механизма бронхиального дерева. Комплексное лечение больных с респираторными заболеваниями, и особенно больных с хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, наряду с достаточной гидратацией включает препараты, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты.


Длительное время основными препаратами, применяемыми для этой цели, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.
В последнее время появились новые возможности улучшения «дренажной» функции бронхиальных путей с помощью фармакологических средств. Ряд новых лекарственных препаратов позволяет изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем. В настоящее время препараты, применяемые для удаления мокроты, делят на 2 основные группы:
• стимулирующие отхаркивание (секретомоторные);
• муколитические (бронхосекретолитические).
Секретомоторные препараты усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних отделов дыхательных путей в верхние и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. Условно препараты этой группы делят на 2 подгруппы: рефлекторного и резорбтивного действия.
Средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых препаратов связан также со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Ряд препаратов рефлекторного действия частично обладает также резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.
Препараты резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид, частично – натрия гидрокарбонат и др.) оказывают эффект в основном при их выделении (после приема внутрь) слизистой оболочкой дыхательных путей, стимулируют бронхиальные железы и вызывают непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты; в определенной мере они стимулируют также моторную функцию мерцательного эпителия и бронхиол. Особенно активно влияют на вязкость мокроты препараты йода.
Для стимуляции отхаркивания при бронхолегочных заболеваниях издавна широко применяют не только лекарственные растения в виде отваров, настоев, микстур, «грудных сборов» и т.д., но и некоторые выделенные из растений активные вещества.
Однако муколитический и отхаркивающий эффект вышеуказанных групп препаратов недостаточен, и поиск новых эффективных средств, улучшающих отхождение мокроты, привел к созданию нового класса препаратов – муколитиков (секретолитики).
Первыми препаратами этой группы были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.). Однако их применение ограничивается не только высокой стоимостью, но и опасностью развития аллергических реакций и деструктивных процессов в легочной ткани. В связи с возможными осложнениями эти препараты используются крайне редко и по специальным показаниям.
Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеина, карбоцистеина, бромгексина, амброксола). В России наиболее часто используются ацетилцистеин (Флуимуцил), бромгексин и амброксол (Лазолван). Муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико–химическим действиям близок к бромгексину, отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в пара–положении гексильного ядра. Таким образом, амброксол является активным метаболитом и действующим началом бромгексина.
В настоящее время доказано, что амброксол способен стимулировать выработку сурфактанта, поверхностно–активного вещества липидо–белково–муковолисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках. Легочный сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, защищает их от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его «скольжения» по эпителию и облегчению выделения мокроты из дыхательных путей.
Ацетилцистеин и амброксол отличаются не только физико–химическими фармакокинетическими свойствами, но и показаниями к применению (табл. 1).
Амброксол (Лазолван) по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализуя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства. Непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении целого ряда патологий, где нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс.
По данным литературы известно и о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии Лазолвана (амброксола). Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина–1 и фактора некроза опухоли–a), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.
Лазолван обладает также противоотечным действием, что особенно важно при лечении воспалительных заболеваний легких.
Также была показана способность амброксола подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что способствует, по–видимому, уменьшению бронхиальной гиперреактивности.
Особое внимание следует обратить на потенцирование Лазолваном (амброксолом) действия антибиотиков. Успех антибактериальной терапии зависит не только от чувствительности патогенного микроорганизма, но и от концентрации препарата в очаге инфекции. Этот фармакологический аспект особенно важен при лечении бактериальных инфекций дыхательной системы. На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых исследуется взаимодействие амброксола с антибиотиками. Экспериментальные данные показали, что средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких крыс, получавших антибиотик + амброксол, на 23%, 27% и 27%, соответственно, больше, чем у крыс, получавших только антибиотик. Различия во всех случаях были статистически значимыми (р<0,05). Подобный эффект был выявлен в отношении других b–лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины, а также для офлоксацина. Достоверного объяснения механизма этого явления пока не найдено. Некоторые авторы полагают, что при совместном введении препаратов повышается адсорбция антибиотика в кишечнике, но другие исследователи не смогли этого подтвердить. Более того, данный эффект отмечен и при парентеральном введении антимикробных препаратов. Ряд авторов рассматривает этот феномен как следствие повышения проницаемости вазобронхиального барьера или усиления испарения жидкости из менее вязких выделений. Применение Лазолвана совместно с антибиотиками (ампициллином, эритромицином, доксициклином, цефуроксимом) у больных пневмонией показало, что в сопоставляемые сроки рентгенологическая картина нормализовалась у 79% пациентов и лишь у 53% пациентов, получавших только антибиотики. Независимо от степени понимания нами механизмов данного явления, клинических и экспериментальных данных достаточно для подтверждения этих свойств амброксола, что, без сомнения, является одним из ценнейших свойств данного препарата.
Другим не менее важным отличием амброксола (Лазолвана) является его способность стимулировать выработку сурфактанта. Лазолван способен увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя его распад в альвеолоцитах II порядка. Это дает возможность широко использовать этот препарат при респираторном дистресс–синдроме. Лазолван применяется для профилактики дистресс–синдрома при угрозе преждевременных родов, начиная с 28 недели беременности, и для лечения дистресс–синдрома у недоношенных детей. Частота побочных эффектов (диарея и тошнота) при применении у детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей Лазолвана в форме сиропа в дозах от 18,5 до 44 мг оказалась минимальной (0,46%).
Возможность применения Лазолвана у беременных женщин и детей первых 3 недель жизни (включая недоношенных) обусловлена его высокими показателями безопасности. В отличие от ацетилцистеина для Лазолвана не характерно провоцирование бронхоспазма, что позволяет более широко применять его у пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей, в первую очередь при бронхиальной астме. Это особенно важно при использовании ингаляционных форм препарата.
Была также показана способность Лазолвана предотвращать развитие бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов желудочно–кишечного тракта.
Итак, Лазолван обладает следующими свойствами:
• разжижает застойную вязкую мокроту, уменьшает количество и вязкость секрета;
• ускоряет транспорт слизи благодаря увеличению частоты движений ворсинок реснитчатого эпителия;
• повышает проникновение антибиотиков в очаги инфекции в дыхательных путях;
• стимулирует образование эндогенного сурфактанта;
• предупреждает обострения хронических заболеваний легких;
• обладает профилактическим действием в отношении развития бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов желудочно–кишечного тракта.
Муколитическая терапия является важной составной частью комплексного лечения различных бронхолегочных заболеваний, но следует учитывать, что применение муколитических средств требует достаточной гидратации больного и должно сопровождаться использованием методов кинезитерапии (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика).
Особый интерес представляет возможность использования муколитических средств и, в частности, амброксола у больных ХОБЛ. В настоящее время отхаркивающие препараты не входят в рекомендации по лечению ХОБЛ. Исключение составляет ацетилцистеин, применяемый не в качестве отхаркивающего, а в качестве антиоксидантного средства. Тем не менее в клинической практике эти препараты широко применяются. Продолжающиеся исследования, по–видимому, внесут ясность в этот вопрос.
В связи со способностью подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток (что сказывается, по–видимому, на уменьшении бронхиальной гиперреактивности), с отсутствием провоцирования бронхоспазма и иммунномодулирующим эффектом амброксол может представлять большой интерес при необходимости назначения муколитиков при бронхиальной астме.
Потенцирование действия антибиотиков, возможность применения при широком спектре бронхолегочных заболеваний позволяют Лазолвану занять особое место в пульмонологии.

Литература
1. Айсанов З.Р. и соав. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. Consilium medicum 2000. Т 2 №1.
2. Волков И.К., Лукина О.Ф., Тыло О.В., Кушелевская О.В. Место муколитической терапии в лечении хронических заболеваний легких у детей http://www.consilium– medicum.com/media/pediatr/05_01/33.shtml
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: «Торсинг», 1997 г.
4. Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ. Лечащий врач 2001; 2: http://www.osp.ru/doctore/2001/02/062.htm
5. Чучалин А.Г. и соав. Влияние лазолвана на мукоцилиарный транспорт у больных с хроническими неспецифическимии заболеваниями легких. Клин.медицина 1988г. – №3.
6. Чучалин А.Г. Болезни органов дыхания. Мед.газета 2000 № 43.
7. Bianchi et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells. Agents Actions 1990; 31 (3/4): 275–9
8. Braga PC. Antibiotic penetrability into bronchical mucus: Pharmocokinetics and Clinical considerations. Curr Therap Res 1991; 49 (2): 300–27
9. Fegiz G. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery: double–blind Italian multicenter clinical study versus placebo. Lung 1991; 169: 69–76
10. Gibbs BF, Schmutzler W, Vollrath IB. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm Res 1999; 48 (2): 86–93
11. Kimya Y, Kucukkomurcu S, Ozan H, Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects. Clin Exp Obstet Gynecol. 1995; 22: 204–11
12. Laoag–Fernandez JB, Fernandez AM, Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome. J Obstet Gynaecol Res. 2000; 26: 307–12
13. Lee CS, Jang YY, Song JS et al. Ambroxol inhibits peroxynitrite–induced damage of alpha1–antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol Toxicol 2002 Sep; 91 (3): 140–9
14. Melillo G, Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyperreactivity. Eur J Respir Dis. 1986; 69: 316–20
15. Paganin F, Bouvet O, Chanez P, et al. Evaluation of the effects of ambroxol on the ofloxacin concentrations in bronchial tissues in COPD patients with infectious exacerbation. Biopharm Drug Dispos. 1995; 16: 393–401
16. Peralta J, Poderoso JJ, Corazza C, et al. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis // Arzneimittelforschung 1987; 37: 969–71
17. Principi N, Zavattini G. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int J Pharm Res 1986; VI (5): 369–72
18. Romanini BM, Sandri MG, Tosi M, Mezzetti M, Mazzetti A. Ambroxol for prophylaxis and treatment of bronchopulmonary complications after chest surgery. Int J Clin Pharmacol Res. 1986; 6: 123–27
19. Spatola J et al. Influence of amoroxol on lung tissue penetration of amoxicilin. Arzneim.–forsch. Drug Res 1987; 37 (11): 8, 956–66
20. Su X, Wang L, Song Y, Bai C. Ambroxol inhibited proinflammatory cytokines, reduced lung inflammation and accelerated recovery from LPS–induced ALI. Intensive Care Med 2004 Jan; 30 (1): 133–40
21. Teramoto S. Effects of ambroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxygen species by bronchoalveolar lavage cells harvested from patients with or without chronic obstructive pulmonary diseases. Pharmacology 1999 Sep; 59(3): 135–41
22. Wauer RR, Schmalisch G, Bohme B, Arand J, Lehmann D. Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome. Eur J Pediatr. 1992; 151: 357–63
23. Weinmann H.–M. Ambroxol in paediatrics. Therapieworche 1981; 31: 7940–7947
24. Wiemeyer JCM. Influence of ambroxol on broncho–pulmonary levels of antibiotics. Arzneim.–forsch. Drug Res 1981; 31 (1): 6, 974–6

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak