Метаболический синдром и подагра – подходы к антигипертензивной терапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 25.12.2005 стр. 1880
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром и подагра – подходы к антигипертензивной терапии // РМЖ. 2005. №27. С. 1880

Введение Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность сердечно–сосудистых факторов риска, объединенную общим патогенетическим механизмом, резистентностью периферических тканей к инсулину [1]. Основными компонентами МС являются артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), гипертриглицеридемия и гипергликемия натощак [2]. В то же время нарушения обмена мочевой кислоты, изменения системы гемостаза, эндотелиальная дисфункция, повышение уровня С–реактивного белка и недостаточное снижение АД в ночной период часто сопутствуют МС [3]. Указанные аномалии имеют патогенетическое, клиническое и в некоторых случаях – прогностическое значение. Так, недостаточное снижение АД в ночные часы ассоциируется с поражением органов–мишеней и увеличением риска сердечно–сосудистых событий у больных с артериальной гипертензией [4]. Поэтому нормализацию суточного ритма АД у больных МС можно рассматривать как дополнительную цель антигипертензивной терапии [5].

Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность сердечно–сосудистых факторов риска, объединенную общим патогенетическим механизмом, резистентностью периферических тканей к инсулину [1]. Основными компонентами МС являются артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), гипертриглицеридемия и гипергликемия натощак [2]. В то же время нарушения обмена мочевой кислоты, изменения системы гемостаза, эндотелиальная дисфункция, повышение уровня С–реактивного белка и недостаточное снижение АД в ночной период часто сопутствуют МС [3]. Указанные аномалии имеют патогенетическое, клиническое и в некоторых случаях – прогностическое значение. Так, недостаточное снижение АД в ночные часы ассоциируется с поражением органов–мишеней и увеличением риска сердечно–сосудистых событий у больных с артериальной гипертензией [4]. Поэтому нормализацию суточного ритма АД у больных МС можно рассматривать как дополнительную цель антигипертензивной терапии [5].
Больные МС относятся к категории высокого риска сердечно–сосудистых осложнений [6]. В руководстве Европейского общества кардиологов/Европейского общества гипертензии и в 7 докладе Объединенного национального комитета США (JNC–7) пациентам с сахарным диабетом и МС рекомендованы все эффективные и хорошо переносимые антигипертензивные препараты, причем в JNC–7 сделан акцент в отношении диуретиков и b–блокаторов. Вместе с тем влияние различных антигипертензивных препаратов на показатели липидного, углеводного и пуринового обмена отличается. С этой точки зрения наиболее обоснованным представляется применение современных ингибиторов АПФ длительного действия (в частности, лизиноприла). Препарат обладает метаболической нейтральностью [7,8], а по некоторым данным даже повышает чувствительность тканей к инсулину [9].
Актуальным является изучение влияния лизиноприла на уровень мочевой кислоты у больных МС. Обоснованием являются результаты нескольких современных исследований. Гиперурикемия является фактором риска сердечно–сосудистой заболеваемости [10]. Высокий уровень мочевой кислоты повышает риск возникновения и прогрессирования артериальной гипертензии [11,12]. Уровень мочевой кислоты является мощным предиктором сердечно–сосудистой летальности у мужчин среднего возраста, даже после учета факторов, часто ассоциирующихся с метаболическим синдромом и/или подагрой [13]. Как бессимптомная гиперурикемия, так и подагра тесно связаны с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. По данным P.H. Dessein et al. (2000), гиперинсулинемия наблюдается у 95% лиц с подагрой, метаболический синдром – у 76% [14]. Гиперурикемия тесно связана с гипертриглицеридемией [15]. Кроме того, гиперурикемия может служить суррогатным маркером синдрома инсулинорезистентности [16]. Возможная взаимосвязь между гиперурикемией и сосудистыми осложнениями артериальной гипертензии представлена на рисунке 1.
Таким образом, целью настоящего исследования была оценка эффектов лизиноприла (Синоприла) и препарата сравнения атенолола на суточный профиль АД и влияния Синоприла на уровень мочевой кислоты у больных МС. Атенолол был выбран в связи с широким применением в клинике, известными гемодинамическими и метаболическими эффектами. Атенолол часто применяется как препарат сравнения в клинических исследованиях антигипертензивных препаратов [17,18].
Материал и методы
Проведено открытое нерандомизированное сравнительное исследование в амбулаторных условиях. Критериями включения служили: мужской или женский пол; возраст от 30 до 60 лет; сочетание артериальной гипертензии I и II стадии по классификации ВОЗ 2003 г. [19] и двух других признаков метаболического синдрома по критериям ATP III [2]; информированное согласие. Пациенты исключались при наличии по меньшей мере одного из следующих критериев: вторичной артериальной гипертензии, сердечно–сосудистых событий в анамнезе, аритмий, декомпенсированного сахарного диабета, требующего лечения инсулином, экстремального ожирения (ИМТ>40 кг/м2), для женщин – период беременности или лактации.
На этапе скрининга критериям включения соответствовал 41 пациент. Однако 3 больных отказались от участия в исследовании и 2 больных не закончили «отмывочный» период в связи с выраженным повышением АД. Таким образом, исследуемую группу составили 36 больных МС. После недельного вводного («отмывочного») периода пациентам в произвольном порядке назначали лизиноприл (Синоприл®, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия, совместно с Эджзаджибаши Фармасьютикал, Турция) 10 мг или атенолол 50 мг однократно утром. Продолжительность терапии составила 12 недель. Через 4 нед. проводили контроль АД и ЧСС, при недостаточной эффективности терапии дозу препарата (лизиноприла или атенолола) удваивали с сохранением однократного режима приема.
Исходно и через 12 недель терапии проводили рутинное клиническое обследование, включающее измерение офисных значений АД и ЧСС; антропометрические измерения (рост, масса тела, окружность талии).
Суточное мониторирование АД проводили с помощью приборов Meditech ABPM–04 и Schiller BR–102 с оценкой средних показателей систолического, диастолического АД и ЧСС, а также степени ночного снижения АД и ЧСС. Пациентам рекомендовали соблюдать обычный режим активности и вести дневник с указанием происходивших событий и времени ночного сна. Измерения проводились с интервалом 15 мин. днем и 30 мин. ночью.
Исходное лабораторное обследование в группах Синоприла и атенолола включало оценку липидного профиля сыворотки: общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (энзиматический метод); сывороточной глюкозы натощак (окидазный метод). В группе лизиноприла все перечисленные параметры оценивали также через 12 недель терапии. Уровни мочевой кислоты, калия и креатинина оценивали исходно и через 12 недель терапии только в группе Синоприла.
Основными критериями эффективности терапии были: изменение среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей АД и ЧСС, степени ночного снижения АД и ЧСС, изменение уровня мочевой кислоты. Дополнительно учитывали долю пациентов, ответивших на терапию (responders rate), при этом критерием ответа было снижение офисного АД до целевых цифр 140/90 мм рт.ст. или более чем на 10% от исходного уровня.
Безопасность терапии оценивали по наличию побочных эффектов (отсутствие побочных эффектов; побочные эффекты, не требующие отмены препарата; побочные эффекты, требующие отмены) и отсутствию неблагоприятной динамики лабораторных показателей (креатинин, калий).
Статистическая обработка
Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Для представления данных использовали методы описательной статистики (среднее, стандартное отклонение, медиана, квартили, абсолютные и относительные частоты). Для оценки вида распределения применяли визуальный анализ гистограмм распределения и критерий Шапиро–Уилка. Сравнение качественных данных проводили с помощью точного критерия Фишера, количественных (в случае нормального распределения) – с помощью критерия Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. При распределении признака, отличающегося от нормального, применяли непараметрические методы (критерий Вилкоксона и Манна–Уитни). Уровень значимости был принят равным 0,05.
Результаты
Исходная характеристика больных в группах Синоприла и атенолола представлена в таблице 1. Статистически значимые различия между группами отсутствовали, за исключением показателей офисного диастолического АД и частоты пульса. Исходные показатели суточного мониторирования АД были сопоставимы, однако имелись различия среднесуточных и среднедневных показателей систолического АД и ЧСС (табл. 2). После назначения терапии, 1 больной в группе Синоприла были исключен из–за аллергической реакции (кожная сыпь). У 2 больных в группе атенолола препарат был отменен в связи с выраженной брадикардией. Таким образом, исследование закончили 23 больных в группе Синоприла и 10 больных в группе атенолола.
Синоприл и атенолол в равной степени снизили среднесуточное систолическое и диастолическое АД (рис. 2). В то же время Синоприл в большей степени снижал систолическое АД в ночной период, в то время как атенолол – в дневной период (рис. 3). На фоне терапии атенололом наблюдалось ожидаемое снижение ЧСС (сутки: –13,6±1,8 уд./мин.; дневной период: –15,5±2,0 уд./мин., ночной период: –7,6±1,1 уд./мин., для всех показателей p<0,01). В группе Синоприла наблюдалась тенденция к снижению ЧСС в ночной период (–2,3±1,6 уд./мин.; p=0,175).
Влияние исследуемых препаратов на суточный ритм АД и ЧСС представлено в таблице 3. В группе Синоприла не было значимых изменений степени ночного снижения АД, наблюдалась значимое (p=0,048) увеличение степени ночного снижения ЧСС. В группе атенолола отмечена тенденция к уменьшению степени ночного снижения систолического АД (p=0,093) и статистически значимое уменьшение степени ночного снижения ЧСС (p=0,022).
Оба препарата продемонстрировали сходную эффективность в отношении офисного систолического и диастолического АД (–24±4/–14±2 мм рт.ст. в группе Синоприла и –21±6/–12±2 мм рт.ст., в группе атенолола; для всех показателей – p<0,001 по сравнению с исходными данными). Число ответивших на лечение пациентов составило 19 (79%) в группе Синоприла и 6 (50%) в группе атенолола (p=0,073).
Данные о влиянии Синоприла на уровень мочевой кислоты, липиды сыворотки крови, креатинин и калий представлены в таблице 4. Влияние на уровень мочевой кислоты было положительным, но не достигло уровня статистической значимости. Наблюдалось повышение холестерина ЛПВП (p=0,018), остальные параметры существенно не изменились.
Обсуждение
Выбор антигипертензивного препарата у больного с гиперурикемией и/или подагрой и МС представляет большие сложности. Помимо высокой антигипертензивной эффективности и благоприятного влияния на характеристики суточного ритма АД и ЧСС, препарат не должен повышать уровень мочевой кислоты. Основные препараты, рекомендованные современными руководствами, так или иначе влияют на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Так, терапия диуретиками сопровождается повышением мочевой кислоты, на фоне лечения b–блокаторами наблюдается тенденция к повышению; в то же время ингибиторы АПФ (например, лизиноприл) могут снижать уровень мочевой кислоты [20]. Следовательно, препаратом выбора в указанной группе больных может быть лизиноприл.
По данным проведенного нами исследования, лизиноприл (Синоприл), как и препарат сравнения атенолол, эффективно снижает среднесуточное АД у больных МС. В то же время частота ответа на терапию (по данным офисных измерений АД) в группе Синоприла составила 79%, в группе атенолола – только 50%. Интересно отметить, что Синоприл в большей степени снижал ночное АД, в связи с чем наблюдались благоприятные изменения суточного ритма АД, в то время как атенолол ухудшал характеристики суточного циркадианного ритма АД. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей, изучавших влияние лизиноприла и атенолола на показатели суточного ритма АД [8,21]. Обращает на себя внимание положительная динамика степени ночного снижения ЧСС в группе Синоприла и отрицательная – в группе атенолола. По данным литературы, недостаточное снижение ЧСС ночью ухудшает прогноз у больных с артериальной гипертензией [22]. Следовательно, полученные нами результаты могут иметь клиническое значение.
Терапия Синоприлом привела к снижению уровня мочевой кислоты, не достигшего, однако, уровня статистической значимости. Препарат увеличил уровень холестерина ЛПВП, остальные показатели практически не изменились. Литературные данные о влиянии ингибиторов АПФ на уровень мочевой кислоты противоречивы. Так, в исследовании DeRosa et al. [23] сообщается об увеличении сывороточной концентрации мочевой кислоты у больных артериальной гипертензией на фоне 3–летней терапии эналаприлом. С другой стороны, есть данные о нивелировании лизиноприлом повышенного уровня мочевой кислоты, вызванного гидрохлоротиазидом [24]. Положительное влияние лизиноприла на сывороточный уровень мочевой кислоты обусловлено повышением урикозурии [20].
Таким образом, Синоприл обладает достоверным антигипертензивным эффектом (частота ответа 79%), характеризующимся нормализацией суточного профиля АД, увеличением степени ночного снижения ЧСС и АД, и оказывает благоприятное влияние на показатели липидного профиля (повышение ЛПВП) и показатели обмена мочевой кислоты.
Выводы
1. Синоприл демонстрирует сопоставимое с атенололом влияние на показатели суточного мониторирования АД.
2. Характеристики суточного ритма АД под влиянием терапии Синоприлом не меняются, атенолол неблагоприятно влияет на суточный ритм систолического АД.
3. Синоприл, в противоположность атенололу, увеличивает степень ночного снижения ЧСС.
4. На фоне терапии Синоприлом наблюдается тенденция к снижению уровня мочевой кислоты и повышается уровень холестерина ЛПВП.

Литература
1. Reaven GM. Metabolic syndrome. Pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002;106:286–8
2. Grundy SM, Brewer Jr HB, Cleeman JI, et al. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004;109:433–8
3. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713–8
4. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I. Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24–h blood pressure: the Ohasama study. J Hypertens 2002;20:2183–2189.
5. Palatini P, Parati G. Modulation of 24–h blood pressure profiles: a new target for treatment? J Hypertens. 2005;23:1799–1801.
6. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle–aged men. JAMA 2002; 288:2709–16
7. Thurig C, Bohlen L, Schneider M, et al. Lisinopril is neutral to insulin sensitivity and serum lipoproteins in essential hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1995;49:21–6
8. Reisin E, Weir MR, Falkner B, et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997;30(1pt 1):140–5
9. Fogari R, Zoppi A, Corradi L, et al. Comparative effects of lisinopril and losartan on insulin sensitivity in the treatment of non diabetic hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1998;46:467–71
10. Wang JG, Staessen JA, Fagard RH, Birkenhager WH, Gong L, Liu L. Prognostic significance of serum creatinine and uric acid in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Hypertension 2001;37(4):1069–74.
11. Nagahama K, Inoue T, Iseki K, et al. Hyperuricemia as a predictor of hypertension in a screened cohort in Okinawa, Japan. Hypertens Res 2004;27:835–41
12. Sundstrom J, Sullivan L, D'Agostino RB, et al. Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension 2005;45:28–33.
13. Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssonen K, et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all–cause mortality in middle–aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med 2004;164:1546–51.
14. Dessein PH, Shipton EA, Stanwix AE, et al. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann Rheum Dis 2000;59:539–43
15. Clausen JO, Borch–Johnsen K, Ibsen H, Pedersen O. Analysis of the relationship between fasting serum uric acid and the insulin sensitivity index in a population–based sample of 380 young healthy Caucasians. Eur J Endocrinol 1998;138:63–9
16. Fam AG. Gout, diet, and the insulin resistance syndrome. J Rheumatol 2002;29:1350–5.
17. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713–20.
18. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.
19. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens. 2003;21(11):1983–92.
20. Reyes AJ. Cardiovascular drugs and serum uric acid. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17(5–6):397–414
21. Munakata M, Imai Y, Hashimoto J, et al. The influence of antihypertensive agents on circadian rhythms of blood pressure and heart rate in patients with essential hypertension. Tohoku J Exp Med. 1992;166(2):217–27
22. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Adverse prognostic value of a blunted circadian rhythm of heart rate in essential hypertension. J Hypertens 1998;16:1335–43.
23. De Rosa ML, Cardace P, Rossi M, Baiano A, de Cristofaro A. Comparative effects of chronic ACE inhibition and AT1 receptor blocked losartan on cardiac hypertrophy and renal function in hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2002;16(2):133–40.
24. Leonetti G. Comparison of metabolic and hemodynamic effects of hydrochlorothiazide in monotherapy and in association with lisinopril. An Italian multicenter study. Minerva Cardioangiol. 1995;43(9):389–98

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak