Метаболический синдром: принципы лечения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 09.04.2005 стр. 451
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Метаболический синдром: принципы лечения // РМЖ. 2005. №7. С. 451

The National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (ATP III) определяет метаболический синдром, как состояние высокого риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) вне зависимости от уровней ЛПНП [1]. В определении четко указаны следующие критерии диагностики метаболического синдрома: окружность талии, повышение АД, ТГ, глюкозы натощак и снижение ЛПВП. Для постановки диагноза необходимо наличие >3–х критериев. В диагностике данного состояния используется синдромный подход, однако, помимо основных, необходимо учитывать факторы, которые не отражены в определении, такие как ЛПОНП, аполипопротеин В (апоВ), провоспалительные факторы риска. Высокие показатели СРБ ассоциированы с увеличением числа компонентов метаболического синдрома [2]. Известно, что уменьшение веса тела – основа для любого из терапевтических режимов.

The National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (ATP III) определяет метаболический синдром, как состояние высокого риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) вне зависимости от уровней ЛПНП [1]. В определении четко указаны следующие критерии диагностики метаболического синдрома: окружность талии, повышение АД, ТГ, глюкозы натощак и снижение ЛПВП. Для постановки диагноза необходимо наличие >3–х критериев. В диагностике данного состояния используется синдромный подход, однако, помимо основных, необходимо учитывать факторы, которые не отражены в определении, такие как ЛПОНП, аполипопротеин В (апоВ), провоспалительные факторы риска. Высокие показатели СРБ ассоциированы с увеличением числа компонентов метаболического синдрома [2]. Известно, что уменьшение веса тела – основа для любого из терапевтических режимов.
Существует несколько классификаций метаболического синдрома. Основные диагностические критерии представлены в таблице 1. Принципиальным различием между ними является роль инсулинорезистентости и СД 2 типа в диагностике метаболического синдрома. В классификациях Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) инсулинорезистентность относится к основным критериям диагностики, в классификации ATP III и Американской ассоциации эндокринологов (ACE) она отдельно не выделяется. СД в рекомендациях ВОЗ включен в определение метаболического синдрома, тогда как в классификации ATP III и АСЕ основное внимание уделяется показателям гликемии (табл. 2). Американская Ассоциация эндокринологов отмечает существование различий между синдромом инсулинорезистентности и СД 2 типа и обращает внимание на то, что у ряда пациентов с инсулинорезистентным синдромом может встречаться СД 2 типа. По данным McLaughlin, наиболее простыми предикторами инсулинорезистентности могут выступать ТГ, инсулин натощак, отношение ТГ/ЛПВП [3]. Золотым стандартом для диагностики инсулинорезистентности у пациентов с избыточным весом без артериальной гипертонии (АГ) является устойчивая концентрация глюкозы плазмы во время проведения супрессивного теста, который наиболее тесно коррелирует с эугликемическим гиперинсулинемическим клэмпом. Отсутствие четких диагностических критериев гиперинсулинемии, а также возможные трудности при выполнении теста на толерантность к глюкозе способствуют более широкому использованию классификации метаболического синдрома ATP III.
Пациенты с метаболическим синдромом имеют повышенный риск СД, сердечно–сосудистых заболеваний, инсульта, общей и сердечно–сосудистой, смертности. Тяжесть МС определяется количеством компонентов и увеличивается по мере повышения их числа. В исследовании West of Scotland clinical trial обнаружено, что риск ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин с 4 и 5 компонентами метаболического синдрома увеличивается в 3,7 раза, а риск СД 2 типа – в 24,5 раза (< 0,0001).
Абдоминальное ожирение
Ожирение является наиболее важным фактором, связанным с инсулинорезистентностью. Повышение веса тела на 1/3 от идеального приводит к снижению инсулиночувствительности на 40% [4].
Строение висцеральной жировой ткани характеризуется морфологическими и функциональными особенностями. Интраабдоминальные адипоциты имеют большую плотность b–адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую a2–адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Это определяет высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую – к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в интраабдоминальных адипоцитах приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот, которые поступают по воротной вене в печень, а затем в системный кровоток. Печень подвергается мощному и постоянному воздействию свободных жирных кислот [5], что приводит к целому ряду метаболических нарушений, развивается инсулинорезистентность, а затем системная гиперинсулинемия. Свободные жирные кислоты в печени утилизируются двумя путями: либо активируют глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы и снижению активности фосфатидилинозитол–3–киназы инсулинового рецептора, нарушая транспорт глюкозы внутрь клеток, что приводит к развитию гипергликемии (эффект липотоксичности), либо используются для синтеза ТГ и ЛПОНП [6–8]. Вследствие повышенной продукции ЛПОНП увеличивается трансформация ЛПВП в ЛПНП, приводя к снижению уровня ЛПВП [6,9]. ЛПНП являются высокоатерогенными. Они имеют малое сродство к ЛПНП–рецепторам и поэтому долго циркулируют в кровотоке, окисляются, образуя химически модифицированные ЛПНП, которые легко и неконтролируемо захватываются макрофагами. Последние (ЛПНП) играют важную роль в развитии и судьбе атеросклеротической бляшки, способствуя формированию злокачественной бляшки с обширным липидным ядром и тонкой соединительнотканой «шапочкой», которая легко разрывается, и на месте бляшки развивается тромбоз. Гиперинсулинемия, повышение ЛПНП и апопротеин–В – важные маркеры наличия метаболического синдрома, (даже у пациентов, которые имеют нормальный показатель висцерального жира) [10].
Лечение абдоминального ожирения является одним из основных методов терапии метаболического синдрома. Повышение частоты встречаемости метаболического синдрома совпадает с увеличением количества пациентов, страдающих избыточным весом или ожирением [11]. В настоящее время существует несколько подходов, направленных на снижение веса, которые включают низкоуглеводную диету (известную, как диета Аткинса) [12], низкожировую диету (диета Pritikin и Ornish) [13,14], рекомендации по изменению образа жизни ATP III и диету American Heart Association (AHA) [15]. Большое значение уделяется командному подходу в лечении пациента – врач, медсестера, диетолог, и фармаколог [16]. Основными принципами диетотерапии являются отсутствие дальнейшего увеличения веса, снижение калорийности пищи и увеличение регулярной физической нагрузки. Цель терапии – медленное снижение веса, не более 10% от исходного в течение 1 года при отсутствии повторного набора веса.
Для снижения веса используются следующие стратегии, о положительных и отрицательных чертах которых необходимо знать не только врачам, но и пациентам. Низкоуглеводная диета не оправдывает возлагаемых на нее надежд. Elkels и Bonow отметили ее неэффективность при длительном наблюдении, а также возможность развития гиперкальциурии, коронарного атеросклероза, и отрицательное влияние высокобелкового компонента на почки [17]. В рандомизированном исследовании с участием 132 пациентов, страдающих тяжелой формой ожирения, Samaha и соавт. отметили достоверное снижение веса в группе низкоуглеводной диеты через 1 год наблюдения по сравнению с группой на низкожировой диете [18], однако большинство пациентов не могли следовать подобной диете в течение длительного времени. Foster с соавт. подтвердили полученные результаты в исследовании с участием 63 пациентов, страдающих ожирением [19]. Через 6 месяцев наблюдения более значимое снижение веса наблюдалось в группе низкоуглеводной диеты, через 1 год различия между группами уменьшились. В группе пациентов на низкоуглеводной диете Brehm с соавт. отметили максимальное снижение веса [20]. Одной из отрицательных характеристик данной стратегии является возможность потребления высоконасыщенного жира, известного фактора атерогенного риска (особенно у пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений). Не было выявлено различий между группами в показателях липидов, глюкозы натощак и АД через 6 месяцев наблюдения [20].
Другим подходом является низкожировая диета у пациентов с высоким коронарным риском, которую предложили Ornish и соавт. В исследовании с участием 48 мужчин и женщин показано, что диета, содержащая <10% жира, отказ от курения, снижение влияния стрессовых факторов и умеренные физические нагрузки могут привести к улучшению ангиографической картины и снижению веса в среднем на 10 кг через 1 год наблюдения. У 440 пациентов (средний возраст 58 лет, 21% женщин), имеющих исходно ИБС и факторы риска метаболического синдрома, на фоне вышеуказанной диеты отмечалось снижение веса и улучшение профиля факторов риска [21].
Will и Hill заметили, что пациенты, похудевшие и поддерживающие стабильный вес (среднее снижение веса 30 кг в среднем 5,5 лет), придерживались обычных стратегий поведения, которые включали низкожировую диету, частый контроль веса тела и регулярную физическую активность. Помимо этого, пациенты были высоко мотивированы на успех.
Нарушения углеводного обмена
К нарушениям углеводного обмена относят нарушение гликемии натощак (НГН), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа). Положительная роль изменения образа жизни в терапии НТГ была доказана в исследованиях – Da Qing trial [22], Diabetes Prevention Programm [23], Finnish Prevention Trial [24]. В исследовании Da Qing trial принимали участие 577 пациентов с НТГ. Отмечалась более низкая частота встречаемости СД 2 типа в группе физической активности по сравнению с группой физическая активность + диета. Результаты были достоверны даже после согласования показателей по ИМТ. В исследовании Diabetes Prevention Programm 3234 пациента с ожирением и НТГ получали метформин, плацебо или немедикаментозную терапию. В группе немедикаментозной терапии (целевое снижение веса 7% от исходного, 150 минут физической активности в неделю) наблюдалось снижение риска развития СД 2 типа на 58%, что было достоверно выше, чем в группе метформина. Не было выявлено достоверного снижения веса в группах активной терапии через 1 год наблюдения, к концу исследования снижение веса составляло 4 кг. Обе группы получали рекомендации по физической нагрузке.
В исследовании Diabetes Prevention Programm 522 пациента с НТГ были рандомизированы в группу активной терапии. Пациентам давались рекомендации по снижению веса, потреблению насыщенного жира, увеличению потребления клетчатки и повышению физической активности. Через 3,2 года наблюдения в группе активной терапии было выявлено более выраженное снижение веса по сравнению с контрольной группой, риск развития СД 2 типа уменьшился на 58% (p<0,001).
Существует мнение о том, что регулярная физическая активность способствует повышению инсулиночувствительности у пациентов с метаболическим синдромом. В Heritage Study выявлено, что пациенты с исходно повышенным уровнем ТГ и пониженным ЛПВП лучше худеют на фоне регулярных физических нагрузок в течение 20 недель [25], чего не наблюдается у пациентов с изолированно низким уровнем ЛПВП и подтверждается данными других исследований. В исследовании Oslo Diet and Exercise Study 219 пациентов с метаболическим синдромом были рандомизированы в группы: диета, физическая активность, диета + физическая активность, группа контроля. Продолжительность наблюдения составляла 1 год [26]. Не выявлено достоверного снижения инсулинорезистентности в группе физической активности в отличие от остальных 2–х групп. Улучшение показателей глюкозы и инсулина при выполнении теста на толерантность к глюкозе наблюдалось в группе снижения веса и отсутствовало в группах физической активности и контроля группе в исследовании, выполненном Katzel и др. [27] с участием 170 пациентов, страдающих ожирением. В исследовании IRAS показана связь между уровнем С–реактивного белка и компонентами метаболического синдрома (рис. 1).
В исследовании Steno–2 trial с участием 80 пациентов с СД 2 типа отмечено положительное влияние интенсивной терапии не только на гипергликемию, но и на другие показатели метаболического синдрома (рис. 2) [28]. Группа стандартной терапии получала общие рекомендации по диете, группа интенсивной терапии – помимо немедикаменозных мер – медикаментозную терапию. Было выявлена положительная динамика гликозилированного гемоглобина, АД, общего холестерина, ТГ, экскреции альбумина с мочой и уменьшение частоты осложнений СД при длительном наблюдении в группе интенсивной терапии.
Пероральные сахароснижающие препараты предотвращают развитие СД 2 типа. В настоящее время метформин – единственный бигуанид, рекомендованный к применению Европейской Группой по разработке тактики ведения СД 2 типа (European NIDDM Policy Group, 1993). Влияние метформина на углеводный обмен обусловлено несколькими механизмами. Первый – повышение чувствительности периферических тканей к инсулину (преимущественно поперечно–полосатой мускулатуры, в меньшей степени – жировой ткани). Это обусловлено потенцирующим влиянием препарата на рецепторные и пострецепторные звенья передачи инсулина внутрь клетки. Метформин нормализует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также улучшает транспорт глюкозы белками–переносчиками GLUT–1, локализующимся в плазматической мембране, и GLUT–4, расположенным преимущественно во внутриклеточных мембранах [29,30]. Второй – снижение повышенной продукции глюкозы печенью за счет торможения глюконеогенеза, уменьшения окисления СЖК и липидов. Это связано с повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и подавлением ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы) [29,31]. Третий – замедление всасывания глюкозы в кишечнике и повышение ее утилизации клетками слизистой оболочки кишечника. В результате торможения всасывания глюкозы сглаживаются пики гипергликемии после приемов пищи. Метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому его прием не сопровождается риском развития гипогликемии [32].
Мета–анализ всех рандомизированных контролируемых исследований с участием метформина, опубликованных с 1957 года, показал эффективность монотерапии метформином у больных СД 2 типа, равную эффективности монотерапии инсулином и препаратами сульфонилмочевины [33].
У больных СД 2 типа и пациентов с НТГ метформин достоверно улучшает показатели жирового обмена, наблюдается уменьшение или стабилизация веса [34,35]. В исследовании Diabetes Prevention Programm показано, что метформин приводит к стабильному снижению веса на 2–3 кг. Он умеренно снижает концентрацию ТГ, возможно, за счет уменьшения содержания ЛПОНП в сыворотке крови, что связано со снижением синтеза последних в печени. Отмечено небольшое повышение ЛПВП, обусловленное влиянием метформина на активность печеночной липазы [36], хотя в ряде работ подобное влияние отсутствует [29]. Отмечено, что метформин приводит к снижению массы тела у лиц с ожирением, но без нарушений углеводного обмена (BIGPRO 1 и 1.2 (Biguanides and Prevention of Risk of Obesity)) [37] и не влияет на концентрацию лептина. Отмечено положительное влияние метформина на систему гемостаза. На фоне монотерапии у пациентов с/без СД 2 типа наблюдалось повышение фибринолитической активности вследствие снижения концентрации фибриногена, повышения тканевого активатора плазминогена и, что более вероятно, значительного подавления активности ингибитора активатора плазминогена (ИАП–1). В некоторых исследованиях подобных влияний не наблюдалось [38,39].
Данные о влиянии метформина на АД крайне противоречивы [29,40–43]. В целом ряде неконтролируемых исследований отмечено снижение АД на фоне приема препарата. K. Landin и др. [40] выявили гипотензивный эффект метформина у пациентов с АГ, не получающих антигипертензивную терапию, без СД с нормальным весом; Gingliano D. и др. [36] – у женщин с АГ и ожирением без СД 2 типа. Velazquez E. [43] отметил снижение САД у женщин с синдромом поликистозных яичников, ожирением, но без АГ. В плацебо–контролируемом исследовании у пациентов с АГ и СД было выявлено достоверное снижение клинического ДАД, без подтверждения данными СМАД [42]. Snorgaard O. [41] в плацебо–контролируемом исследовании у 25 пациентов с АГ без СД отметил слабый и клинически незначимый эффект метформина на ДАД, которое не отличалось от эффекта плацебо. Ряд плацебо–контролируемых исследований не подтверждают подобного влияния [29,44]. Отмечено, что метформин может уменьшать концентрацию норадреналина в крови и снижать САД и ДАД у пациентов с инсулинорезистентностью как при наличии СД, так и в его отсутствие. Существуют предположения, что гипотензивный эффект метформина у инсулинорезистентных пациентов проявляется лишь на начальных этапах развития АГ. Безопасность и эффективность длительного лечения метформином была подтверждена результатами крупного многоцентрового проспективного исследования UKPDS. У больных СД 2 типа и ожирением на фоне лечения метформином было отмечено снижение смертности от всех причин на 36%, частоты всех осложнений СД на 32% и частоты макрососудистых осложнений на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда на 39% [45].
Таким образом, наиболее эффективным методом лечения метаболического синдрома является изменение образа жизни, однако метформин несомненно оказывает положительное влияние на метаболические показатели у пациентов, страдающих ожирением.
В исследовании Troglitazone In the Prevention Of Diabetes Study (TRIPOD) с участием 1333 женщин с гестационным СД [46] через 30 месяцев наблюдения было выявлено достоверное снижение риска СД 2 типа на 50%, а также более высокая степень сохранения b–клеток в группе троглитазона по сравнению с группой плацебо. Вследствие того, что троглитазон не рекомендуется использовать в условиях гепатотоксичности, данное исследование предполагает дальнейшее изучение препаратов агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом–g (PPAR–g).
Дислипидемия
Метаболический синдром характеризуется повышением ТГ, снижением ЛПВП и ЛПОНП [47]. Увеличение веса выступает в роли пускового фактора в развитии липидных нарушений. В исследовании Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II) выявлена ассоциация между увеличением ИМТ и повышением ТГ на 35–48%, снижением ЛПВП на 5–9% у женщин. Наиболее высокий показатель общий холестерин/ЛПВП наблюдался у женщин в постменопаузе, страдающих ожирением. Увеличение ИМТ у мужчин (NHANES II) ассоциировано с увеличением ТГ на 62–118% и снижением ЛПВП на 7–15%.
Помимо немедикаментозной терапии, ряду пациентов требуется назначение лекарственных средств. Основными препаратами, используемыми для лечения метаболического синдрома, являются статины, фибраты и ниацин (никотиновая кислота), которые назначаются с учетом конкретной ситуации. Необходимо помнить, что статины в основном приводят к снижению ЛПНП, а также ТГ и могут повышать количество ЛПВП. Фибраты оказывают максимальное влияние на ТГ и являются препаратами выбора в случае гиперлипидемического панкреатита. При нормальных показателях ТГ они снижают ЛПНП, однако у пациентов с высокими значениями общего холестерина и ТГ могут их (ЛПНП) повышать. Фибраты способствуют трансформации ЛПОНП в менее атерогенные ЛПНП и по сравнению со статинами приводят к более выраженному повышению ЛПВП. Ниацин и никотиновая кислота способствуют увеличению ЛПВП и снижению ЛПНП и ТГ. Для повышения ЛПВП препаратом выбора является ниацин. Комбинированная терапия статинов с фенофибратом или ниацином оказывает положительное влияние на различные компоненты метаболического синдрома.
Несмотря на то, что статины являются препаратами выбора для снижения ЛПНП, они не оказывают влияния на все аспекты липидной триады (ЛПОНП, ЛПВП и ТГ), у пациентов с метаболическим синдромом часто наблюдается постпондиальная гиперлипидемия. Пациентам с метаболическим синдромом рекомендуется снижать ЛПНП до целевых значений. В исследовании Heart Protection Study подтверждена высокая эффективность симвастатина в дозе 40 мг у пациентов с повышенным риском развития ИБС или ее эквивалентов по сравнению с группой плацебо. [48]. Отмечалось достоверное снижение общей смертности, риска ИБС и инсульта в группе активной терапии и в группе пациентов с СД, которые характеризовались более старшим возрастом и более высокой частотой встречаемости ИБС. Терапия статинами обеспечивала достоверное снижение риска ИБС и инсульта при любых значениях ЛПНП [49]. В исследовании Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA) изучалось влияние аторвастатина в дозе 10 мг/дл на снижение ЛПНП и уменьшение фатального и нефатального ИМ у пациентов 40–79 лет с АГ и одним из факторов риска (курение, гипертрофия левого желудочка, выявленные изменения на ЭКГ, возраст >54 лет, семейный анамнез ранних сердечно–сосудистых заболеваний, микро/макроальбуминурия, СД 2 типа, заболевание периферических сосудов, мужской пол, общий холестерин/ЛПНП > 5,9, анамнез цереброваскулярного события) [50]. Исследование было остановлено досрочно через 3,3 года по причине выраженного положительного влияния препарата. В вышеуказанной дозе аторвастатин оказывал достоверное положительное влияние на постпрандиальный метаболизм липопротеинов.
При анализе исследований, в которых применялись статины, оказалось, что процент пациентов с метаболическим синдромом и СД выше там, где ниже исходный средний показатель ЛПНП. Значительное число пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями в исследовании VA характеризовались низкими показателями ЛПВП и ЛПНП [51]. В исследовании Veterans Administration–High Density Intervention Trial (VA–HIT) гемфиброзил, несмотря на отсутствие влияния на ЛПОНП, приводил к снижению ТГ, повышению ЛПВП, уменьшению частоты встречаемости комбинированных сердечно–сосудистых событий [52]. В исследовании Bezafibrate Intervention Program (BIP) безафибрат оказывал более выраженное влияние на ЛПВП по сравнению с гемфиброзилом в исследовании VA–HIT. Не было выявлено ассоциации между терапией безафибратом и снижением сердечно–сосудистых конечных точек в исследовании BIP. По всей видимости существует несколько возможных объяснений. Средний показатель ЛПНП у пациентов в исследовании BIP составлял 148 мг/дл, тогда как в исследовании VA–HIT 111 мг/дл. Причиной подобных различий, вероятно, является то, что в исследование VA–HIT включали большее количество пациентов с метаболическим синдромом и СД, которые лучше ответили на терапию фибратами. Не исключается также роль случая. Во–первых, в исследовании VA–HIT была выявлена ассоциация между терапией гемфиброзилом и снижением основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с/без СД с высокими показателями инсулина натощак [53]. Во–вторых, анализ в подгруппах пациентов с признаками метаболического синдрома и высокими исходными показателями ТГ > 200 мг/дл в исследовании BIP выявил достоверное снижение частоты общих первичных конечных точек [54]. В–третьих, в исследовании Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DIAS) отмечалось достоверное уменьшение коронарной патологии по данным ангиографии у пациентов с СД 2 типа по сравнению с группой плацебо.
Нет единого мнения об эффективности комбинированного применения фибратов и статинов по причине возможного увеличения слабости и боли в мышцах, ведущей к рабдомиолизу и смерти, что наблюдается при комбинации гемфиброзила с церивастатином [55]. Несмотря на отсутствие четких данных о влиянии комбинированной терапии статинами и фибратами на конечные точки, заслуживает внимания комбинация статина с фенофибратом, оказывающая положительное влияние на липидный профиль. Для выявления положительных и отрицательных аспектов симвастатина в дозе 10 мг/день в качестве монотерапии или в комбинации с фенофибратом 200 мг/день Vegs с соавт. выполнили рандомизированное плацебо–контролируемое исследование с перекрестным дизайном [56]. Продолжительность каждой фазы составляла 3 месяца. На фоне симвастатина было выявлено снижение общего холестерина на 27%, общего апо–В на 31%, ЛПНП на 28% и апо–В ЛПНП на 21%. При добавлении фенофибрата наблюдалось дальнейшее снижение липопротеидов. Симвастатин способствовал недостоверному увеличению ЛПВП (6%), дальнейшее повышение которых наблюдалось при добавлении к терапии фенофибрата (23%). Не было выявлено серьезных нежелательных явлений в группе симвастатина и комбинированной терапии. В исследовании с участием 120 пациентов с СД 2 типа и гиперлипидемией комбинированное назначение аторвастатина и фенофибрата способствовало улучшению липидного профиля через 24 недели наблюдения – снижению ТГ на 50%, ЛПНП на 46% и повышению ЛПВП на 22% от исходного [57].
Ниацин, помимо положительного влияния на липидный профиль, увеличивает продукцию глюкозы печенью, что потенциально повышает уровень глюкозы у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной глюкозой натощак до значений, характерных для СД. Поэтому у пациентов с показателями глюкозы натощак 100–126 мг/дл его следует назначать с осторожностью. У пациентов с хорошим гликемическим контролем возможно назначение средних доз ниацина в формах с замедленным высвобождением препарата [58]. Ниацин у пациентов с метаболическим синдромом может быть использован в комбинации с другими препаратами. В двойном слепом исследовании с участием 160 пациентов с ИБС, низкими показателями ЛПВП и нормальными ЛПНП, получающих один из 4–х режимов терапии (симвастатин + ниацин, антиоксидант, симвастатин + ниацин+антиоксидант, плацебо) было выявлено ангиографическое и клиническое улучшение показателей в группе пациентов, получающих симвастатин и ниацин на фоне 3–летнего наблюдения [59].
Артериальная гипертония
Имеющиеся данные о характере связи между инсулинорезистентностью и АГ весьма противоречивы. Существует предположение, что повышенный тонус СНС является первичным звеном, объединяющим инсулинорезистентность и АГ. В Tecumseh исследовании наблюдали пациентов в возрасте 7, 20–22 и 30 лет. Оказалось, что у 30–летних пациентов с АГ, ожирением, тахикардией и инсулинорезистентностью в возрасте 7 лет наблюдались повышение ЧСС и АД, а в 20–летнем возрасте – избыточный вес. Симпатическая гиперактивность предшествует как инсулинорезистентности, так и повышению АД. У пациентов с повышенным уровнем катехоламинов крови и нормальным уровнем инсулина через 10 лет наблюдалось развитие АГ с повышением уровня инсулина [60,61]. Возможным механизмом подобной взаимосвязи является симпатическая вазоконстрикция, которая, препятствуя адекватному кровоснабжению и транспорту глюкозы в метаболически активные скелетные мышечные клетки, способствует состоянию относительной инсулинорезистентности [62]. В исследовании с участием здоровых добровольцев было отмечено, что повышение АД является предиктором инсулинорезистентности и ассоциировано с более высокой ЧСС и содержанием катехоламинов [63]. Однако ряд наблюдений на животных свидетельствует об отсутствии взаимосвязи между повышенным тонусом СНС, развитием АГ и инсулинорезистентностью [64].
M. Modan предположил, что концентрация инсулина связана с АГ независимо от наличия нарушения толерантности к глюкозе и ожирения [65]. В данных взаимоотношениях играют роль повышение активности симпатической нервной системы [66], пролиферация гладкомышечных стенок сосудов, повышение реабсорбции натрия и изменение транспорта катионов. Проспективные исследования показали, что АГ развивается гораздо чаще у пациентов с гиперинсулинемией, чем у пациентов с нормальным уровнем инсулина [67]. При мета–анализе результатов ряда эпидемиологических исследований была выявлена положительная корреляция между уровнем инсулина натощак и наличием АГ. Гиперинсулинемия часто наблюдается при систолической АГ и является сильным предиктором сердечно–сосудистой смертности [69]. Повышение инсулина натощак наблюдается у пациентов молодого возраста с нормальным весом тела и семейным анамнезом АГ [67]. Выявлена взаимосвязь между инсулинорезистентностью и высоко нормальными уровнями АД [68]. Это свидетельствует о том, что инсулинорезистентность является одним из факторов риска развития АГ. Существует и альтернативная концепция, согласно которой АГ ведет к появлению инсулинорезистентности. Около 50% пациентов с АГ имеют инсулинорезистентность и гиперинсулинемию [70,71]. Основная роль в этом механизме придается закрытию мелких капилляров с обеднением сосудистого русла скелетной мускулатуры. Снижение кровотока в скелетных мышцах обусловливает уменьшение утилизации ими глюкозы, то есть приводит к относительной инсулинорезистентности мышечной ткани [72].
Повышение АД является независимым фактором риска развития атеросклероза, а также может способствовать другим метаболическим нарушениям [73,74]. В настоящее время существуют данные о связи повышенного содержания инсулина с развитием атеросклероза. У японцев установлена взаимосвязь гиперинсулинемии с гипертриглицеридемией, сочетающейся с низким уровнем ЛПВП, и с концентрацией общего холестерина и ЛПНП. Кроме того, наряду с взаимосвязью между уровнем инсулина крови натощак, АД и показателями липидного спектра, выявлена взаимосвязь между инсулинорезистентностью и нарушениями компонентов системы гемостаза, а именно – гиперкоагуляции и гипофибринолиза.
Связь между увеличением веса и уровнем АД отмечается в целом ряде исследований. В исследовании NHANES III в группе пациентов > 60 лет выявлена положительная ассоциация между показателем ИМТ и частотой встречаемости АГ [75]. Связь между АГ и повышенным ИМТ наблюдалась в проспективном исследовании Nurses Health Study [76] и Фрамингемском исследовании [77]. Частота встречаемости > 2 сердечно–сосудистых факторов риска наблюдается у 56% мужчин, страдающих ожирением, и у 62,4% женщин (Фрамингемское исследование) [78]. Относительний риск развития ИБС у мужчин с ожирением и > 3 факторами риска по сравнению с пациентами без факторов риска составляет 2,07, а у женщин с ожирением – 10,9 (p<0,05). Таким образом, можно говорить о том, что меры, направленные на снижение количества жировой ткани и избыточного веса, играют важную роль в снижении сердечно–сосудистого риска как на индивидуальном уровне, так и в общей популяции. При наблюдении пациентов в течение 16 лет в ходе Фрамингемского исследования оказалось, что снижение веса на 2,25 кг ассоциировано со снижением количества факторов риска как у мужчин, так и у женщин [79]. АГ является менее важным предиктором инсулинорезистентности по сравнению с повышением ТГ и снижением ЛПВП [80]. Назначение диеты DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), основными чертами которой является ограничение соли, увеличение в рационе овощей и фруктов, продуктов с низким содержанием жира, богатых калием и кальцием, является важным аспектом терапии АГ [81].
Медикаментозная терапия АГ у пациентов с метаболическим синдромом отражена в полной версии руководства Объединенного Национального комитета США по профилактике, диагностике, оценке и лечению повышенного АД (ОНК 7, 2003). Помимо рекомендаций по немедикаментозной терапии, обсуждается роль иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) у пациентов с СД 2 типа. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation trial) с участием 9297 пациентов высокого риска > 55 лет с СД или сосудистыми поражениями в сочетании с одним из сердечно–сосудистых факторов риска и нормальной систолической функцией было выявлено достоверное снижение первичных сердечно–сосудистых точек (ИМ, инсульт, сердечно–сосудистая смерть) в группе рамиприла по сравнению с группой плацебо. Положительная роль иАПФ в предупреждении СД наблюдалась в исследовании ALLHAT (Antihypertesive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), сравнивающем влияние хлорталидона, лизиноприла и амлодипина у пациентов пожилого возраста с АГ, и в исследовании LIFE (Losartan Intervention For End point reduction in hypertension), сравнивающем лозартан и блокаторы рецепторов ангиотензина [82]. Пациентам высокого риска с метаболическим синдромом показано назначение иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина независимо от уровня АД, вследствие их положительного влияния на показатели гликемии.
b–блокаторы способствуют снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ, включая пациентов с СД. Более того, они являются препаратами выбора у пациентов с ИБС. Данные препараты могут оказывать влияние на углеводный и липидный обмен. В исследовании ARIC наблюдалась ассоциация терапии b–блокаторами с повышением риска развития СД. Такое влияние можно объяснить снижением кровотока в скелетной мускулатуре, что приводит к уменьшению захвата глюкозы. Однако с учетом того, что в развитии метаболического синдрома не последнюю роль играет активация симпатической нервной системы, назначение данных препаратов может быть патогенетически оправданным. В настоящее время существуют препараты с высокой b1–селективностностью, такие как метапролол, бисопролол, небиволол. Последний обладает очень важным дополнительным преимуществом – стимулирует выработку эндогенного оксида азота – мощного вазодилататора, поэтому небиволол можно считать одним из наиболее предпочтительных b–блокаторов для лечения пациентов с метаболическим синдромом.
Пациентам с 10%–ным риском сердечно–сосудистых событий в последующие 10 лет показано назначение ацетилсалициловой кислоты или комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой и дипиридамолом. Пациенты с метаболическим синдромом, как правило, имеют высокий риск сердечно–сосудистых осложнений, поэтому им рекомендована ацетилсалициловая кислота в низкой дозе (81 мг). В исследовании Physicians Health Study выявлено, что ацетилсалициловая кислота оказывает более выраженное влияние у пациентов с высокими показателями СРБ в отличие от пациентов без подобного повышения (табл. 3).
Таким образом, всем пациентам с метаболическим синдромом необходимо давать рекомендации по изменению образа жизни. Несмотря на то, что пациентам очень трудно похудеть, нужно акцентировать внимание пациентов на том, что даже незначительное снижение веса приведет к благоприятным последствиям. Уточнение влияния метформина и тиазолидидионов у пациентов с метаболическим синдромом требует проведения дальнейших исследований.

Литература
1. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106, 3143 3421(2002).
2. Ridker PM. Buring JE, Cook N R, Rifai N. C–reacrive protein, the metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events: an 8–year follow–up of 14, 719 initially healthy american women. Circulation 107,391–397 (2003).
3. Mclaughlin T, Abbasi F, Cheal K et al. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann. Intern. Med. 139, 802–809 (2003).
4. Anoop Misra, Naval K. Vikram. Insulin resistance syndrome (metabolic syndrome) and Asian Indians. Current Science, 2002. Vol 83, No 12, p. 1483–1496.
5. Brotman Daniel J, MD, Girod John P, DO. The Metabolic syndrome: A tug–of–war with no winner. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2002, Vol 69, Number 12, p 990–94.
6. George L. Bakris, MD. Optimal Management of Hypertention and Obesity in the Metabolic Syndrome. A Monograph for continuing Medical Education Credit. 2001. Illinois.
7. Ginsberg NH, Huang LS. The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis. J Cardiovasc Risk. 2000; 7: 325–331.
8. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, et al. Small, dense low–density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997; 95: 69–75.
9. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999; 83: 25F–29F
10. Reaven G, Laws A, eds. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X. Totowa, NS: Humana Press; 1999: 51–81.
11. Ford ES. Giles WH.DietzWH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. / Am. Med. Aaoc. 287, 356–359 (2002).
12. Bravata DM, Sanders L, Huang J et aL Efficacy and safety of low–carbohydrate diets: a systematic review./ Am. Med. Assac. 289, 1837–1850 (2003).
13. Barnard RJ. Effects of life–style modification on serum lipids. Arch. Intern. Med. 151, 1389–1394 (1991).
14. Ornish D BS, Scherwin LW, Billings JH et aL Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet 336, 129–133 (1990).
15. Krauss Rtvf, Eckel RH, Howard B et ai AHA Dietary Guidelines: revision 2000: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation 102, 2284–2299 (2000).
16. Expert Panel on the identification and treatment of overweight and obesity in adults. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults. At*. Intern. Med. 158. 1855–1867 (1998).
17. Bonow RO, Eckel RH. Diet, obesity and cardiovascular risk. N. Engl.J. Med. 348, 2057–2058 (2003).
18. Samaha FF, Iqbal N, Seshadri P et aL A low–carbohydrate as compared with a low–fat diet in severe obesity. N. Engl. J. Med. 348, 2074–2081 (2003).
19. Foster GD, Wyatt HR, Hill JO et aL A randomized trial of a low–carbohydrate diet for obesity. N. Engt. ]. Med. 348, 2082–2090 (2003).
20. Brehm BJ, Seeley RJ, Daniels SR, D’Alessio DA A randomized trial comparing a very–low–carbohydrate diet and a calorie–restricted low–fat diet on body weight and cardiovascular risk factors in healthy women. / Clin. EndocrinoL Memo. 88, 1617–1623 (2003).
21. Koertge J, Wcidner G, Elliott–Eller M ft at. Improvement in medical risk factors and quality of life in women and men with coronary artery disease in the Multicenter Lifestyle Demonstration Project. Am.]. CardioL 91. 1316–1322 (2003)
22. Pan X, Li G, Hu Y et ai Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 20, 537–544 (1997).
23. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N. EngiJ. Med. 346, 393–403 (2002).
24. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance/ N. Engl.J.Med. 344, 1343–1350 (2001)
25. Katzmarzyk PT, Leon AS, Wilmore JH et.al. Targeting the metabolic syndrome with exercise: evidencefrom the HERITAGE Family Study. Med.Sci.Sports Exerc. 35, 1703–9 (2003)
26. Anderssen SA, Hjermann I, Urdal P, Torjesen PA, Holme I. Improved carbohydrate metabolism after physical training and dietary intervention in individuals with the ‘atherothrombogenic syndrome’ Oslo Diet and Exercise Study (ODES). A randomized trial. J.Intern.Med. 240, 203–9 (1996)
27. Katzel LI, Bleecker ER, Colman EG, Rogus EM, Sorkin JD, Goldberg AP. Effects of weight loss vs. Aerobic exercise training on risk factors for coronary disease in healthy, obese, middle–aged and older men. A randomized controlled trial. J. Am. Med. Assoc. 274, 1915–1921 (1995)
28. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H–H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N.Engl.J.Med. 348, 348–393 (2003)
29. Kantola I, Rouru J, Malminiemi K. et al. Effects of Metformin on Blood Pressure. A Study in Obese Non–Diabetic Patients With Hypertension. Clin Drug Invest , 2002, 22 (6):347–354.
30. Matthaei S., Hamann A., Klein H.H. et al. Association of metformin effect to increase insulin–stimulated glucose transport with potentiation of insulin–induced translocation of glucose tranporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes. Diabetes, 1991, 40 (7), 850–857
31. Wollen N., Bailey C.J. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin.Synergism with insulin. Biochem.Pharmacol., 1988, 37 (22), 4353–4358.
32. Bailey C.J., Mynett K.J. Page T. Importance of the intestine as a site of metformin–stimulated glucose utilization. Br.J.Pharmacol.,1994, 112, 671–675.
33. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM: meta–analysis. Diabetes Care, 1999; 22 (1): 33–37.
34. Lee A, Morley JE. Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type II non–insulin–dependent diabetes. Obesity Research, 1998; 6 (1):47–53.
35. Makimattila S, Nikkila K, Yki–Jarvinen H. Causes of weight gain dyring insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitys. Diabetologia, 1999; 42:406–412.
36. Giugliano D., De Rosa N., Di Maro G. Metformin improves glucose, lipid metabolism, and reduces blood pressure in hypertensive obese women. Diabetes Care, 1993, 16 (10), 1387–1390.
37. Eschwege E.et al. BIGPRO: reducing the risk from obesity. Congress reports from 57th Congress of ADA and 16th Congress of IDF. Risques en diabetologie, 1998, February, pp.25–26.
38. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. Diabetes Care, 1993; 16: 621–629.
39. Velazquez EM, Mendoza SG. et al. Metformin therapy is associated with a decrease in plasma plasminogen activator inhibitor–1, lipoprotein(a) and immunoreactive insulin levels in patients with the polycystic ovary syndrome. Metabolism, 1997; 46 (4): 454–457.
40. Landin K, Tengborn L, Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern. Med., 1991; 229: 181–7.
41. Snorgaard O, Koeber L, Carlsen J. The effect of metformin on blood pressure and metabolism in nondiabetic hypertensive patients. J. Intern. Med.,1997; 242: 407–12 .
42. Uehara MH, Kohlmann NE, Zanella MT, et al. Metabolic and haemodynamic effects of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. Diabetes Obes. Metab., 2001; 3: 319–25
43. Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism, 1994; 43: 647–54.
44. Dorella M., Giusto M., Da Tos V. et al. Improvement of insulin sensitivity by metformin treatment does not lower blood pressure of nonobese insulin–resistant hypertensive patients with normal glucose tolerance. J.Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (4), 1568–1574.
45. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of blood–flucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34). Lancet, 1998, 352 (9131), 854–865.
46. Buchanan TA, Xiang Ah, Peters RK et al. Preservation of pancreatic ?–cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high–risk Hispanic women. Diabetes 51, 2796–2803 (2002)
47. Grundy MA, Sempos CT, Grundy SM. Excess body weight. An under–recognized contributor to dyslipidemia in white American women. Arch. Intern.Med. 154, 401–410 (1994)
48. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol–lowering with simvastatin in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 360, 7–22 (2002)
49. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol–lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 361, 2005–2016 (2003)
50. Parhofer KG, Laubach E, Barratt PHR. Effect of atorvastatin on postprandial lipoprotein metabolism in hypertriglyceridemic patients. J. Lipid. Res. 44, 1192–1198 (2003)
51. Wilt TJ, Rubins HB, Collins D, O’Conor TZ, Rutan GH, Robins SJ. Correlates and consequences of diffuse atherosclerosis in men with coronary heart disease. Veterans Affairs High–Density Lipopotein Intervention Trial Study Group. Arch. Intern. Med. 156, 1181–1188 (1996)
52. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high–density lipoprotein cholesterol. N. Engl. J. Med. 341, 410–418 (1999)
53. Israeli Society for Prevention of Heart Attacks. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation 102, 21–27 (2000)
54. Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer J–C et al. Relationships between low–density lipoprotein particle size, plasma lipoproteins and progression of coronary artery disease: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Circulation 107, 1733–1737 (2003)
55. Pasrernak RC, Smith SC Jr, Bairey–Merz CN et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J. Am. Coll. Cardiol. 40, 567–572 (2003)
56. Vega GL, a PTS, Cater NB et al. Effects of adding fenofibrate (200 mg/day) to simvastatin (10 mg/day) in patients with combined hyperlipidemia and metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 91, 956–960 (2003)
57. Athyros VG, Papageorgiou AA, Athyrou VV, Demitriadis DS, Kontopoulos AG. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes Care 25, 1198–12202 (2002)
58. Knoop RH, Alagona P, Davidson M et al. Equivalent efficacy of a time–release form of niacin (Niaspan) given once–a–night versus plain in the management of hyperlipidemia. Metabolism 47, 1097–1104 (1998)
59. Brown BG. Zhao X–Q, Chait A. et al Simvastatin and niacin, anti–oxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N. Engl. J. Med. 345, 1583–1592 (2001).
60. Julius S., Jamerson K., Mejja A., Krause L., Schork N., Jones K. The association of borderline hypertension with target organ changes and higher coronary risk. Tecumseh Blood Pressure Study. JAMA 1990; 264: 354–358.
61. Julius S., Mejja A., Jones K., Krause L., Schork N. et al. ”White coat” versus ’sustained” borderline hypertension in Tecumseh, Michigan. Hypertension 1990;16:617–623.
62. Esler M., Rumantir M., Wiesner G., et al. Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes. Am. J.Hypertens. 2001; 14: 304S–309S.
63. Fossum E., Hoieggen A., Rostrup M. et al. Screening blood pressure in relation to sympathetic nervous system activity and insulin resistance in healthy young men. J.Hypertens. 2000; 18 (Suppl 4): S131.
64. Correia M., Morgan D., Shaffler R. et al. Agouti obese mice exhibit hypertension that is not due to sympathetic activation. J. Hypertens. 2000; 18 (Suppl 4) abstr: S140.
65. Modan M, Halkin H. Hyperinsulinemia or increased sympathetic drive as link for obesity and hypertension. Diabetes Care, 1991; 14: 470–478.
66. Moffett S. The PPAR Pathway to Obesity and Type–2 Diabetes: a multi–locus approach to understanding complex disease. Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy. University of Pittsburgh, 2002
67. Anoop Misra, Naval K. Vikram. Insulin resistance syndrome (metabolic syndrome) and Asian Indians. Current Science, 2002. Vol 83, No 12, p. 1483–1496.
68. Dyer AR, Lin K, Walsh M, et al. Ten–year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. J Hum Hypertens 1999; 13: 13–21.
69. Egan B.M., Greene E.L., Goodfriend T.D. Insulin resistance and Cardiovascular Disease. Am. J.Hypertens 2001; 14: 116S–125S.
70. Landsberg L. Insulin resistance and hypertension. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 885–94.
71. McLaughlin T, Reaven G. Insulin resistance and hypertension. Patients in double jeopardy for cardiovascular disease. Geriatrics. 2000; 55: 28–35.
72. Lind L, Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsulinemia. Am Heart J. 1993; 125: 1494–1497
73. Hornstra G, Barth CA, Galli C, et al. Functional food science and the cardiovascular system. Br J Nutr. 1998; 80 (Suppl 1): S 113–S 146.
74. Nilsson PM, Lind L, Pollare T, et al. Differences in insulin sensitivity and risk markers due to gender and age in hypertensives. J Hum Hypertens 2000; 14: 51–6.
75. Brown CD. Higgins M. Donato KA et al. Body mass index and the prevalence of hypertention and dyslipidemia. Obes Res. 8, 605–619 (2000).
76. Huang Z, WillettWG, Manson JE et al. Body weight, weight change and risk for hypertension in women. Ann. Intern. Med. 128, 81–88 (1998).
77. Wilson PWF, Kannel WB, Silbershatz H, D’Agostino RB. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch . Intern. Med. 159, 1104–1109 (1999).
78. Kannel VB, Wilson PWF, Nam B–Ho. D’Agoitino RB. Risk stratification of obesity as a coronary risk factor. Am. J. Cardiol. 90, 697–701 (2002).
79. Wilson PW. Kannel WB, Silbershatz H. D’Agostino RB. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch lntern.Med., 159, 1104–1109 (1999).
80. Jeppesen J., Hein HO, Suadicani P, Gyntelberg F. High triglycerides and low HDL cholesterol and blood pressure and risk of ischemic heart disease. Hypertension, 36, 226–232 (2000).
81. Vollmer WM, Sacks FM, Ard J et al. Effects of diet and sodium intake on blood pressure: subgroup analysis of the DASH–Sodium Trial. Ann. Intern. Med. 135, 1019—1028 (2001).
82. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients wit diabetes in the Losartan Intervention For End point reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 359, 1004–1010 (2002)

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak