Метронидазол – антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Метронидазол относится к препаратам группы 5–нитроимидазола (5–НИМЗ). Это высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими. Кроме того, 5–НИМЗ активны также в отношении отдельных представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов) и соответственно проявляют эффективность в клинике при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами. 5–НИМЗ – синтетические, низкомолекулярные соединения, содержащие нитро–группу (NO2) в положении 5 имидазольного цикла. По своим биологическим свойствам и механизму антимикробного действия 5–НИМЗ принципиально отличаются от производных имидазола с противогрибковой активностью. Имидазольные антимикотики имеют более сложное химическое строение, в структуре их молекулы в имидазольном цикле отсутствует нитро–группа или какие–либо другие заместители.

Метронидазол относится к препаратам группы 5–нитроимидазола (5–НИМЗ). Это высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими. Кроме того, 5–НИМЗ активны также в отношении отдельных представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов) и соответственно проявляют эффективность в клинике при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами. 5–НИМЗ – синтетические, низкомолекулярные соединения, содержащие нитро–группу (NO2) в положении 5 имидазольного цикла. По своим биологическим свойствам и механизму антимикробного действия 5–НИМЗ принципиально отличаются от производных имидазола с противогрибковой активностью. Имидазольные антимикотики имеют более сложное химическое строение, в структуре их молекулы в имидазольном цикле отсутствует нитро–группа или какие–либо другие заместители.
В 1956–1957 гг. в результате поисковых исследований в ряду нитроимидазолов было показано, что наиболее высокую антимикробную активность проявляют производные именно 5–нитроимидазола. На первых этапах исследования у этих соединений была установлена только антипротозойная активность. В 1957 г. был синтезирован 5–НИМЗ – метронидазол, который уже в 1960 г. был применен в клинике для лечения трихомонадной инфекции. Препарат до сих пор сохраняет высокую эффективность при этом инфекционном заболевании. Подробное изучение биологических и антимикробных свойств метронидазола установило также его высокую активность в отношении облигатных анаэробов. Клиническая эффективность метронидазола и специфика его антимикробного спектра действия определили в дальнейшем интенсивные поиски новых соединений в ряду аналогов метронидазола. В итоге разработан ряд новых высокоэффективных препаратов, также с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и некоторых протозоа (табл. 1). Все наиболее активные препараты этого ряда, применяющиеся в клинической практике, обязательно имеют нитро–группу в положении 5 имидазольного цикла, а некоторые различия в их биологических свойствах связаны с модификацией структуры заместителей по положениям 1 и 2 цикла. Структура этих заместителей определяет различие в физико–химических свойствах препаратов и соответственно – особенности их действия. Препараты практически не различаются между собой по спектру и степени активности, ряд отличий связаны с фармакокинетическими и некоторыми токсикологическими свойствами, в частности – с взаимодействием с алкоголем и с разработанными лекарственными формами. Все препараты группы 5–НИМЗ – плохо растворимые соединения. С этим связаны трудности разработки инъекционных лекарственных форм. Вместе с тем высокая биодоступность и оптимальное распределение в организме позволяют в целом ряде случаев успешно применять 5–НИМЗ с целью системного действия перорально.
Метронидазол (Метрогил) – один из наиболее широко применяющихся в медицинской практике препаратов группы 5–НИМЗ. Он в равной мере широко используется в хирургической практике для лечения анаэробной инфекции, при протозойных инфекциях (главным образом для лечения трихомониаза) и в практике гастроэнтерологов в комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Для метронидазола разработано и наибольшее число лекарственных форм: для применения внутривенно, перорально, ректально, интравагинально, местно.
Антимикробная активность
и механизм антимикробного действия
Активность в отношении облигатных анаэробных микроорганизмов и микроаэрофилов
Метронидазол, как и другие 5–нитроимидазолы, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных облигатных анаэробных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих, а также в отношении анаэробных кокков. Наибольшее значение имеет активность в отношении бактероидов, в первую очередь в отношении Bacteroides fragilis, и различных представителей Clostridium spp. К нитроимидазолам устойчивы штаммы Propinibacterium acnes. По действию на анаэробные бактерии метронидазол сопоставим с клиндамицином, защищенными b–лактамами (амоксициллин–клавуланат, пиперациллин–тазобактам), несколько уступает карбапенемам (меропенему, карбапенему, эртапенему) и некоторым новым фторхинолонам с выраженной антианаэробной активностью. Различие в активности зависит от свойств штаммов.
Из микроаэрофилов (факультативные анаэробы) метронидазол активен в отношении Helicobacter spp., причем наибольшее значение для клиники имеет активность в отношении Helicоbacter pylori. Кроме того, препарат проявляет активность в отношении Gardnerella vaginalis.
Спектр действия метронидазола в отношении анаэробных бактерий включает:
– Bacteroides spp., в том числе B.fragilis, B.distassons, B.ovatus, B.thetaiotamicron, B.melaninigenicus, B.vulgatus, B.caccae, B.uniformis;
– Fusobacterium spp., Eubacterium spp;
– Clostridium spp., в том числе Clostridium perfringens, Clostridium difficile;
– Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.
В отношении перечисленных неспорообразующих анаэробных бактерий диапазон МПК метронидазола находится в пределах 0,01–256 мг/л, диапазон МПК90 в пределах 0,1–4–6,2 мг/л. Активность в отношении фузобактерий и эубактерий находится в пределах МПК90 0,5–4 мг/л. Высокую активность препарат проявляет в отношении различных спорообразующих анаэробов Clostridium spp.: диапазон МПК90 1,6–4 мг/л. Одновременно следует отметить, что выделяются некоторые высоко устойчивые штаммы, например, штаммы C.perfringens с МПК до 128 мг/л.
В соответствии с активностью в отношении анаэробных бактерий метронидазол эффективен при лечении анаэробной инфекции, причем в клинической практике, как правило, наиболее широко среди 5–НИМЗ применяется именно метронидазол, хотя такие препараты, как тинидазол и орнидазол, не менее эффективны в отношении анаэробов. Это связано с наличием лекарственной формы метронидазола для парентерального применения, необходимой в случаях тяжелой генерализованной инфекции различной локализации, когда этиологическим фактором являются и анаэробы.
Важным свойством метронидазола является его активность в отношении микроаэрофила Helicobacter pylori (диапазон МПК от 0,125 до 32 мг/л.). Активность метронидазола и других 5–НИМЗ в отношении H.pylori оказалась весьма важной для эрадикации этого микроорганизма при комбинированной терапии язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, лимфомы желудка. Менее изучена активность препаратов этой группы в отношении Helicobacter heilmanii; этот микроаэрофил достаточно редко является причиной указанных выше инфекционных процессов.
Метронидазол активен в отношении другого микроаэрофила – Gardnerella vaginalis. Диапазон МПК от 1 до более 128 мг/л (МПК90 4 – 128 мг/л). Эта активность имеет определенное значение в терапии бактериальных вагинозов, однако в первую очередь эффективность метронидазола при этой патологии связана с прямым действием на облигатную анаэробную флору, что приводит к нормализации экосистемы при вагинозе и, как следствие, создает неблагоприяные условия для размножения гарднерелл.
Активность в отношении
возбудителей протозойных инфекций
Среди возбудителей протозойных инфекций к метронидазолу чувствительны:
Trichomonas spp., Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Bаlantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp.
Активность препарата высокая и находится в пределах МПК 0,3–6 мг/л. Более устойчивы штаммы Giardia lamblia. Метронидазол обеспечивает гибель трофозоидов G.lamblia в концентрациях от 1 до 50 мг/л.
При действии метронидазола и других 5–НИМЗ на протозоа степень активности зависит не только от действующей дозы препарата и чувствительности штамма, но и от экспозиции. Трихомонацидное действие метронидазола в отношении 90% клеток Trichomonas vaginalis проявляется при концентрации 2,5 мг/л и экспозиции 24 часа. В опытах с Entamoeba histolytica морфологические изменения в клетках простейших при концентрации метронидазола 1–2 мг/л наблюдаются через 6–20 часов, полное протистоцидное действие при этих концентрациях наступает через 24 часа. При концентрации 0,2 мг/л полный протистоцидный эффект регистрируется только через 72 часа.
Особенности антимикробного спектра метронидазола и его антианаэробная и антипротозойная активность определяются особенностями механизма действия препаратов этой группы на микробную клетку.
Механизм антимикробного действия
Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным и протистоцидным типом действия и относятся к ДНК–тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы – нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. После проникновения метронидазола в микробную клетку под действием нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5–НИМЗ, которые оказывают бактерицидное и протистоцидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК и РНК клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК. Эти процессы приводят к гибели клетки. Восстановленные продукты и свободные радикалы и другие продукты трансформации выводятся из клетки.
Метронидазол характеризуются быстрым бактерицидным и протистоцидным действием. Диапазон бактерицидных концентраций в отношении штаммов В.fragilis находится в интервале 0,03–2 мг/л, а для большинства из этих штаммов в пределах 0,25–1,0 мг/л. Установлена зависимость бактерицидного эффекта от концентрации. Величины МБК в отношении большинства анаэробных бактерий равны или превышают МПК в 2–4 раза. Очень важно, что бактерицидные концентрации 5–НИМЗ существенно ниже тех, которые достигаются в организме (в крови и тканях) при терапевтических дозах препаратов, что обеспечивает высокую бактерицидную активность в инфицированном организме.
Существенным в механизме действия препаратов этой группы является и постантибиотический эффект (ПАЭ). ПАЭ для метронидазола в отношении анаэробных бактерий в зависимости от действующей концентрации определяется в пределах до 3–х часов.
Лекарственная резистентность,
ее механизмы и клиническое значение
У микроорганизмов может вырабатываться лекарственная резистентность к 5–НИМЗ, в том числе и к метронидазолу. Частота развития резистентности к метронидазолу и уровень этой устойчивости существенно различаются в зависимости от вида микроорганизма и от эффективности примененных доз и схем лечения. Развитие устойчивости связано в первую очередь со снижением активности нитроредуктаз микробной клетки и с уменьшением внутриклеточной биотрансформации препаратов; снижаются образование комплексов с ДНК, процессы образования свободных радикалов и концентрация цитотоксических продуктов метаболизма. Развитие устойчивости к метронидазолу, равно как и к другим антимикробным препаратам, может быть связано и с нарушением транспортных систем клетки (снижение проницаемости клеточной стенки у анаэробов и микроаэрофилов и клеточной оболочки у протозола), включая феномен выброса.
Приобретенная лекарственная резистентность к метронидазолу пока еще не является клинической проблемой, так как в организме при правильных дозировках (!) создаются сывороточные и тканевые концентрации препаратов, существенно превышающие и МПК, и МБК. Степень устойчивости должна быть очень высокой (МПК более 32 мг/л), чтобы превысить уровень концентраций препарата при курсовом лечении. Например, при оценке чувствительности штаммов бактерий группы В.fragilis к различным антимикробным препаратам все штаммы были чувствительны к метронидазолу и хлорамфениколу, менее 1% штаммов были устойчивы к имипенему и тикациллин/клавуланату, 4–5% – устойчивы к клиндамицину и цефокситину, 11,5% – к пиперациллину и моксалактаму, 56–68% – к цефоперазону и цефтазидиму [Cucbaral G.J. et al., 1988].
У протозоа и облигатных анаэробных микроорганизмов устойчивость к метронидазолу и другим 5–НИМЗ, как правило, развивается относительно редко, тем не менее нельзя исключить наличие резистентных штаммов, и это следует иметь в виду при анализе причин неэффективности лечения.
Наибольшее клиническое значение имеет развитие устойчивости к 5–НИМЗ, в частности, к метронидазолу и тинидазолу, у Helicobacter pylori. Эти два препарата чаще всего наряду с ингибиторами протонной помпы, макролидами (кларитромицином), амоксициллином или тетрациклином применяются в комплексной терапии язвенной болезни желудка с целью элиминации возбудителя, учитывая значение этого микроорганизма в патогенезе инфекций желудка и двенадцатиперстной кишки. Мониторинг чувствительности H.pylori к метронидазолу и кларитромицину на протяжении пяти лет показал значительной рост резистентности к метронидазолу. В 1991 г. выделяли 9%, а в 1995 г. – уже 26,6% устойчивых штаммов к метронидазолу. При этом значительно медленнее нарастала устойчивость к кларитромицину. В другом исследовании за тот же период частота выделения устойчивых штаммов к метронидазолу возросла с 22 до 55,3% [Alacron T. et al., 1996; Joseph J.Y., Sung M.D., 1996].
Фармакокинетика
Метронидазол характеризуется оптимальными фармакокинетическими свойствами. Важной является высокая биодоступность препарата в пределах 80–100% и быстрое всасывание при приеме перорально. Это исключает необходимость широко использовать парентеральное введение, вместе с тем парентеральное введение необходимо при тяжелых формах анаэробной или смешанной аэробно–анаэробной инфекциях, при инфекции центральной нервной системы (ЦНС), и при внекишечном амебиазе. Это определяет значение инъекционной формы метронидазола.
Метронидазол незначительно связывается с белками плазмы (на 10–20%), имеет большой объем распределения, хорошо проникает в жидкости и ткани организма, обеспечивая высокие тканевые концентрации.
Биодоступность метронидазола (Метрогила) находится на уровне 100%, максимальная концентрация после приема внутрь достигается через 1–2 часа и составляет в зависимости от дозы от 6 до 40 мг/л; связывание с белками плазмы – до 20%, Т1/2 – 9 (6–10) ч; при повторных введениях – кумулирует. Метронидазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко, активно секретируется слюной и желудочным соком. В ликворе, в зависимости от степени воспаления мозговых оболочек и введенной дозы препарата, определяется от 40 до 80% от концентрации препарата крови. При менингитах концентрация метронидазола в ликворе может соответствовать сывороточной. При курсовом лечении в течение 14 дней в ликворе через 1,5 ч после инъекции определяли в среднем до 14,7±7,4 мг/л метронидазола (суточная доза препарата 2,4 г). Высокие концентрации препаратов в ликворе в среднем 30,3±10,2 мг/л регистрировали через 1,5 ч и после введения других 5–НИМЗ (тинидазола и орнидазола) [Jokini F.M., Jokini I. и др., 1981].
5–НИМЗ обеспечивают высокие концентрации в ткани мозга, что существенно отличает эту группу препаратов от большинства других антибактериальных средств и имеет важное значение для лечения посттравматических гнойно–воспалительных процессов в ткани мозга, абсцессов и поражений ткани мозга при внекишечном амебиазе. В этих случаях очень важна инъекционная форма метронидазола.
Концентрации метронидазола в различных тканях и жидкостях организма при применении терапевтических доз (в том числе и перорально) достигают 70–94% от сывороточных концентраций.
Метронидазол достаточно медленно выводится из организма: его период полувыведения находится в пределах 6–10 ч. Следует помнить, что выведение препарата резко удлиняется у новорожденных и может достигать 25 ч. Необходимо учитывать при курсовом лечении кумулирующий эффект. Продленное действие, хорошее проникновение в органы, ткани и биологические жидкости в сочетании с высокими сывороточными концентрациями и бактерицидной активностью позволяют в ряде случаев успешно проводить лечение ударной дозой однократно, что полностью исключает кумулятивный эффект.
Препараты хорошо всасываются при введении ректально и интравагинально; это обосновывает показания к их применению в свечах и глобулях. Одновременно при этих путях введения препараты оказывают и прямое местное действие на возбудителя.
Метронидазол метаболизируется в печени. Основными метаболитами являются гидроксипроизводные, которые характеризуются антианаэробной и антипротозойной активностью и так же медленно, как исходный препарат, выводятся из организма. Соответственно наблюдается усиление антимикробного эффекта (совместное действие), хотя эти метаболиты несколько менее активны, чем исходный препарат. Кроме активных, образуются и метаболиты, не обладающие антимикробным действием.
Метронидазол выводится главным образом почками: до 60–85% от принятой дозы. При этом от 4 до 12–20% составляет неизмененный препарат, а остальное – различные метаболиты; от 6 до 15% от введенной дозы в неизмененном виде выводится с желчью и фекалиями.
Применение в клинике
Высокая антианаэробная и антипротозойная активность в сочетании с благоприятной фармакокинетикой позволяет применять метронидазол практически при любой локализации инфекции. Препарат является важным и высокоэффективным для лечения тяжелых генерализованных форм анэробной и смешанной аэробно–анаэробной инфекции, включая инфекцию ЦНС; широко используется для лечения протозойных инфекций; входит в комбинированные схемы лечения инфекций желудка и двенадцатиперстной кишки. Метронидазол наиболее широко применяется в клинической практике при анаэробных и протозойных инфекциях и несмотря на «большой клинический стаж» (40 лет) сохраняет высокую эффективность. Для метронидазола разработано и наибольшее количество различных лекарственных форм – для применения перорально, внутривенно, ректально, интравагинально. местно.
Лечение различных форм гнойной–воспалительных
процессов, вызванных
анаэробными микроорганизмами
Метронидазол показан в монотерапии при анаэробных инфекциях (в широкой клинической практике достаточно редкая ситуация), но, как правило, наиболее часто применяется при смешанных аэробно–анаэробных инфекциях, в том числе при инфекциях:
– кожи (в том числе розовые и вульгарные угри), мягких тканей, суставов;
– ЦНС, включая абсцессы мозга, менингит;
– интраабдоминальных (перитонит, внутрибрюшинный абсцесс, абсцесс печени, инфекции желчного пузыря);
– в области малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, тубоовариальный абсцесс, инфекции после кесарева сечения, инфицированный аборт), при бактериальных вагинозах;
– в колоректальной области;
– дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационная пневмония);
– полости рта, околозубных тканей;
– при эндокардитах;
– а также при бактериемии, вызванной бактероидами (в первую очередь Bacteroides fragilis).
При перечисленных формах и локализации гнойной инфекции, как правило, имеет место смешанная аэробно–анаэробная инфекция, поэтому метронидазол должен применяться только в схемах комбинированной терапии. В настоящее время разработано большое число антимикробных препаратов в группах антибиотиков с высокой антианаэробной активностью, прежде всего в отношении бактероидов. Поэтому в режимах монотерапии могут применяться, например, карбапенемы или защищенные пенициллины, так как эти препараты одновременно активны в отношении анаэробой и аэробной флоры. Подробно схемы антибактериальной терапии и профилактики инфекций с анаэробной этиологией рассмотрены в монографиях Н.А. Ефименко и соавт. (2004), С.В. Сидоренко и С.В. Яковлева (2003).
Важной областью применения метронидазола, учитывая его антианаэробную активность, является и профилактика инфекции при хирургических вмешательствах на брюшной полости, в колоректальной хирургии, в стоматологической практике при операциях в области ротовой полости. Очевидна необходимость включения метронидазола в профилактические схемы при риске развития анаэробной инфекции.
В случаях развившихся тяжелых форм инфекции показано на первых этапах парентеральное введение метронидазола, а при клиническом улучшении обосновано проводить лечение по схеме ступенчатой терапии – внутривенно/перорально.
Необходимо подчеркнуть, что метронидазол хорошо сочетается с химиотерапевтическими препаратами других химических групп.
При смешанных бактериальных инфекциях 5–НИМЗ можно применять совместно с b–лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, макролидами, ванкомицином, хлорамфениколом, сульфаниламидами, ко–тримоксазолом и его аналогами, а также при показаниях – в сочетании с противотуберкулезными препаратами. Вместе с тем при выборе препаратов для комбинированной терапии бактериальных инфекций следует учитывать (как указано выше) одновременно и антианаэробные свойства и степень активности в отношении анаэробов тех антибактериальных средств, которые предполагается назначить одновременно с 5–НИМЗ.
5–НИМЗ хорошо сочетаются с антимикотиками и противовирусными средствами.
Для эмпирической терапии аэробно–анаэробной или анаэробной инфекций предлагается ряд схем с включением метронидазола (Метрогила), а именно:
– при инфекциях ЦНС – бензилпенициллин или цефалоспорины III поколения + Метрогил, перорально – тинидазол; фторхинолоны + 5–НИМЗ;
– при интраабдоминальных инфекциях и инфекциях полости малого таза – цефалоспорины II или III поколений + 5–НИМЗ (Метрогил);
– при инфекциях нижних дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационная пневмония) – бензилпенициллин или цефалоспорины III поколения + 5–НИМЗ.
В схемах лечения перитонита (внебольничного или нозокомиального без и в случае предшествующей терапии антибиотиками) метронидазол (Метрогил) входит в схемы комбинированной терапии в сочетании с: цефалоспоринами III или IV, фторхинолонами, одновременно с цефуроксимом и гентамицином; препарат также применяется в схемах комбинированной терапии инфицированного панкреонекроза и абсцесса поджелудочной железы (в сочетании с цефалоспоринами (цефепимом) или с ципрофлоксацином) [Сидоренко С.В., Яковлев С.В, 2003].
Метронидазол входит в число препаратов, рекомендуемых для терапии послеродового эндометрита. В схемах эмпирической стартовой терапии его рекомендуют применять в сочетании с аминогликозидами. При тяжелых формах послеродового эндометрита и при инфицированном аборте метронидазол рекомендуется в числе альтернативных схем в сочетании с фторхинолонами. Важной областью применения инъекционной формы препарата (суточная доза 1,5 г в три введения) является применение его для лечения послеродового сепсиса и перитонита после кесаревого сечения [Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д., 2004].
Метронидазол с успехом применяют для лечения бактериальных вагинозов. Причиной этой патологии является нарушение экосистемы влагалища и активация роста и размножения как облигатных анаэробов, так и Gardnerella spp. Этот микроаэрофил хорошо ассоциируется с облигатными анаэробами. Подавление роста Gardnerella spp. является в значительной степени следствием нормализации биоценоза влагалища в результате подавления размножения анаэробов. Тем не менее нельзя исключить и прямое непосредственное действие метронидазола на гарднереллы, особенно в случае штаммов с достаточно высокой чувствительностью к 5–НИМЗ. Имеется положительный опыт применения и других 5–НИМЗ в терапии бактериальных вагинозов.
Бактерицидные свойства позволяют успешно применять метронидазол местно в составе мазей, кремов и гелей для лечения некоторых форм гнойной инфекции кожи (розовые и вульгарные угри) и раневой инфекции (длительно незаживающие раны, трофические язвы). Местное действие проявляется и при интравагинальном введении свечей или глобулей.
Лечение протозойных инфекций
При протозойных инфекциях 5–НИМЗ применяют, как правило, перорально. Исключением является генерализованная форма амебиаза (системный амебиаз) с поражением внутренних органов, когда необходимо внутривенное введение препарата. Показания для применения метронидазола при протозойных инфекциях:
– трихомониаз у мужчин и женщин, как клинически выраженный, так и бессимптомный, включая профилактику инфекции у полового партнера;
– амебиаз – острая кишечная форма амебной дизентерии и, главным образом, внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени или абсцесс ткани мозга; при бессимптомной амебной дизентерии и при цистоносительстве амеб метронидазол менее эффективен, так как хорошо всасывается из ЖКТ и не всегда обеспечивает при этих формах амебиаза необходимую концентрацию препарата в просвете кишечника;
– лямблиоз (острая и хроническая формы);
– балантидиаз.
Высокая терапевтическая эффективность метронидазола при трихомониазе, амебиазе, лямблиозе, установленная в клинических исследованиях 70–80–х годов XX века, подтверждается публикациями последних лет. Дискутируется вопрос выбора препарата в первую очередь для лечения трихомониаза [Гомберг М.А., Соловьев А.М., 2003]. По рекомендациям ВОЗ и Федерального руководства по использованию лекарственных средств (Выпуск IV, 2003 г.) в качестве препарата выбора рассматривается метронидазол. Вместе с тем отмечается ряд преимуществ у орнидазола в сравнении с метронидазолом: эффективность у больных в случаях, где был не эффективен метронидазол, и лучшая переносимость. В методических материалах по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний (утверждены Российской ассоциацией акушеров и гинекологов, 2000 г.) при урогенитальном трихомониазе рекомендуются в качестве препаратов выбора:
– для неосложненных форм инфекции орнидазол (1,5 г однократно) или тинидазол (2,0 г однократно);
– при осложненных формах – орнидазол (0,5 г каждые 12 часов в течение 10 дней).
Метронидазол, тинидазол, ниморазол, секнидазол рассматриваются в альтернативных схемах.
В рамках данной публикации, к сожалению, невозможно дать исчерпывающий обзор весьма обширных клинических материалов по применению метронидазола в терапии протозойных инфекций.
Клинические данные в целом свидетельствует о медленном нарастании устойчивости к 5–НИМЗ у протозоа. Вместе с тем, по–видимому, достаточно широкое применение метронидазола при трихомонадной инфекции в ряде регионов приводит к появлению резистентных штаммов трихомонад с МПК от 100 мкг/мл и выше [Gillette H., Schmid G.P. et al., 1999]. Несомненно, большой интерес представляет изучение закономерностей развития резистентности у протозоа к 5–НИМЗ.
Применение в комбинированной
терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Два препарата из группы 5–НИМЗ – метронидазол и тинидазол – применяются в комплексной терапии для эрадикации H.pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки и при лимфоме желудка. Следует иметь в виду, что все применяющиеся при этой патологии антибактериальные препараты недостаточно эффективны в монотерапии, в том числе и нитроимидазолы. Необходимо одновременное применение и ингибиторов протонного насоса, и антибактериальных препаратов по разработанным схемам. Это могут быть только нитроимидазолы и, как правило, одновременно – или макролиды (кларитромицин), или b–лактамы (ампициллин), или тетрациклин. В последнее время отмечается нарастание устойчивости возбудителя к 5–НИМЗ, что снижает эффективность комбинированной терапии. Наиболее эффективными считаются кларитромицин и схемы с кларитромицином и 5–НИМЗ. Ингибиторы протонного насоса обязательны для всех схем.
Псевдомембранозный колит
В связи с высокой активностью 5–НИМЗ в отношении Clostridium difficile эта группа препаратов (в первую очередь метронидазол) показана для лечения псевдомембранозного колита и некротического колита, вызванного Clostridium perfringens. Препараты оказывают прямое бактерицидное действие на возбудителей, но не нейтрализуют их токсины. Кроме того, нитроимидазолы применяются и при некоторых хронических воспалительных заболеваниях кишечника, а именно – при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, при которых возможна активация анаэробной флоры.
Рекомендуемые дозы метронидазола для лечения анаэробных и протозойных инфекций и возможное изменение доз при нарушении функции почек и печени представлены в таблице 2 .
Переносимость, взаимодействие, побочные реакции, противопоказания к применению
Метронидазол при использовании в рекомендуемых терапевтических дозах, как правило, хорошо переносится при различных путях введения. Частота нежелательных реакций не превышает этот показатель для фторхинолонов и b–лактамов. Для метронидазола и других 5–НИМЗ не описаны тяжелые жизнеугрожающие побочные реакции, характерные только для этой группы препаратов. Возможные нежелательные реакции в основном однотипны.
Следующие побочные реакции могут наблюдаться при терапии 5–НИМЗ. Со стороны ЖКТ – неприятный (металлический) вкус или/и сухость во рту, тошнота, диарея, боли в животе, рвота. Со стороны ЦНС – головная боль, головокружение, нарушение сна и координации движений, атаксия, при передозировке – депрессивные реакции, периферические невропатии, судорожные реакции. Кожно–аллергические сыпи, кожный зуд. Со стороны кроветворной системы – лейкопения, нейтропения. Местные реакции в области введения растворов – флебиты, тромбофлебиты, боли.
При наружном применении лекарственных форм, содержащих метронидазол, следует учитывать возможность развития фотодерматита под влиянием солнечных лучей или УФ–облучеения. При интравагинальном введении препарата возможны зуд, жжение во влагалище/вульве, отек вульвы, появление или усиление выделений, учащение мочеиспускания.
При терапии метронидазолом следует учитывать перекрестный характер аллергии ко всем препаратам этой группы. При применении у детей раннего возраста учитывать риск кумуляции в связи с замедлением выведения препаратов. При тяжелой недостаточности функции почек, а также у больных пожилого возраста в связи с возрастной недостаточностью функции печени, следует предусматривать снижение дозировок. При нарушении метаболической функции печени учитывать возможное увеличение концентрации препарата в крови выше терапевтической и, соответственно, риск нежелательных реакций в связи с передозировкой.
С осторожностью следует применять метронидазол у больных с заболеваниями ЦНС (при склонности к судорожным реакциям и при органических заболеваниях ЦНС) и при заболеваниях кроветворной системы (риск развития лейкопении, нейтропении).
При применении метронидазола и тинидазола возможно окрашивание мочи в темный цвет за счет свойств метаболитов.
Метронидазол и другие препараты этой группы усиливают эффекты пероральных антикоагулянтов. При одновременном применениии 5–НИМЗ с индукторами микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин) концентрация 5–НИМЗ в крови и тканях снижается, при совместном применении с ингибиторами микросомальных систем печени, в частности, с блокаторами Н2–рецепторов (циметидин) – повышается.
Метронидазол ингибирует в организме фермент альдегид–дегидрогеназу и поэтому несовместим с алкоголем, так как вызывает дисульфирамподобные реакции. Из препаратов группы 5–НИМЗ только орнидазол не влияет на активность альдегид–дегидрогеназы.
В эксперименте показано канцерогенное действие 5–НИМЗ в опытах на мышах и мутагенное действие в опытах на клетках бактерий и грибов. На клетках млекопитающих мутагенное действие не подтверждено. Большой клинический опыт применения препаратов этой группы показывает их безопасность для человека с точки зрения индукции канцерогенеза. Результаты рандомизированного исследования более чем на 60 тысяч больных показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям метронидазол, не только не превышала, но была даже ниже, чем в контрольной группе пациентов, не получавших нитроимидазолы [Falagas M.E. et al., 1996].
По действию на плод метронидазол по классификации FDA (США) относится к категории препаратов группы B: т.е. в опытах на животных не выявлено неблагоприятного действия на плод, а адекватных контролируемых исследований у беременных не проводилось. В опытах на крысах при применении метронидазола в дозах, в 5 раз превышающих терапевтические для человека, препарат не влиял на фертильность и не вызывал врожденных дефектов у плода. Вместе с тем при интраперитонеальном введении беременным крысам отмечено прямое токсическое действие на плод; при введении препарата внутрь этот эффект отсутствовал.
На основании экспериментальных данных по токсикологии и с учетом того, что метронидазол хорошо проникает через плацентарный барьер, а в амниотической жидкости и в плазме крови ребенка может определяться до 20% от концентрации препаратов в крови матери, препарат противопоказан для применения в I триместре беременности и ограничен к применению во II и III триместрах. В эти сроки допустимо применение только по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы. В случаях безусловных показаний к назначению метронидазола при беременности рекомендуется интравагинальное введение препаратов. При беременности (с учетом безусловных показаний и ситуации польза/риск) целесообразно однократное применение высоких доз.
Метронидазол проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание при терапии этими препаратами должно быть отменено. Молоко следует сцеживать и уничтожать. Возобновлять грудное вскармливание можно только через 48 часов после окончания приема препарата.
Метронидазол противопоказан при аллергических реакциях на нитроимидазолы, при органических заболеваниях ЦНС с выраженной клиникой, при беременности в 1–м триместре, при грудном вскармливании.
Влияние метронидазола на ЦНС следует учитывать при комбинированном применении с фторхинолонами. Последние могут вызывать те же реакции со стороны ЦНС, что и 5–нитроимидазолы.
При передозировке метронидазола наблюдаются характерные для препаратов этой группы побочные реакции, в первую очередь со стороны ЖКТ и ЦНС, выраженные в наиболее тяжелой форме. Специфический антидот не известен, проводится симптоматическое лечение, при судорогах ––противосудорожные препараты.
Заключение
В заключение следует отметить, что метронидазол применяют по показаниям, не связанным с его антимикробной активностью. Препарат применяют в качестве радиосенсибилизирующего средства, повышающего эффективность лучевой терапии. Метронидазол хорошо проникает в слабо васкуляризированные зоны опухоли, оказывает радиосенсибилизирующее действие на гипоксические клетки опухоли и увеличивает чувствительность клеток к облучению. Как радиосенсибилизирующее средство метронидазол применяется в высоких дозах по специально разработанной методике. Для этих целей используют растворимую лекарственную форму препарата в виде гемисукцината метронидазола для внутривенного введения. Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка в расфасовке во флаконах по 3,0 г в пересчете на метронидазол, раствор для инфузии готовят ex tempore.
Кроме того, метронидазол рекомендуют применять при драгункулезе (ришта, возбудитель Dragunculus medinensis) для уменшения воспалительной реакции вокруг язвы.
Целесообразность применения метронидазола в качестве средства для лечения алкоголизма представляется весьма спорной, несмотря на несовместимость препарата с алкоголем, тем более, что другой препарат из группы 5–НИМЗ – тинидазол не рекомендуется для лечения алкоголизма, хотя он также несовместим с алкоголем.
Несомненным достоинством метронидазола как антимикробного средства является активность при пероральном применении, наличие лекарственной формы для введения внутривенно, эффективность при коротких курсах лечения, фармакокинетические свойства, обеспечивающие высокую биодоступность, хорошее проникновение в органы, ткани, биологические жидкости, продленное действие и высокие тканевые концентрации. Этот препарат является важным профилактическим средством при хирургических вмешательствах в колоректальной области, при интраабдоминальных операциях, в стоматологической практике и необходимым химиотерапевтическими средствами в комбинированной терапии, когда имеет место анаэробная инфекция или инфекция Helicobacter spp.
С точки зрения фармакокинетики интересно отметить большое сходство по основным фармакокинетическим параметрам между метронидазолом и препаратами группы фторхинолонов и обоснованность их совместного применения. Это положение хорошо подкрепляется антимикробным спектром препаратов: 5–НИМЗ – для воздействия на анаэробную флору, фторхинолоны – на аэробных условно–патогенных бактерий и внутриклеточных патогенов.

Литература
1. Гельфанд Б.Р., Бурниевич С.З., Цыденжапов Е.Ц. и др. Антибиотикопрофилактика и терапия при панкреонекрозе. – Инфекция и антимикробная терапия, 1999; 1 (2): 36–40.
2. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Как выбрать оптимальный препарат для лечения трихомониаза. Обзор литературы.– ИППП, 2003; 2:
3. Гуртовой Б.А., Кулаков В.М., Воропаева С.А. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М., «Русфармамед», 1996; 140 с.
4. Ефименко Н.А., Гучев И.А., Сидоренко С.В. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика. Смоленск, 2004; 296 с.
5. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып.3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. Фармакопея США. Русское издание. М.,РЦ «Фармамед», 1998; 322–344.
6. Кисина В.И. Клинические аспекты и лечение урогенитального трихомониаза препаратами группы 5–нитроимидазолов. – Consilium Medicum, 2003; 5 (3): 162– 164.
7. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний., Ред. Серов В.Н., Кубанова А.А. Утверждены Правлением Российской ассоциации акушеров–гинекологов, М., 2000 г., 40 с.
8. Овчинникова А.К., Кремнева В.Ф. Фармакология антипротозойных средств. М., 1990; 163 с.
9. Падейская Е.Н. 5–Нитроимидазолы – антимикробные препараты для лечения анаэробных и протозойных инфекий. Обзор литературы. – CONSILIUM medicum, 2004; 6 (1): 1–16.
10. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., М., «Боргес», 2002; 384 с.
11. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. М., 2003; 208 с.
12. Тихомиров А.Л., Юдаев В.Н., Лубнин Д.М. Современный алгоритм терапии воспалительных заболеваний половой сферы. –Русский медицинский журнал, 2003;
13. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М., «Медицина», 1985; 463 с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak